композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции

Формула изобретения

1. Обезболивающая/жаропонижающая композиция, включающая эффективное обезболивающее/жаропонижающее количество ацетилсалициловой кислоты, ацетаминофена и кофеина, и по крайней мере один щелочной агент, выбранный из группы, включающей карбонат кальция, смесь карбоната кальция с гидроксидом магния и смесь карбоната кальция, карбоната магния и оксида магния, в количестве, снижающем время проявления обезболивающей/жаропонижающей активности.

2. Обезболивающая/жаропонижающая композиция по п.1, включающая ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, кофеин, карбонат кальция, и дополнительно лимонную кислоту, фосфат натрия и крахмал, причем указанная обезболивающая/жаропонижающая композиция характеризуется повышенной абсорбцией ацетилсалициловой кислоты и ацетаминофена, содержащихся в указанной композиции, и быстрым проявлением обезболивающей/жаропонижающей активности.

3. Обезболивающая/жаропонижающая композиция по п.2, которая дополнительно содержит гидроксид магния.

4. Обезболивающая/жаропонижающая композиция по п.3, где композиция содержит 250 мг ацетилсалициловой кислоты, 250 мг ацетаминофена, 65 мг кофеина, 43 мг карбоната кальция, 75 мг гидроксида магния, 5 мг лимонной кислоты и 5 мг фосфата натрия.

5. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма, включающая от 25 мг до 2,5 г ацетилсалициловой кислоты, от 25 мг до 2 г ацетаминофена, от 5 мг до 500 мг кофеина и от 25 мг до 2,5 г по крайней мере одного щелочного агента.

6. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по п.5, включающая от 81 мг до 1 г ацетилсалициловой кислоты, от 100 мг до 1 г ацетаминофена, от 15 мг до 250 мг кофеина и от 50 мг до 1 г по крайней мере одного щелочного агента.

7. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по п.5, включающая от 150 до 500 мг ацетилсалициловой кислоты, от 150 до 500 мг ацетаминофена, от 30 до 150 мг кофеина и от 75 до 500 мг по крайней мере одного щелочного агента.

8. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по п.5, включающая 250 мг ацетилсалициловой кислоты, 250 мг ацетаминофена, 65 мг кофеина и от 100 до 300 мг по крайней мере одного щелочного агента.

9. Обезболивающая/жаропонижающая стандартная лекарственная форма по одному из пп.5-8, в которой по крайней мере один щелочной агент выбран из группы, включающей карбонат кальция и смесь карбоната кальция с гидроксидом магния.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Аспирин и ацетаминофен (известные также как парацетамол и АРАР соответственно) являются известными болеутоляющими и жаропонижающими средствами. В большинстве случаев их используют в смеси с кофеином.

Известные коммерческие продукты, содержащие аспирин в смеси с буферными веществами, используют для одновременной доставки щелочного материала и аспирина в желудок. Щелочной материал вводят совместно с аспирином для снижения кислотности содержимого желудка и для взаимодействия с аспирином, в результате которого образуется растворимая соль аспирина.

При совместном введении таблеток, содержащих щелочной агент(ы) и аспирин, обычно щелочной материал(ы) и аспирин отделены друг от друга. Один из способов такого отделения агентов друг от друга включает получение многослойной таблетки, в которой щелочной агент(ы) содержится в одном слое, а аспирин в другом слое.

В патенте US 4664915 (патент '915) установлено, что при введении многослойных прессованных таблеток скорость взаимодействия щелочного агента с кислотным содержимым желудка увеличивается, если таблетки содержат лимонную кислоту и однозамещенный фосфат натрия в составе щелочного слоя. Как описано в п.1 патента '915, щелочной агент выбирают из группы, включающей карбонат кальция, карбонат магния, кислородсодержащее соединение магния и их смесь. Кислородсодержащее соединение магния выбирают из группы, включающей окись магния, гидроксид магния и их комбинации.

