бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью

Формула изобретения

Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато} марганец формулы:



обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганцу [1] формулы:

обладающему противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного и анальгетического средства. Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является N-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты [2] [Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 2. - С.13-16] формулы:

Структурный аналог 2 не обладает противовоспалительным действием и оказывает слабое анальгетическое действие, недостаточное для практического здравоохранения. Эталоном сравнения выбраны:

1) противовоспалительный препарат диклофенак (натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенилуксусной кислоты) [3], широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005, с.170];

2) анальгетический препарат метамизол натрия (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия) [4], широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005, с.159-160].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью при низкой токсичности.

Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[2-(5-Метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганца (1), обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) с дихлоридом марганца при соотношении реагентов 2:1 в среде диоксан - спирт этиловый (1:0,5), при нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К раствору 5.79 г (0,02 моль) N-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты в 40 мл диоксана прибавляют раствор 1.98 г (0,01 моль) MnCl₂·4H ₂O в 20 мл спирта этилового и нагревают до температуры кипения. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 5,93 г (94%). Т.пл. 240-242°С. Найдено, %: С 49.52; Н 3.24; N 13.28. C₂₆H₂₀N₆O₆ S₂Mn. Вычислено, %: С 49.45; Н 3.19; N 13.31.

ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, , см^-1): 3245 (NHCO), 1700 (CO NH), 1630, 1600, 1580 (C=O, C=C, C=N).

Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в хлороформе, гексане и воде.

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ / Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол № 22 от 11 ноября 1982. - Москва, 1982. - 47 с]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил диклофенак в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице.

Анальгетическая активность соединения 1 изучена на 12 белых беспородных мышах самцах массой 18-20 г по методу термического раздражения [В.В.Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 минут до помещения животных на горячую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на пластинке до наступления оборонительного рефлекса - облизывания лапок. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил метамизол натрия в дозе 50 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице.

Острую токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при пероральном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С.497-502].

Установлено, что ЛД ₅₀ соединения 1 составляет 4800 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197]. Оно в 6,4 раза менее токсично, чем диклофенак, и в 1,5 раза менее токсично, чем метамизол натрия.

Как видно из таблицы, соединение 1 проявило выраженную противовоспалительную активность в течение всего периода наблюдения и на пике воспаления оно активнее диклофенака. Необходимо отметить, что эффективная доза диклофенака составляет 0,13 от его ЛД₅₀, а у заявляемого соединения - 0,010 от его ЛД₅₀, что свидетельствует об определенных преимуществах соединения 1 перед диклофенаком по его безопасности и эффективности.

В ходе проведенных исследований (см. табл.) установлено, что соединение 1 проявляет также выраженную анальгетическую активность на всех сроках наблюдения. Так, через 30 минут после введения оно уже превышает действие метамизола натрия, а через 60 минут его активность увеличивается и превышает препарат сравнения в 1,5 раза. С учетом значений острой токсичности терапевтическая эффективность и безопасность соединения 1 значительно выше препарата сравнения.

Таким образом, бис {3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)] карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец (1) проявляет более высокую противовоспалительную и анальгетическую активность по сравнению со структурным аналогом и эталонами сравнения, а также является малотоксичным, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, обладающих противовоспалительной и анальгетичсской активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 2. - С.13-16.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., персраб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - с.159-160, 170.

3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ / Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол № 22 от 11 ноября 1982. - Москва, 1982. - 47 с.

4. В.В.Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.

5. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С.497-502.

6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.