способ премедикации при предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого iii стадии

Формула изобретения

Способ предупреждения надпочечниковой недостаточности при проведении предоперационной химиотерапии и в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии, включающий введение дексаметазона до инфузии таксанов, отличающийся тем, что перед проведением премедикации проводят лабораторную оценку исходной продукции кортизола и при нормальных его показателях назначают дексаметазон внутримышечно по схеме: 20 мг за 13 ч, 10 мг за 7 ч и 10 мг за 2 ч, затем повторно определяют уровень кортизола непосредственно перед инфузией таксанов и после операции, и при выявлении снижения уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л дополнительно в послеоперационном периоде проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами до нормализации показателей.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов премедикации при проведении предоперационной химиотерапии у больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии.

Рак легкого остается основной причиной смерти среди онкологических больных во всем мире, при этом у большинства пациентов при первичном обращении диагностируется III стадия заболевания [1], которая требует проведения комбинированного лечения, включающего радикальное оперативное вмешательство, лучевую и химиотерапию [2]. Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) при раке легкого III стадии позволяет уменьшить число местных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения [3]. Неоадъювантная химиотерапия с использованием таксанов и препаратов платины повышает число объективных эффектов в отношении первичной опухоли и метастазов в медиастинальных лимфатических узлах [4], однако перед введением таксанов (паклитаксела) необходима премедикация глюкокортикоидами (ГКС) (дексаметазоном) с целью предупреждения развития реакций гиперчувствительности (гипотонии, сосудистого отека, нарушения дыхания, уртикарной сыпи).

Наиболее близким к предлагаемому способу премедикации при предоперационной химиотерапии у больных раком легкого (прототипом) является способ, включающий в себя применение дексаметазона в дозе 20 мг в/м за 12 и 6 часов до введения таксанов [5]. Недостатками данного способа являются развитие в послеоперационном периоде надпочечниковой недостаточности и нежелательных побочных реакций в виде угнетения иммунитета, рецидивирования гнойно-септических состояний, прогрессирования нарушений углеводного и липидного обменов, гиперкоагуляции.

Новая техническая задача - уменьшение количества послеоперационных осложнений за счет снижения риска развития надпочечниковой недостаточности и возможности ее превентивной медикаментозной коррекции.

Для решения поставленной задачи в способе премедикации при предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии, включающем введение дексаметазона до инфузии таксанов, перед проведением премедикации проводят лабораторную оценку исходной продукции кортизола и при нормальных его показателях назначают дексаметазон в/м по схеме: 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа, затем повторно определяют уровень кортизола непосредственно перед инфузией таксанов и после операции и при выявлении снижения уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л дополнительно в послеоперационном периоде проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами до нормализации показателей.

Изобретение соответствует критерию новизна , так как при предоперационной химиотерапии рака легкого не использовалась премедикация глюкокортикостероидами в сочетании с лабораторным контролем и медикаментозной коррекцией в предлагаемом режиме.

Изобретение соответствует критерию изобретательский уровень , так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию промышленно применимо , так как оно использовано клиниках НИИ онкологии при проведении предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: при помощи автоматического анализатора Elecsys фирмы «Хоффманн-Ла Рош» в 8 часов утра определяют исходный уровень кортизола в крови у больных раком легкого. При нормальных показателях кортизола (150-660 нмоль/л) проводят премедикацию дексаметазаном по схеме: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии таксанов. Далее на следующий день после премедикации дексаметазоном повторно в 8 часов утра до введения таксанов и после радикальной операции определяют уровень кортизола, при выявлении снижения уровня его пиковой секреции ниже 300 нмоль/л дополнительно в послеоперационном периоде проводят медикаментозную коррекцию глюкокортикостероидами - дексаметазон в/м в дозе 4 мг×2 раза в день, в течение 5-7 дней.

Обоснование способа: при проведении неоадъювантной химиотерапии с использованием таксанов (например, паклитаксела) в обязательном порядке необходимо назначение глюкокортикостероидов (дексаметазона) с целью уменьшения аллергических реакций химиопрепаратов [5], однако применение дексаметазона в супрессивных дозах приводит в послеоперационном периоде к подавлению синтеза собственных ГКС надпочечниками и развитию надпочечниковой недостаточности [6]. Кроме того, необходимо отметить, что местнораспространенный злокачественный опухолевый процесс и повторные курсы химиотерапии вызывают у больного иммуносупрессивное состояние, на фоне которого развивается грибковое поражение желудочно-кишечного тракта, что требует, в свою очередь, назначения противогрибковых препаратов [7]. С другой стороны, применение антимикотических средств (кетоконазол) на предоперационном периоде способствует пролонгированию уже имеющегося гипокортицизма. Таким образом, учитывая, что неоднократная премедикация глюкокортикостероидами в сочетании с назначением противогрибковых препаратов и проведением нескольких курсов химиотерапии увеличивает риск развития в послеоперационном периоде надпочечниковой недостаточности, нами было предложено оптимальное назначение ГКС (дексаметазона) в ночные часы с изменением режима введения: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии таксанов.