В статье Grattan и др. «A five way crossover human volunteer study to compare the pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of two commercially available paracetamol tablets and three development tablets containing paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium bicarbonate», Eur. J. Pharm. Biopharm., 43 (3), 225-229 (2000) описаны результаты испытаний в группе из 15 добровольцев. Установлено, что скорость абсорбции (натощак) парацетамола из таблеток, содержащих 630 мг бикарбоната натрия, выше по сравнению со стандартными таблетками парацетамола.

В статье Rostami-Hodjegan и др., Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(5), 523-531 (2002), установлено, что скорость абсорбции парацетамола из таблеток, содержащих бикарбонат натрия, выше по сравнению со стандартными таблетками парацетамола, о чем свидетельствуют снижение t_max для добровольцев как в состоянии натощак, так и после приема пищи, а также более высокая величина C _max в состоянии натощак. Оба состава являются биоэквивалентными в отношении площади под фармакокинетической кривой (AUC). По данным AUC, пищевые продукты не влияют на скорость абсорбции обоих составов. Однако более высокие величины t_max и C_max свидетельствуют о том, что пищевые продукты снижают скорость абсорбции обоих составов.

Статья Rostami-Hodjegan и др. включает ссылку на статью Neilsen и др. «Analgetic Efficacy of Immediate and Sustained Paracetamol and Plasma Concentration of Paracetamol, Double Blind, Placebo Controlled Evaluation Using Painful Laser Stimulation», Eur. J. Clin. Pharmacol., 42, 261-264 (1992), в которой предполагается, что скорость увеличения концентрации парацетамола в плазме играет важную роль для снижения интенсивности острой (лазериндуцированной) боли.

Статья Rostami-Hodjegan и др. включает также ссылку на статью Luthy и др. «The Analgesic Effect of Paracetamol Depends on its Method of Administration» Scweiz.Med.Wochenschr, 123 (50/11), 406 (1993), в которой установлено, что только быстрое введение парацетамола индуцирует достижение достаточно высокого уровня в плазме, необходимого для индукции эффективной доставки лекарственного средства в центральную нервную систему и обеспечивающего значительное обезболивающее действие.

В результате обзора соответствующей литературы Rostami-Hodjegan и др. заключают, что, по-видимому, более высокая скорость абсорбции парацетамола из таблеток парацетамол/бикарбонат натрия обеспечивает быстрое клинически эффективное обезболивающее действие и, возможно, более высокую интенсивность обезболивающего действия.

В статье Nayak и др., J. of Pharmaco Kinetics and Biopharmaceutics, 5 (6), 597-613 (1997) исследовали профиль растворимости in vitro, буферные свойства in vivo и in vitro и биодоступность однократной дозы для таблеток аспирина различного состава, содержащих буферные вещества. Было установлено, что такие буферные агенты, как гидрооксиды магния и алюминия или карбонат магния и глицинат алюминия, значительно увеличивают скорость растворения аспирина из твердых лекарственных форм по сравнению с таблетками, не содержащими буферные вещества. Для всех составов скорость абсорбции аспирина составляет равную величину, однако более высокая скорость растворения (t50 и t90) составов, содержащих буферные вещества, обеспечивает более раннее достижение максимальной концентрации салицилата по сравнению с составами, не содержащими буферные вещества.

В статье Grattan и др., J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 49 (3), 225-229 (май, 2000) описаны 5-факторные перекрестные испытания на добровольцах для сравнения фармакокинетики парацетамола после перорального введения двух коммерческих таблеток парацетамола и трех усовершенствованных таблеток, содержащих парацетамол в комбинации с бикарбонатом натрия или карбонатом кальция. Результаты свидетельствуют, что при добавлении 630 мг бикарбоната натрия в таблетки парацетамола наблюдается увеличение скорости абсорбции парацетамола по сравнению со стандартными таблетками парацетамола и растворимыми таблетками парацетамола. При добавлении 400 мг бикарбоната натрия в таблетки парацетамола наблюдается увеличение скорости абсорбции парацетамола по сравнению со стандартными таблетками парацетамола, но скорость абсорбции не изменяется по сравнению с растворимыми таблетками парацетамола. В статье Grattan и др. установлено, что при добавлении 375 мг карбоната кальция в таблетки парацетамола кинетика абсорбции не изменяется по сравнению со стандартными таблетками парацетамола. Авторы предполагают, что увеличение абсорбции, наблюдаемое для содержащих бикарбонат натрия составов, происходит в результате увеличения скорости опорожнения желудка, что приводит к ускорению транспорта парацетамола в тонкую кишку, где происходит абсорбция.

