фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения

Классы МПК:A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон
A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
A61K9/06 мази; основы для них
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61J3/04 мазей 
A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний
A61P17/04 противозудные средства
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-12-29
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины, конкретно к композиции для лечения дерматозов. Фармацевтическая композиция для лечения поражений кожи включает в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ - гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку, макрогола цетостеарат, глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт. Гидрофобная фаза представляет собой вазелин и воск белый. Гидрофильная фаза представляет собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду. Матирующая добавка представляет собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Фармацевтическая композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема. Способ получения композиции включает суспендирование матирующей добавки в расплавленном вазелине, прибавление глицерилмоностеарата, цетостеарилового спирта, макрогола цетостеарата и воска белого к суспензии и эмульгирование в полученной смеси раствора мометазона фуроата в гидрофильной фазе. Новая композиция характеризуется высокой фармакологической активностью, стабильностью при хранении, хорошей экструзией из упаковки, высокой степенью однородности и оптимальным значением рН. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным, антиэкссудативным и противозудным действием, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, представляющую собой вазелин и воск белый, гидрофильную фазу, представляющую собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду, матирующую добавку, представляющую собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид, а также макрогола цетостеарат, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Мометазона фуроат 0,05-0,15
Гидрофобная фаза 41,6-75,8
Гидрофильная фаза 6,7-23,7
Матирующая добавка 6,5-16,5
Макрогола цетостеарат 2,5-6,5
Глицерилмоностеарат 2,0-7,0
Цетостеариловый спирт 2,5-8,5

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глицерилмоностеарата она содержит глицерил моностеарат 40-55.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит вазелин и воск белый в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Вазелин38,1-68,0
Воск белый 3,5-7,8

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Гексиленгликоль6,0-18,0
Фосфорная кислота фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся   глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения, патент № 2396081
(в расчете на 10%-ный раствор) 0,2-2,5
Вода 0,5-3,2

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Алюминия крахмала октенилсукцинат 6,0-15,0
Титана диоксид0,5-1,5

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде крема.

8. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, по которому суспендируют указанную матирующую добавку в расплавленном вазелине, к суспензии добавляют глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и воск белый и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земного шара, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость этой проблемы.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии хронических распространенных дерматозов, что связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, позволившими изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и, тем самым, созданием предпосылок для рациональной лекарственной общей и наружной терапии.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В настоящее время возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести до минимума осложнения, которые часто возникают при пероральном или парентеральном применении. В этом направлении ведется работа как по созданию новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке новых составов наружной терапии, включающих известные кортикостероиды.

Из кортикостероидов последнего поколения значительный интерес представляет мометазона фуроат. Благодаря своим биохимическим и фармакологическим свойствам мометазона фуроат нашел широкое применение в лечебной практике, в том числе в педиатрии. По сравнению с другими сильными кортикостероидами при местном применении мометазона фуроат оказывает менее выраженные побочные эффекты, что позволяет его применять у детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Тем не менее при применении препарата в педиатрической практике вполне вероятны побочные явления в виде жжения, зуда, фурункулеза, атрофии кожи. Мометазона фуроат плохо растворим в большинстве обычно применямых в фармацевтической промышленности растворителей, он является светочувствительным соединением и на его деструкцию очень сильно влияет рН среды, а продукты деструкции многократно усиливают побочное действие на кожу. Все это накладывает существенные проблемы в выборе вспомогательных ингредиентов и разработке технологии получения при создании лекарственного препарата на его основе.

В патенте США № 5446070 описана фармацевтическая композиция, включающая кортикостероид, в том числе мометазона фуроат, пропиленгликоль, глицерин и биоадгезив. В качестве последнего предлагается смола или производное целлюлозы, например оксиметилцеллюлоза. Однако такая композиция с мометазона фуроатом показывает невысокую терапевтическую эффективность.

