способ прогнозирования степени риска развития рестенозов в коронарном стенте

Формула изобретения

Способ прогнозирования степени риска развития рестенозов в коронарном стенте, включающий определение скорости метаболизма азотсодержащего препарата с помощью введения тест-препарата, отличающийся тем, что в качестве тест-препарата используют кофеин в дозе 150-300 мг перорально однократно, затем через 6 ч определяют в моче соотношение N-ацетил-производного препарата к не метаболизированному препарату и при значении соотношения 73% и ниже прогнозируют благоприятный исход стентирования.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть применено для прогнозирования степени риска развития рестенозов в коронарном стенте.

Известен способ прогнозирования развития рестеноза на основании клинических или анатомических показателей (1 - Hirshfeld J.W. Jr. et al., 1991). Данный способ принят за аналог.

Известен способ прогнозирования степени риска развития рестенозов в коронарном стенте, принятый за прототип, согласно которому при неиспользовании блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIA часто развивается рестеноз со смертельным исходом, инфаркты миокарда; использование блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIA повышает надежность прогнозирования благоприятного исхода стентирования (2 - Осиев А.Г., Гражданкин И.О., 2008). Однако известный способ не обладает достаточной точностью.

Целью настоящего изобретения является повышение точности прогнозирования степени риска развития рестенозов в коронарном стенте.

Технический результат достигается тем, что определяют скорость метаболизма ацетилятором азотсодержащего соединения, по которой судят об исходе стентирования.

Технический результат достигается также тем, что в качестве тест-препарата используют кофеин в дозе 150-300 мг, определяют соотношение N-ацетилпроизводного препарата и неметаболизированного азотсодержащего соединения и при значении соотношения 73% и ниже прогнозируют благоприятный исход стентирования.

Способ осуществляют следующим образом.

При поступлении больные ишемической болезнью сердца предъявляют жалобы на боли в области сердца с характерной иррадиацией.

При обследовании больным установлен диагноз стабильная стенокардия I-III функционального класса.

При ангиографическом исследовании выявлены стенозы de novo типа А-В1, исключая поражение ствола левой коронарной артерии, остеальную локализацию и проксимальный сегмент передней межжелудочковой ветви. Референтный диаметр артерии в области поражения составляет от 4 до 3,3 мм при протяженности поражения от 10 до 18 мм. Фракция выброса 45% и более. Признаки кальциноза и тромбоза в области поражения отсутствуют.

Больным за 6-8 месяцев до поступления было проведено коронарное стентирование. При этом имплантируют стент диаметром 3,0-4 мм длиной от 10 до 20 мм при полном покрытии стентом области поражения. Остаточный стеноз в области имплантации стента составляет 5% и менее при отсутствии краевой диссекции и замедления кровотока в целевой артерии после имплантации стента.

Через 6-8 месяцев после коронарного стентирования больные обращаются за консультацией с жалобами на боли в области сердца, одышку. При ангиографическом исследовании определяют сужение просвета в стенте на 50% и более (на 1,7 мм и более от референтного диаметра), что дает основание судить о развитии рестеноза.

Проводят отбор больных для последующего прогнозирования развития рестеноза: мужчины в возрасте от 40 до 65 лет при наличии стабильной стенокардии I-III функционального класса; при отсутствии в анамнезе сахарного диабета и другой патологии эндокринной системы; а также при отсутствии в анамнезе непереносимости сульфаниламидных препаратов и кофеина.

В качестве тест-препарата использовали азотсодержащие соединения - сульфадимезин (в дозе 250-500 мг), кофеин (в дозе 150-300 мг) и др. Через 6 ч после однократного перорального приема препарата выполняли сбор мочи и с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли соотношение N-ацетилпроизводного препарата к неметаболизированному препарату. При быстром ацетилировании коэффициент ацетилирования составляет более 73%. При этом течение ишемической болезни сердца прогнозируют как более тяжелое с высокой вероятностью развития инстент-рестеноза после процедуры коронарного агентирования.