Поскольку добавление солей кальция, например, карбоната кальция в таблетки парацетамола не влияет на кинетику абсорбции по сравнению со стандартными таблетками парацетамола, специалисту в данной области техники представляется очевидным, что использование солей кальция является нецелесообразным. Для увеличения скорости абсорбции парацетамола из таблеток парацетамола следует использовать соли натрия.

В статье Kelly и др., Pharmaceutical Research 20 (10), 1668-1673 (2003) проводили сравнение скорости дезинтеграции, опорожнения желудка и абсорбции лекарственного средства при введении новых и стандартных составов парацетамола. В указанной статье Kelly и др. установлено, что «комбинация более быстрой дезинтеграции и опорожнения желудка, характерная для новых таблеток (комбинация парацетамола с бикарбонатом натрия), является причиной более высокой скорости абсорбции парацетамола из таких таблеток».

В патенте Sterbenz и др., GB 2103087 A, установлено, что период времени, измеренный после проглатывания до достижения максимального уровня АРАР в плазме крови субъекта (t_max ), которому ввели указанное лекарственное средство, свидетельствует об увеличении скорости абсорбции АРАР в кровоток при совместном введении АРАР от приблизительно 60 мг до приблизительно 1200 мг, предпочтительно приблизительно от 400 мг до приблизительно 1000 мг, оптимально от приблизительно 450 мг до приблизительно 880 мг антацида. Количество используемого антацида зависит от его миллиэквивалентной массы. Авторы патента ссылаются на статью Wojcicki и др., Zbl. Pharm. 118, т.2-3 (1979), в которой установлено, что при введении 4 г карбоната кальция и 1 г АРАР значительно снижается скорость абсорбции, которая соответствует величине t_max. Величина t_max для одного АРАР составляет 1,4 ч, t_max для карбоната кальция составляет 1,9 ч. Другими словами, при совместном введении АРАР и карбоната кальция время, необходимое для достижения максимального уровня АРАР в плазме, на 0,5 ч больше, чем при введении одного АРАР. Sterbenz и др. утверждают, что в отличие от данных Wojcicki и др. при введении АРАР совместно с антацидами в количестве, указанном в изобретении, значения t_max снижаются по сравнению с введением АРАР в отсутствии антацида.

Краткое содержание сущности изобретения

Фирма Bristol-Myers Squibb выпускает таблетки Excedrin, включая Excedrin migraine, утвержденные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), см. список новых лекарственных средств (NDA), Excedrin extra strength и Excedrin tension hedache. Таблетки Excedrin migraine содержат аспирин, ацетаминофен и кофеин. Авторы настоящего изобретения предполагают, что повышенная абсорбция обезболивающих средств, содержащихся в соответствующих таблетках, например, в таблетках Excedrin migraine, обеспечивает быстрое обезболивающее/жаропонижающее действие таблеток.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается стабильная обезболивающая/жаропонижающая лекарственная форма, например, таблетки или микротаблетки, характеризующиеся более высокой абсорбцией обезболивающего/жаропонижающего активного агента(тов), содержащегося в таблетках указанного состава, и быстрым обезболивающим/жаропонижающим действием.

В другом варианте предлагается стабильная обезболивающая/жаропонижающая лекарственная форма, например, таблетки или микротаблетки, которые характеризуются более высокой абсорбцией обезболивающего/жаропонижающего активного агента, содержащегося в указанной лекарственной форме, и быстрое обезболивающее/жаропонижающее действие, и в то же время указанная лекарственная форма является биоэквивалентной соответствующим таблеткам, например, таблеткам Excedrin migraine.