В патенте США № 4808610 предложена фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат, гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и целевую добавку. Гидрофильная фаза в известном составе содержит кислоту, предпочтительно фосфорную кислоту, и целевая добавка означает такие вещества, как эмульгатор, консервант, сурфактант и подобные вспомогательные вещества. В качестве целевой добавки композиция содержит предпочтительно эфир полиэтиленгликоля (Ceteareth-20) и стеариловый спирт и стеарат пропиленгликоля. В способе получения известного состава (по патенту США 4808610) готовят раствор фосфорной кислоты в воде с рН 2,5±0,2, прибавляют гексиленгликоль и в полученной гидрофильной фазе растворяют мометазона фуроат. Раствор активного ингредиента эмульгируют в расплаве эмульгаторов в гидрофобной фазе, после чего маленькими порциями вносят матирующую добавку. Готовый препарат проявляет высокую терапевтическую активность. Однако повышенная кислотность отрицательно действует на кожу и может усилить раздражающий побочный эффект, а снижение количества кислоты в известном составе приводит к нестабильности композиции и существенно снижает срок годности состава. Кроме того, известные композиции характеризуются недостаточно хорошей экструзией состава из туб, что создает неудобства при нанесении препарата на кожу больному.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения на основе мометазона фуроата с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, а также разработке способа получения композиции для лечения дерматозов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и макрогола цетостеарат, которая дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Мометазона фуроат 0,05-0,15
Гидрофобная фаза 41,6-75,8
Гидрофильная фаза 6,7-23,7
Матирующая добавка 6,5-16,5
Макрогола цетостеарат - 2,5-6,5
Глицерилмоностеарат -2,0-7,0
Цетостеариловый спирт -2,5-8,5

Заявляемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Активным веществом препарата является мометазона фуроат (9,21-дихлор-11фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся   глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения, патент № 2396081 -гидрокси-16фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся   глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения, патент № 2396081 -метил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-17-ил фуран-2-карбоксилат) - синтетический глюкокортикостероид, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием.

В качестве гидрофобной фазы используют вазелин и воск белый. Предпочтительное соотношение вазелина и воска белого составляет, г/100 г композиции:

Вазелин38,1-68,0
Воск белый 3,5-7,8

В качестве гидрофильной фазы применяют гексиленгликоль, разведенную фосфорную кислоту и воду.

Предпочтительное соотношение гексиленгликоля, разведенной фосфорной кислоты и воды составляет, г/100 г композиции:

Гексиленгликоль6,0-18,0
Фосфорная кислота разведенная0,2-2,5
Вода 0,5-3,2

Разведенная фосфорная кислота в рамках данного изобретения означает 10% раствор фосфорной кислоты в воде и может быть при необходимости приготовлена, например, разбавлением концентрированной ортофосфорной кислоты.

В качестве матирующей добавки композиция содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Предпочтительное соотношение алюминия крахмала октенилсукцината и титана диоксида составляет, г/100 г композиции:

Алюминия крахмала октенилсукцинат 6,0-15,0
Титана диоксид0,5-1,5

Предпочтительно в качестве глицерилмоностеарата применять глицерилмоностеарат 40-55.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло), раствором (по отношению к активному ингредиенту) и суспензией (по отношению к матирующей добавке).

Заявляемое качественное и количественное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Введением в состав глицерилмоностеарата и цетостеарилового спирта в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.

Предлагаемая композиция характеризуется также однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофильной фазы эмульсии, отсутствием агломерации частиц матирующей добавки. Частицы гидрофильной фазы, в которой присутствует мометазона фуроат, практически не видны под микроскопом. В результате достигается максимально равномерное распределение активного ингредиента в лекарственной форме. Заявленный состав стабилен в процессе хранения. При выходе за заявленные интервалы по изобретению размеры частиц существенно увеличиваются, эмульсии становятся нестабильными и расслаиваются в процессе хранения.

рН Водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 3,0-5,0, что позволяет снизить вероятность нежелательных побочных реакций при применении и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.

Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает препарату сравнения (прототипу).

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.

Согласно предлагаемому способу суспендируют матирующую добавку в части гидрофобной фазы, прибавляют глицерил моностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и остаток гидрофобной фазы, перемешивают до однородного состояния и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

В предпочтительном варианте способа матирующую добавку суспендируют в вазелине. Более предпочтительно суспендировать матирующую добавку в два приема, вначале вводится смесь диоксида титана с частью алюминия крахмала октенилсукцината, затем остаток алюминия крахмала октенилсукцината.