Последующее проведение коронарного стентирования выявило, что отдаленные положительные результаты операции наблюдались только у пациентов с медленным ацетилированием - 73% и менее.

Способ далее поясняют примеры его реализации.

Пример 1.

Пациент Д. поступил с диагнозом: ишемическая болезнь сердца. Нестабильная стенокардия, ПИКС (инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка). Состояние после стентирования средней трети передней межжелудочковой ветви.

Из анамнеза заболевания известно, что без предшествующей стенокардии перенес Q-образующий инфаркт миокарда передне-распространенной локализации; находился на стационарном лечении. Фракция выброса 45%. Акинез передне-латерального и верхушечного сегментов левого желудочка. Стеноз передней межжелудочковой ветви в средней трети на 50%. ОВ, ПКА не изменены, выполнена ТЛАП сред./3 ПМЖВ. Состояние оставалось стабильным около 1 месяца; в дальнейшем - возврат стенокардии, прием нитроглицерина. Перенес повторный инфаркт миокарда передне-распространенной локализации; находился на стационарном лечении. Через 8 мес. при контрольном обследовании выявлен рестеноз после ТЛАП на 75%, выполнены ТЛАП и стентирование передней межжелудочковой ветви с положительным ангиографическим результатом. После выписки боли ангинозного характера не беспокоили. В настоящее время на терапии: Крестор 10 мг/сут, Небилет 5 мг/сут, Плавикс 75 мг/сут, Престариум 2 мг/сут, Тромбо АСС 100 мг/сут. Через полгода появились волнообразные боли в левой половине грудной клетки ноющего характера, с положительным эффектом от нитратов.

Состояние при поступлении: средней тяжести. Положение: не вынужденное. Кожные покровы, слизистые: обычной окраски и влажности. Подкожная клетчатка: хорошо выражена. Лимфоузлы: не увеличены. Костно-суставная система: без патологии. Щитовидная железа: не увеличена. Отеки: нет.

Органы дыхания: грудная клетка: правильной формы. ЧД: 16. Перкуторно звук: легочный. Аускультативно: дыхание везикулярное, проводится во всех отделах. Хрипов нет.

Органы кровообращения. Патологическая пульсация: нет. Границы относительной тупости сердца в пределах нормы. Аускультативно: тоны приглушены, ритмичные, шумов нет. ЧСС: 59 в/мин. АД: 120/80. Шумов в проекции бедренных и сонных артериях не выслушивается. Пульсация на периферических артериях удовлетворительная.

Органы пищеварения. Аппетит, глотание: не нарушены. Язык: влажный, розовый. Живот: мягкий, б/б. Печень: не пальпируется. Селезенка: не пальпируется.

Сознание: ясное. Память: сохранена. Слух: сохранен. Зрение: сохранено, астигматизм. Очаговая симптоматика: не выявляется. Менингиальная симптоматика: нет.

На ЭКГ (при поступлении): ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС: 66 уд. в мин. Рубцовая стадия Q-образующего передне-перегородочной области левого желудочка инфаркта миокарда.

Выполнена коронароангиография.

Вентрикулография: КДО 135 мл, КСО 62 мл. Фракция выброса 45%. Митральная регургитация отсутствует. Сегментарная сократимость (правая косая проекция): акинез передне-латерального, гипокинез верхушечного сегментов. Селективная коронарография: тип коронарного кровообращения левый. Ствол левой коронарной артерии обычно развит, не изменен. Передняя межжелудочковая ветвь: рестеноз после стентирования 75%. Область поражения составляет 4 мм, протяженность поражения 18 мм. Огибающая ветвь, правая коронарная артерия не изменены.