В еще одном варианте получают улучшенную лекарственную форму аспирина, ацетаминофена и кофеина, которая обеспечивает повышенную абсорбцию обезболивающего/жаропонижающего агента по сравнению с таблетками, утвержденными FDA, например, с таблетками Excedrin migraine, и одновременно обеспечивает максимальный уровень в крови (С_мах) и параметры AUC, эквивалентные таблеткам, утвержденным FDA, таким образом получают усовершенствованный продукт быстрого действия, который вызывает быстрое ослабление боли у страдающих от боли пациентов.

Авторами настоящего изобретения неожиданно установлено, что добавление щелочных/буферных веществ, например карбоната, бикарбоната или их смеси, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемой солью магния, в композиции, содержащие обезболивающие/жаропонижающие агенты, такие как аспирин, ацетаминофен и комбинации аспирина и/или ацетаминофена с кофеином, позволяет повысить скорость растворения, скорость опорожнения желудка и возможно стимулировать желудочно-кишечный тракт, при этом происходит ускорение абсорбции обезболивающих/жаропонижающих агентов и ускорение обезболивающего/жаропонижающего действия.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Композиция по настоящему изобретению представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую (1) анальгетически эффективное количество обезболивающей/жаропонижающей композиции, включающей ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин, и (2) по крайней мере один фармацевтически приемлемый щелочной агент, причем щелочной агент добавляют в количестве, необходимом для увеличения абсорбции аспирина, ацетаминофена и/или кофеина и обеспечения быстрого обезболивающего/жаропонижающего действия после введения указанной лекарственной формы пациенту, нуждающемуся в облегчении боли или жаропонижающем действии, по сравнению с аналогичной лекарственной формой, не содержащей щелочной агент.

Стандартная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит:

(1) в одном варианте от приблизительно 25 мг до приблизительно 2,0 г ацетаминофена, от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг кофеина, от приблизительно 25 мг до приблизительно 2,5 г по крайней мере одного щелочного агента и необязательно от приблизительно 25 мг до приблизительно 2,5 г аспирина,

(2) в другом варианте от приблизительно 100 мг до приблизительно 1 г ацетаминофена, от приблизительно 15 мг до приблизительно 250 мг кофеина, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1 г по крайней мере одного щелочного агента и необязательно от приблизительно 81 мг до приблизительно 1 г аспирина,

(3) в еще одном варианте от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг ацетаминофена, от приблизительно 30 мг до приблизительно 150 мг кофеина, от приблизительно 75 мг до приблизительно 500 мг по крайней мере одного щелочного агента и необязательно от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг аспирина, и

(4) в другом варианте приблизительно 250 мг ацетаминофена, приблизительно 65 мг кофеина, от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг по крайней мере одного щелочного агента и необязательно приблизительно 250 мг аспирина.

Примеры щелочных агентов включают, без ограничения перечисленным, антациды или смесь антацидов, обычно используемых для нейтрализации желудочной кислотности, например карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид алюминия, оксид алюминия, оксид магния, трисиликат магния, глицинат алюминия, ацетат дигидроксиалюминия и любую их смесь.

В одном варианте щелочной агент выбирают из группы, включающей карбонат кальция, гидроксид магния, карбонат магния, оксид магния и их смеси.

В другом варианте щелочным агентом является карбонат кальция или смесь карбоната кальция и гидроксида магния.

В еще одном варианте щелочным агентом является смесь карбоната кальция и гидроксида магния.

В качестве стандартной лекарственной формы по настоящему изобретению можно использовать капсулу (в которой щелочной агент(ы) защищен(ы) от взаимодействия с кислотным обезболивающим/жаропонижающим компонентом(ами) в составе композиции), таблетку или микротаблетку.

В качестве стандартной лекарственной формы по настоящему изобретению можно использовать порошок (или даже шипучий порошок), который упаковывают, например, в двойной пакетик, чтобы отделить кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы) от щелочного агента(тов).

Щелочной агент(ы) содержится в одной таблетке или микротаблетке, а кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы) содержится в отдельной таблетке или капсуле. К таким лекарственным средствам прилагаются инструкции по применению для одновременного или последовательного введения каждой таблетки или микротаблетки.

В одном варианте лекарственной формой является таблетка или микротаблетка.

В другом варианте лекарственной формой является многослойная таблетка или микротаблетка.