В эндокринологии нормальные показатели кортизола колеблются от 150 до 660 нмоль/л, при этом считается, что снижение уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 150 нмоль/л является показателем высокого риска развития надпочечниковой недостаточности [6]. Принимая во внимание, что при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ проводятся неоднократные премедикации и курсы химиотерапии, а также одновременно используются противогрибковые препараты в сочетании с дексаметазоном, что еще больше повышает риск развития надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, мы предлагаем в данном случае повысить нижнюю границу нормы кортизола с 150 до 300 нмоль/л: это позволяет при снижении уровня пиковой секреции кортизола ниже 300 нмоль/л своевременно использовать в послеоперационном периоде ГКС (дексаметазон) в субтерапевтических дозах с целью профилактики надпочечниковой недостаточности и, как следствие, снижения числа тяжелых послеоперационных осложнений у больных раком легкого III стадии.

Использование премедикации дексаметазоном по предлагаемой схеме (в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии таксанов) в сочетании с лабораторным контролем уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л и последующей коррекцией ГКС в субтерапевтических дозировках позволяет более эффективно проводить комбинированное лечение больных НМРЛ III стадии за счет снижения количества послеоперационных осложнений в результате профилактики надпочечниковой недостаточности.

Клинический пример 1

Больной Ч., 58 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 15.04.08 с диагнозом: Центральный рак в/д бронха слева с переходом на главный бронх. Ст. III, T₃N ₁M₀. Гистология - Низкодифференцированный плоскоклеточный рак. 01.05.08 при проведении фиброгастроскопии выявлен кандидоз пищевода, в связи с чем назначен курс противогрибковой терапии (кетоконазол 100 мл в/в капельно 1 раз в день, в течение 14 дней). Перед назначением химиотерапии определен уровень кортизола (21.04.08), который составил - 455,7 нмоль/л. 23.04.08 проведена премедикация дексаметазоном по схеме: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии паклитаксела. 24.04.08 в 8 часов утра определен кортизол - 403 нмоль/л и проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 19.05.08 перед назначением 2 курса неоадъювантной химиотерапии определен кортизол - 315 нмоль/л, после чего проведена премедикация дексаметазоном по вышеуказанной схеме. 20.05.08 в 8 часов утра, определен уровень кортизола - 310 нмоль/л и назначен 2 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 19.06.08 больному выполнена операция в объеме пневмонэктомии слева.

20.05.08 в 8 часов утра определен уровень кортизола, который составил 216 нмоль/л, в связи с чем больному был назначен дексаметазон в/м в дозе 4 мг×2 раза в день, в течение 7 дней. На фоне проводимой терапии в послеоперационном периоде осложнений отмечено не было. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев - признаков надпочечниковой недостаточности выявлено не было.

Клинический пример 2

Больной С, 57 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 28.04.08 с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого. Ст. III, T ₃N₂M₀. Гистология - Аденокарцинома высокой степени дифференцировки. 05.05.08 по данным фиброгастроскопии выявлен тотальный кандидоз пищевода, по поводу чего проведено противогрибковое лечение (кетоконазол 100 мл в/в капельно 1 раз в день, в течение 14 дней). 12.05.08 до назначения химиотерапии определен уровень кортизола, который составил - 552,0 нмоль/л. 14.05.08 проведена премедикация дексаметазоном по схеме: в/м 20 мг за 13 часов, 10 мг за 7 часов и 10 мг за 2 часа до инфузии паклитаксела. 15.05.08 в 8 часов утра определен кортизол - 463 нмоль/л и проведен 1 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 04.06.08 перед назначением 2 курса неоадъювантной химиотерапии определен кортизол - 398 нмоль/л и проведена премедикация дексаметазоном по аналогичной схеме. 06.06.08 в 8 часов утра определен уровень кортизола, который составил 324 нмоль/л и был назначен 2 курс неоадъювантной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин. 15.07.08 больному выполнена операция в объеме нижней лобэктомии слева с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром. 16.07.08 в 8 часов утра определен уровень кортизола, который составил 238 нмоль/л, по поводу чего был назначен дексаметазон в/м в дозе 4 мг×2 раза в день, в течение 5 дней. В послеоперационном периоде осложнений не выявлено. Больной выписан на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем при контрольном наблюдении через 1, 3, 6 и 12 месяцев признаков надпочечниковой недостаточности не отмечено.

Предлагаемый способ премедикации подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа премедикации позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, сократить количество осложнений и увеличить выживаемость больных.

Список литертуры

1. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). // Практическая онкология, 2000. - № 3. - С.3-7.

2. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.

3. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. с соавт. Интраоперационная и дистанционная лучевая терапия в сочетании с противоопухолевыми препаратами при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2008. - Том 53. - № 6. - С.38-46.

4. Pisters K., Vallieres E., Bunn P. et al. S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results. / Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2005. - 23: 624s.

5. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - 2-е изд., доп.- М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

6. Марова Е.И. Хроническая надпочечниковая недостаточность. // Клиническая эндокринология / Под редакцией проф. Н.Т.Старковой. - М.: Медицина, 1991, с.312-323.

7. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. - Москва, 2000. - 472 с.