Выполнена ТЛАП in-stent стеноза среднего сегмента передней межжелудочковой ветви баллоном диаметром 4 мм длиной 20 мм с удовлетворительным ангиографическим эффектом. Внутренняя поверхность стента покрыта препаратом паклитакселем - 1 мкг/мм², который имеет бифазную кинетику выделения в соответствии с фазами заживления сосуда со «всплеском» вначале и медленным выделением в течение 31 дня. После этого срока выделение препарата не происходит. Паклитаксель в используемых дозах не проявляет цитотоксического действия, а является цитостатиком, замедляя деление гладкомышечных клеток и секрецию экстрацеллюлярного матрикса, не угнетая при этом деление клеток эндотелия.

Послеоперационный период протекал без осложнений. За время пребывания в стационаре состояние пациента оставалось стабильным: ангинозные боли не рецидивировали, гемодинамические показатели оставались стабильными: ЧДД=16 в мин, ЧСС=69 уд./мин, АД 120/80 мм рт. ст.

Клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови без особенностей.

Исследование фенотипа ацетилирования «быстрый» с кофеином в дозе 150 мг. Через 6 ч после однократного перорального приема препарата в моче с помощью жидкостной хроматографии определяли соотношение N-ацетипроизводного препарата к неметаболизированному препарату (кофеину). Коэффициент ацетилирования составляет 74%.

При проведении холтеровского мониторирования нарушений ритма и проводимости не выявлено. Сегмент ST стабилен.

При эхокардиографии: полости сердца не расширены. Левый желудочек сократимость: снижена, характер движения - акинезия, локализация - верхушка, передняя стенка, межжелудочковая перегородка, уровень - средней и апикальной трети, фракция выброса 45%; конечно-диастолический размер: в парастернальной позиции 5,0 см; конечно-систолический размер: в парастернальной позиции 4,0 см; конечно-диастолический объем 116 см³; конечно-систолический объем 71 см ³; толщина межжелудочковой перегородки в диастолу 6 мм; толщина задней стенки в диастолу 8 мм. Аорта не расширена - 3,0 см. Митральный клапан: движение створок разнонаправленное, при Д-эхо регургитация в левое предсердие I степени.

Пациент получал медикаментозное лечение нитратами, ингибиторами АПФ, -блокаторами, дезагрегантами (Тромбо Асс 100 мг/сут, Плавикс 75 мг/сут), статинами.

В дальнейшем пациент выписан из стационара с рекомендациями дальнейшего приема терапии, соблюдения режима питания, труда и контрольного обследования через 6 месяцев.

Пример 2.

Пациент С., 58 лет поступил с диагнозом: ишемическая болезнь сердца.

Состояние после прямого стентирования средней трети передней межжелудочковой ветви. Гипертоническая болезнь 2 ст. Нарушение ритма сердца: суправентрикулярная желудочковая экстрасистолия.

Из анамнеза заболевания известно, что пациент страдает артериальной гипертензией с 55 лет. Максимальное АД - 180/100, адаптирован к 130/80 мм рт. ст. ИБС с 2003 г., когда появились боли за грудиной при физической нагрузке. В 2004 г. интенсивный ангинозный приступ, купированный самостоятельно. В последующем отмечалось учащение приступов стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

При коронароангиографии - стеноз средней трети передней межжелудочковой ветви на 50%. Замедление антеградного заполнения коронарных артерий. Референтный диаметр артерии в области поражения составляет 3,3 мм при протяженности поражения 10 мм.

Выполнено стентирование средней трети передней межжелудочковой ветви. Имплантируют стент диаметром 3,5 мм длиной 12 мм.

В течение последующих 3-х месяцев возврат стенокардии (при больших физических нагрузках). Принимает: соталекс 40 мг × 2 раза в день, энап 5 мг × 2 раза в день, тромбоасс, фуросемид 40 мг в день. Зокор 10 мг × на ночь. При обследовании нагрузочный тест не информативен. Был госпитализирован для контрольной КАГ.