В еще одном варианте лекарственной формой является двуслойная таблетка или микротаблетка.

Другой способ защиты кислотного обезболивающего/жаропонижающего компонента(ов) в составе композиции от взаимодействия со щелочным агентом(ами) заключается в заполнении капсулы кислотным обезболивающим/жаропонижающим компонентом(ами) и включение этой капсулы в другую капсулу, содержащую щелочной агент(ы). В другом варианте щелочным агентом(ами) заполняют капсулу и включают ее в другую капсулу, содержащую кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы). Кофеин присутствует во внутренней или в наружной капсуле или содержится в обеих капсулах. Вместо двух капсул используют лекарственную форму в виде таблетки внутри капсулы или таблетки, спрессованной с другой таблеткой.

Еще один способ защиты кислотного обезболивающего/жаропонижающего компонента(ов) в составе композиции от взаимодействия со щелочным агентом(ами) заключается в нанесении покрытия на щелочной агент(ы), на кислотный обезболивающий/жаропонижающий компонент(ы) или на оба типа агентов для создания физического барьера, который предотвращает их взаимодействие.

Аспирин и ацетаминофен физически отделяют от щелочного агента(ов) для обеспечения стабильности. Таким образом, в другом варианте аспирин и ацетаминофен содержатся в одном слое многослойной таблетки или микротаблетки, а щелочной агент(ы) содержится в другом слое многослойной таблетки или микротаблетки. Кофеин присутствует в одном из слоев или содержится в обоих слоях.

Композиция, используемая для получения лекарственной формы по настоящему изобретению в виде таблеток или микротаблеток, содержит другие материалы, обычно используемые в таких композициях, например, эксципиенты, такие как крахмал, декстроза, сахароза или другие сахариды, сорбит, маннит, изомальтит и другие прессуемые альдиты или их смеси.

В одном варианте композиция по настоящему изобретению включает также лимонную кислоту, фосфат натрия и крахмал.

Настоящее изобретение подробно описано в следующем разделе Примеры и иллюстрировано на фигурах.

На фиг.1 показан график зависимости концентрации салициловой кислоты в плазме от времени (примеры 1-4).

На фиг.2 показан график зависимости концентрации ацетаминофена в плазме от времени (примеры 1-4).

На фиг.3 показана диаграмма зависимости усеченной величины AUC салициловой кислоты при введении композиций (примеры 1-4) в каждый определенный момент времени.

На фиг.4 показана диаграмма зависимости усеченной величины AUC ацетаминофена в каждый момент времени при введении композиций (примеры 1-4).

Композиции по настоящему изобретению и стандартные лекарственные формы на их основе получают по известным методикам. Ацетаминофен, кофеин и, если присутствует, аспирин перерабатывают в таблетки или микротаблетки методом сухого смешивания/прямого прессования. Щелочной агент(ы) перерабатывают в таблетки/микротаблетки методом сухого смешивания/прямого прессования или методом влажного гранулирования.

Чтобы исключить нежелательное взаимодействие ацетаминофена, кофеина, аспирина (если присутствует), щелочного агента(ов) и/или эксципиентов, стандартную лекарственную форму получают, например, в виде одно-, двух- или трехслойных таблеток/микротаблеток.

В одном варианте используют метод влажного гранулирования в смесителе или грануляторе, например, в планетарном смесителе, грануляторе с высоким сдвигом или грануляторе с псевдоожиженным слоем. В зависимости от состава композиций и/или различных технологических параметров используют различные известные технологии переработки.

В другом варианте по настоящему изобретению используют способ сухого смешивания. В таком варианте используют V-смеситель (оборудованный стержнем-ускорителем или без него), двухконусный смеситель, смеситель с сигма-лопастями и смеситель Tote.

Следующие варианты представлены для иллюстрации способов, которые можно использовать для получении стандартных лекарственных форм таблеток или микротаблеток по настоящему изобретению.