Отличительной особенностью заявленного способа получения противодерматозной композиции является изменение порядка смешения композиции, а именно введение матирующей добавки на начальном этапе - в часть гидрофобной фазы, а не в готовый состав, как в известном способе.

Применение заявленного способа получения противодерматозного средства позволяет более эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения коагуляционной структуры) и уменьшить воздействие деструкционных факторов на активный ингредиент в процессе производства

Типовой пример. Растворяют мометазона фуроат при нагревании в смеси гексиленгликоля, воды и разведенной фосфорной кислоты. В расплавленный вазелин при 70°С загружают алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид и гомогенизируют до однородного состояния. Добавляют глицерилмоностеарат 40-55 (марки Cutina GSM), цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и белый воск при перемешивании и эмульгируют в полученной однородной смеси ранее приготовленный раствор мометазона фуроата. Охлаждают до комнатной температуры. Получают крем белого цвета, который расфасовывают в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.

Полученная композиция на основе мометазона фуроата по примерам 1,2,3 отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту и однородность и имеет срок годности более 2 лет.

Таблица
Компоненты Примеры, г/100 г композиции:
фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся   глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения, патент № 2396081 1 23
Мометазона фуроат 0,10,05 0,15
Гидрофобная фаза58,9 75,7541,65
Гидрофильная фаза 15,0 6,723,7
Матирующая добавка 11,0 6,516,5
Глицерилмоностеарат 6,0 2,07,0
Макрогола цетостеарат 4,0 6,52,5
Цетостеариловый спирт 5,0 2,58,5

Класс A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
таблетки на основе улипристала ацетата -  патент 2492853 (20.09.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода -  патент 2473339 (27.01.2013)
стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол -  патент 2472510 (20.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
распадающиеся в полости рта твердые дозированные формы, содержащие прогестин, и способы получения и применение указанных дозированных форм -  патент 2465907 (10.11.2012)
способ лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией -  патент 2461380 (20.09.2012)

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K9/06 мази; основы для них

мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран -  патент 2526152 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61J3/04 мазей 

фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения -  патент 2498806 (20.11.2013)
способ получения биопрепарата "ферригель" -  патент 2466713 (20.11.2012)
способ получения радоносодержащего концентрата и устройство для его осуществления -  патент 2435564 (10.12.2011)
способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов -  патент 2406537 (20.12.2010)
фармацевтические композиции местного применения, содержащие противоугревое соединение и антибиотическое соединение -  патент 2404759 (27.11.2010)
способ получения лекарственного средства для наружного применения (варианты) и лекарственное средство для наружного применения в виде мази -  патент 2381801 (20.02.2010)
фармацевтическая композиция, обладающая антикоагуляционным и антиагрегационным действием, и способ ее получения -  патент 2326677 (20.06.2008)
препарат, ускоряющий ранозаживление -  патент 2306141 (20.09.2007)
способ приготовления мази для лечения рожи -  патент 2266127 (20.12.2005)
набор для стимуляции родовой деятельности -  патент 2223101 (10.02.2004)

Класс A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

Класс A61P17/04 противозудные средства

способ комплексного воздействия на нервно-рефлекторные механизмы зуда у больных атопическим дерматитом -  патент 2523634 (20.07.2014)
синтетические пептидные амиды и их димеры -  патент 2510399 (27.03.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
синтетические пептидные амиды -  патент 2500685 (10.12.2013)
комплексный препарат для лечения собак и кошек, больных кожными микозами, бактериозами и акарозами -  патент 2483710 (10.06.2013)
кристаллические формы мононатриевой соли d-изоглутамил-d-триптофана -  патент 2476440 (27.02.2013)
производное хиназолина и фармацевтический препарат -  патент 2464263 (20.10.2012)
бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения -  патент 2456276 (20.07.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
2-аминобензоксазолкарбоксамиды в качестве модуляторов 5-нт3 -  патент 2448105 (20.04.2012)
Наверх