Объективный статус: состояние при поступлении: относительно удовл. Положение: не вынужденное. Конституционные особенности: без особенностей. Кожные покровы, слизистые: обычной окраски и влажности. Подкожная клетчатка: хорошо выражена. Лимфоузлы: не увеличены. Костносуставная система: остеохондроз позвоночника. Щитовидная железа: не увеличена. Отеки: нет.

Грудная клетка: правильной формы. ЧД: 16. Перкуторно звук: легочный. Аускультативно: дыхание везикулярное, проводится во всех отд. Хрипов нет.

Границы относительной тупости сердца: расширены влево на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии. Аускультативно: тоны приглушены, ритмичные, шум систолический на верхушке. ЧСС: 57 в/мин. АД: 130/80 мм рт. ст. В проекции бедренных и сонных артерий шум не выслушивается. Пульсация на периферических артериях удовлетворительная. Язык: влажный, розовый. Живот: мягкий. Печень: не пальпируется. Селезенка: не пальпируется. Мочеиспускание: свободное. С-м Пастернацкого: отрицателен с обеих сторон. Сознание: ясное. Память: сохранена. Слух: сохранен. Зрение: снижено, сохранено. Очаговая симптоматика: не выявляется. Менингиальной симптоматики нет.

На ЭХО-КГ: SЛП - 21,7 кв. см расширено, ПЖ не расширен - 2,4 см. Левый желудочек, сократимость: удовлетворительная, фракция выброса 68%, конечно-диастолический размер: в парастернальной позиции 5,8 см; конечно-систолический размер: в парастернальной позиции 4,1 см; толщина межжелудочковой перегородки в диастолу 9 мм; толщина задней стенки в диастолу 9 мм. Аорта уплотнена с признаками кальциноза, не расширена - 3,1 см. Аортальный клапан - створки уплотнены, амплитуда раскрытия - 1,7 см. Митральный клапан - движение створок разнонаправленное, створки уплотнены.

Велоэргометрия результат: исходная частота сердечных сокращений (ЧСС) 63 уд. в мин. Велоэргометрия результат: исходное систолическое давление 130 мм рт. ст.; исходное диастолическое давление 80 мм рт. ст.; достигнутый уровень и время прекращения нагрузки: мощность 125 Вт - 2 мин, 42 с; максимальное давление: систолическое - 200 мм рт. ст.; максимальное давление: диастолическое - 90 мм рт. ст.; критерий прекращения нагрузки - из-за усталости больного, должный субмаксимальный ритм - 140 уд. в мин. (возраст 50-59 лет). Велоэргометрия результат: достигнутый ритм - 125 уд. в мин.; изменения ЭКГ не имеется. Оценка пробы - не информативна из-за усталости больного, толерантность к нагрузке средняя (100-125 Вт).

Электрокардиография: ритм синусовый, частота сердечных сокращений 65 уд. в мин; нарушение ритма - экстрасистолия: по источнику - желудочковая, группа по Лауну - 3-4 (мультиморфная экстрасистолия, временами парная экстрасистолия) ЭОС отклонена влево, изменений сегмента ST-T не выявлено.

Клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови без особенностей.

Исследование фенотипа ацетилирования с кофеином в дозе 300 мг. Через 6 ч после однократного перорального приема препарата в моче с помощью жидкостной хроматографии определяли соотношение N-ацетилпроизводного препарата к неметаболизированному препарату (кофеину). Коэффициент ацетилирования составляет 73%. Фенотип ацетилирования «медленный».

Диагностическая ангиография. Вентрикулография: конечно-диастолический объем 127 мл, конечно-систолический объем 42 мл. Фракция выброса 68%. Митральная регургитация отсутствует. Сегментарная сократимость (правая косая проекция): удовлетворительная. Селективная коронарография. Тип коронарного кровообращения правый. Левая коронарная артерия: ствол ЛКА обычно развит, не изменен. Передняя межжелудочковая ветвь: в средней трети, состояние после стентирования без рестенозирования, проксимальнее стента стенозирована на 30-40%. Огибающая ветвь, правая коронарная артерия: неровности контуров.