В одном варианте с использованием сухого гранулирования и гранулятора с высоким сдвигом холодную воду выливают в емкость, снабженную рубашкой и мешалкой. Кукурузный крахмал диспергируют в холодной воде, полученную дисперсию нагревают до 88-92°С при перемешивании до образования крахмальной пасты. Полученную крахмальную пасту охлаждают до температуры 45-50°С. Щелочной агент и кофеин перемешивают в течение трех (3) мин в отдельном грануляторе с высоким сдвигом РМА 300 High Shear при 150 об/мин с измельчителем, установленным в верхнем положении. Затем измельчитель отсоединяют и в смесь, полученную в грануляторе РМА 300 High Shear, добавляют крахмальную пасту в течение приблизительно 10 мин. Полученный влажный гранулят пропускают через мельницу Comil, оборудованную круглой лопастью и ситом 500 Q. Просеянный влажный гранулят затем высушивают в сушке с псевдоожиженным слоем Glatt Fluid Bed при температуре входящего потока воздуха 70°С, при этом объем воздуха составляет 1200 куб. футов в мин до тех пор, пока температура продукта не достигнет 42-46°С, а влажность не достигнет величины в диапазоне 1,2-2,5%, которую определяют на весах Mettler (программа 3, температура 105°С, ~5 г образца) или на весах Computrac Moisture Balance. После достижения необходимых температуры и содержания влаги сухой гранулят измельчают в мельнице Comil (оборудованной ситом 075R и круглой лопастью). Затем измельченный гранулят пропускают через сито 10 меш в смесителе Tote (или V-смесителе) и затем перемешивают с эксципиентами в течение пяти (5) мин. И наконец в смеситель добавляют замасливатель (после продавливания через сито с размером ячеек 30 меш) и полученную смесь перемешивают в течение трех (3) мин, при этом получают требуемый продукт.

В другом варианте используют гранулятор с псевдоожиженным слоем.

Емкость гранулятора с псевдоожиженным слоем Glatt Fluid Bed предварительно нагревают до 70°С, при этом температура входного потока воздуха составляет 70°С, а воздушная заслонка установлена на 30-35%. После достижения указанной температуры смесь кофеина и щелочного агента(ов) загружают в емкость гранулятора Glatt и затем, пока нагревается порошкообразная смесь, в смесь распыляют крахмальную пасту со скоростью 130-180 г/мин. В процессе грануляции периодически определяют консистенцию, скорость распыления и температуру входного потока, чтобы обеспечить нормальный процесс грануляции. Полученный гранулят сушат, как описано выше, и измельчают при скорости 900 об/мин на мельнице Comil, оборудованной ситом № 094R. Затем измельченный сухой гранулят загружают в емкость смесителя Tote (объемом 2 куб.фута) и в смеситель добавляют необходимое количество замасливателя (предварительно просеянного через сито 30 меш) помещают в смеситель. Полученную смесь перемешивают в течение пяти (5) мин при 24 об/мин, при этом получают требуемый продукт.

В другом варианте используют метод сухого смешивания.

(1) Кофеин, щелочной агент(ы) и эксципиенты последовательно загружают в смеситель Tote объемом пять (5) куб. футов и перемешивают в течение двадцати (20) мин. Затем замасливатель просеивают через сито 30 меш и добавляют в смеситель. Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при 12 об/мин, при этом получают смесь кофеина/щелочного агента(тов).

(2) Ацетаминофен, аспирин и эксципиенты последовательно загружают в смеситель Tote объемом пять (5) куб. футов и перемешивают в течение двадцати (20) мин. Затем добавляют замасливатель, как указано в п.1, и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при 12 об/мин, при этом получают смесь ацетаминофена/аспирина.

Микротаблетки (или таблетки) получают с использованием смесей, полученных в п.1 и п.2, как указано выше.