Послеоперационный период протекал без осложнений. За время пребывания в стационаре состояние пациента оставалось стабильным: ангинозные боли не рецидивировали, гемодинамические показатели оставались стабильными: ЧДД=16 в мин, ЧСС=69 уд./мин, АД - 120/80 мм рт. ст.

Пациент получал медикаментозное лечение нитратами, иАПФ, антиаритмическими препаратами, -блокаторами, дезагрегантами, статинами. В дальнейшем пациент выписан из стационара с рекомендациями дальнейшего приема терапии, соблюдения режима питания и труда.

Пример 3.

Пациент М., 53 лет поступил с диагнозом: ишемическая болезнь сердца: состояние после прямого стентирования средней трети правой коронарной артерии. Гипертоническая болезнь 2 ст.

Из анамнеза заболевания известно, что пациент страдает артериальной гипертензией с 50 лет. Максимальное АД - 170/100, адаптирован к 120/80 мм рт. ст. ИБС с 2002 г., когда появились боли за грудиной при физической нагрузке. Лечился в различных стационарах. Учащение приступов в течение 3-х месяцев.

При коронароангиографии - стеноз средней трети правой коронарной артерии на 75%. Референтный диаметр артерии в области поражения составляет 3,2 мм при протяженности поражения 15 мм.

Выполнено стентирование средней трети правой коронарной артерии. Имплантируют стент диаметром 3,5 мм длиной 18 мм. Внутренняя поверхность стента покрыта препаратом паклитакселем. Высокая липофильность паклитаксела обеспечивает быстрое проникновение в стенку сосуда и замедление пролиферации гладкомышечных клеток. Оптимизация доставки в виде низкого профиля баллона снижает силу трения и позволяет устройство в сосуды 2 мм. Обработка поверхности стента синтетическим гликокаликсом создает естественный щит против формирования тромбов.

После выписки чувствует себя хорошо, ангинозные боли не беспокоят. Физические нагрузки переносит хорошо. Принимает: конкор 5 мг × 1 раз в день, энап 5 мг × 2 раза в день, тромбоасс 100 мг × 1 раз в день, плавикс 75 мг × 1 раз в день. Зокор 10 мг × на ночь. При обследовании нагрузочный тест отрицательный. Был госпитализирован для контрольной КАГ.

Объективный статус: Состояние при поступлении: относительно удовл. Положение: не вынужденное. Конституционные особенности: без особенностей. Кожные покровы, слизистые: обычной окраски и влажности. Подкожная клетчатка: хорошо выражена. Лимфоузлы: не увеличены. Костносуставная система: остеохондроз позвоночника. Щитовидная железа: не увеличена. Отеки: нет.

Грудная клетка: правильной формы. ЧД: 16. Перкуторно звук: легочный. Аускультативно: дыхание везикулярное, проводится во всех отд. Хрипов нет.

Границы относительной тупости сердца: расширены влево на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии. Аускультативно: тоны приглушены, ритмичные, шум систолический на верхушке. ЧСС: 57 в/мин. АД: 130/80 мм рт. ст. В проекции бедренных и сонных артерий шум не выслушивается. Пульсация на периферических артериях удовлетворительная. Язык: влажный, розовый. Живот: мягкий. Печень: не пальпируется. Селезенка: не пальпируется. Мочеиспускание: свободное. С-м Пастернацкого: отрицателен с обеих сторон. Сознание: ясное. Память: сохранена. Слух: сохранен. Зрение: снижено, сохранено. Очаговая симптоматика: не выявляется. Менингиальной симптоматики нет.

На ЭХО-КГ: SЛП -21,7 кв. см расширено, ПЖ не расширен - 2,5 см. Левый желудочек, сократимость: удовлетворительная, фракция выброса 65%, конечно-диастолический размер: в парастернальной позиции 5,7 см; конечно-систолический размер: в парастернальной позиции 4,0 см; толщина межжелудочковой перегородки в диастолу 8 мм; толщина задней стенки в диастолу 9 мм. Аорта уплотнена с признаками кальциноза, не расширена - 3,3 см. Аортальный клапан - створки уплотнены, амплитуда раскрытия - 1,7 см. Митральный клапан - движение створок разнонаправленное, створки уплотнены.

Велоэргометрия результат: исходная частота сердечных сокращений (ЧСС) 63 уд. в мин. Велоэргометрия результат: исходное систолическое давление 130 мм рт. ст.; исходное диастолическое давление 80 мм рт. ст.; достигнутый уровень и время прекращения нагрузки: мощность 125 Вт - 3 мин, 42 с; максимальное давление: систолическое - 180 мм рт. ст.; максимальное давление: диастолическое - 90 мм рт. ст.; критерий прекращения нагрузки - достижение субмаксимальной ЧСС, должный субмаксимальный ритм - 140 уд. в мин (возраст 50-59 лет), достигнутый ритм - 141 уд. в мин; изменения ЭКГ не имеется. Оценка пробы - отрицательная, толерантность к нагрузке средняя (100-125 Вт).

Электрокардиография: ритм синусовый, правильный. Частота сердечных сокращений 65 уд. в мин. ЭОС отклонена влево, изменений сегмента ST-T не выявлено.

Клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови без особенностей.

Исследование фенотипа ацетилирования с кофеином в дозе 300 мг. Через 6 ч после однократного перорального приема препарата в моче с помощью жидкостной хроматографии определяли соотношение N-ацетилпроизводного препарата к неметаболизированному препарату (кофеину). Коэффициент ацетилирования составляет 73%. Фенотип ацетилирования «медленный».

Диагностическая ангиография. Вентрикулография: конечно-диастолический объем 125 мл, конечно-систолический объем 44 мл. Фракция выброса 66%. Митральная регургитация отсутствует. Сегментарная сократимость (правая косая проекция): удовлетворительная. Селективная коронарография. Тип коронарного кровообращения правый. Левая коронарная артерия: ствол ЛКА обычно развит, не изменен. Передняя межжелудочковая ветвь, огибающая ветвь без гемодинамически значимых изменений. Правая коронарная артерия в средней трети, состояние после стентирования без рестенозирования.

Послеоперационный период протекал без осложнений. За время пребывания в стационаре состояние пациента оставалось стабильным: ангинозные боли не рецидивировали, гемодинамические показатели оставались стабильными: ЧДД=16 в мин, ЧСС=69 уд./мин, АД - 120/80 мм рт. ст.

Пациент получал медикаментозное лечение иАПФ, -блокаторами, дезагрегантами, статинами.

В дальнейшем пациент выписан из стационара с рекомендациями дальнейшего приема терапии, соблюдения режима питания и труда.

Последующее проведение коронарного стентирования выявило, что отдаленные положительные результаты операции наблюдались только у пациентов с медленным ацетилированием - 73% и менее.

Согласно способу прогнозирования степени риска развития рестенозов в коронарном стенте проведена диагностика 98 больных. Подтверждено достижение цели изобретения у 96 больных.

Источники информации

1. Hirshfeld J.W. Jr., Schwartz J.S., Jugo R., MacDonald R.G., Goldberg S., Savage M.P., et al. Restenosis after coronary angioplasty: a multivariate statistical model to relate lesion and procedure variables to restenosis. The M-HEART Investigators. J Am Coll Cardiol 1991; 18:647-56. 31-133.

2. Осиев А.Г., Гражданкин И.О. Чрескожные коронарные вмешательства у больных сахарным диабетом: Нельзя игнорировать очевидного. Найдено в Интернете: Google http://www.infarktu.net/upload/files/teksti.doc.