Смесь ацетаминофена/аспирина загружают в загрузочный люк двухслойного пресса Two-Layer Kikusui, снабженного устройством для прессования микротаблеток размером 0,290"×0,725" (или при необходимости соответствующим устройством для прессования таблеток). Смесь кофеина/аспирина загружают в другой загрузочный люк. В одном варианте микротаблетки (или таблетки) получают согласно следующим техническим условиям:

	Конечный параметр	Допустимый интервал
Масса (мг)	777,2 мг	757,2-797.2 мг
Твердость (SCU)	16 SCU	14-18 SCU
Толщина (дюймы)	0,243"	0,240-0,246"
Сжимающая сила (кН)	14 кН	15-17 кН
Предварит. сжимающая сила (кН)	1,0 кН	0,9-1,1 кН

На лекарственную форму по настоящему изобретению в виде таблеток или микротаблеток необязательно наносят пленочное покрытие из водного раствора или раствора в другом растворителе с использованием стандартных методов и оборудования, например, стандартный перфорированный поддон для нанесения покрытия или аппарат с псевдоожиженным слоем и колонкой Вюрстера.

В одном варианте для нанесения пленочного покрытия суспензию наносят на ядра в перфорированном поддоне для нанесения покрытия в следующих условиях:

Емкость поддона: 12 кг,

Температура входного потока воздуха: 50°-65°С,

Температура в выходном отверстии: 40-45°С,

Объем воздуха: 300-350 куб. футов в мин,

Скорость распыления: 40-60 г/мин,

Скорость вращения поддона: 8-15 об/мин.

Затем полученные микротаблетки (или таблетки) с покрытием охлаждают до 25-30°С. Необязательно вытяжной вентилятор переключают в систему байпасс и в микротаблетки (или таблетки) добавляют карнаузский воск для полировки поверхности.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения.

Примеры 1-4

Обезболивающие/жаропонижающие композиции

Ингредиент	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Аспирин	250 мг	250 мг	250 мг	250 мг
Ацетаминофен	250 мг	250 мг	250 мг	250 мг
Кофеин	65 мг	65 мг	65 мг	65 мг
Карбонат кальция	150 мг	43 мг	180 мг	-
Гидроксид магния	-	75 мг	-	-
Оксид магния	-	-	45 мг	-
Карбонат магния	-	-	63 мг	-
Лимонная кислота	5 мг	5 мг	10 мг	5 мг
Фосфат натрия	5 мг	5 мг	5 мг	5 мг
Крахмал	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.

Следует отметить, что в примерах 1-3 описаны быстро действующие композиции по настоящему изобретению. В примере 4 описана аналогичная композиция, но не содержащая щелочной агент по настоящему изобретению.

Фармакокинетические (РК) доклинические испытания проводили с использованием таблеток, полученных из указанных композиций (примеры 1-4). Для определения фармакокинетических параметров композиций, полученных в примерах 1-3 и в примере 4, использовали перекрестную схему испытаний Вильямса (однократная доза, четыре группы животных, четыре периода времени, четыре состава). Каждая группа включала две (2) простых гончих бигл. Период вымывания составлял одну неделю. Серийные образцы крови отбирали через 12 ч после перорального введения. Концентрацию в плазме кофеина, ацетаминофена и салициловой кислоты определяли методом ЖХВР. При введении второй дозы у одной из собак наблюдалась рвота, в этом случае кровь на анализ не отбирали.

Фармакокинетические параметры, включая время достижения максимального уровня лекарственного средства в крови (Т_макс.), и усеченную величину AUC, оценивали с использованием несекционного анализа. Дисперсионный анализ (ANOVA) проводили для определения статистически достоверных значений. Классические фармакокинетические параметры, C_max и/или AUC, свидетельствуют о том, что композиции, полученные в примерах 1-3, являются биоэквивалентными композиции, полученной в примере 4.

Кроме того, усеченную величину AUC, соответствующую уровню в плазме в начальные периоды времени, использовали для определения уровня лекарственного средства через определенные периоды времени (десять (10) мин (Т 10), двадцать (20) мин (Т20) и тридцать (30) мин (ТЗО)). Полученные результаты свидетельствуют о быстром проявлении активности.

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы.

(1) В таблице 1, представленной ниже, указан уровень салициловой кислоты (СК) в плазме каждой экспериментальной собаки.

Таблица 1
Концентрация салициловой кислоты (СК) в плазме (нг/мл) через 10, 20 и 30 мин после введения
Конц. СК
А	НО0473	НО0479	НО0475	НО0480	НО0478	НО0481	НО0474	НО0476	Ср.знач.	СО	Отн. СО
10 мин	22800	38100	17300	5120	12300	6130	9900	15000	15831	10716	68
20 мин	52300	41700	57800	31200	64400	57100	60100	24900	46900	28400	38
30 мин	59200	57400	66100	36400	75400	76500	44500	30500	60000	45100	26
В
10 мин	18400		27800	18600	11100	26300	31300	12800	20900	7726	37
20 мин	41700		45000	44600	30600	47300	56400	4600	44514	7670	17
30 мин	57400		54000	61900	38000	58200	67600	58500	56514	9207	16
С
10 мин	27300	30400	24600	14400	16500	12000	11500	8660	18170	8144	45
20 мин	57800	60100	46900	42200	47500	38000	41200	35000	46088	8972	19
30 мин	66100	44500	60000	52500	60900	54000	59200	55200	56550	6535	12
D
10 мин	16100	7620	4470	7720	15600	4150	6080	12100	9230	4770	52
20 мин	31200	24900	12100	20000	23900	12600	17300	31500	21688	7546	35
30 мин	36400	30500	42000	27100	28600	18700	25100	40600	31125	8014	26

В таблице 1 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак по настоящему изобретению, СО означает стандартное отклонение.

Результаты, указанные в таблице 1, свидетельствуют том, что при введении композиций (примеры 1-3) наблюдается быстрое проникновение салициловой кислоты в кровь на ранних стадиях после введения дозы (10-30 мин) по сравнению с композицией (пример 4, аналогичная композиция, но не содержащая щелочной агент).

На фиг.1 представлена зависимость среднего уровня салициловой кислоты в плазме от времени.

Как показано в таблице 1 и на фиг.1, средний уровень салициловой кислоты в плазме при Т10 после введения композиций (примеры 1, 2 и 3) составляет 15834±10716 нг/мл (пример 1), 20900±7726 нг/мл (пример 2), 18170±8144 нг/мл (пример 3) по сравнению с 9230±4770 нг/мл (пример 4).

Другими словами, при одном и том же уровне аспирина, доставленного из трех различных композиций по настоящему изобретению, при Т 10 уровень салициловой кислоты в плазме в 1,5-2 раза выше по сравнению с композицией (пример 4).

Анализ ANOVA свидетельствует о статистически значимом более высоком уровне при Т10 для композиций (примеры 1, 2 и 3) по сравнению с уровнем в плазме при Т10 для композиции (пример 4, р=0,05).

При использовании перекрестной схемы испытаний определяли различные уровни в плазме каждой индивидуальной собаки. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о том, что по сравнению с композицией (пример 4) у шести из 8 экспериментальных собак при Т10 уровень салициловой кислоты в плазме в 1,5-5,5 раз выше по сравнению с уровнем после введения композиции (пример 3). Только у одной собаки наблюдается несколько сниженный уровень.

(2) В начальные периоды времени (10-30 мин после введения дозы) скорость проникновения ацетаминофена в плазму выше для композиций (примеры 1-3) по сравнению с композицией (пример 4).

На фиг.2 показана средняя концентрация ацетаминофена в плазме, а в таблице 2 ниже показан уровень ацетаминофена в плазме для каждой экспериментальной собаки.

Как показано в таблице 2 и на фиг.2, средняя концентрация ацетаминофена в плазме при Т 10 после введения исследуемых соединений составляет 2759±2971 нг/мл (пример 1), 4461±3383 нг/мл (пример 2), 4173±3193 нг/мл (пример 3) и 2071±1307 нг/мл (пример 4). Другими словами, при одном и том же уровне ацетаминофена, доставленного из всех исследуемых композиций, при введении композиций по настоящему изобретению (примеры 1, 2 и 3) при Т 10 уровень ацетаминофена в плазме значительно выше для композиций (примеры 2 и 3) приблизительно в 2 раза выше (увеличение на 200%), а для композиции (пример 1) на 33% выше по сравнению с результатами, полученными для композиции (пример 4).

Как показано в таблице 2, у 7 из 8 экспериментальных собак наблюдается в 1,5-3,0 раза более высокий уровень ацетаминофена в плазме при Т20 для композиции А (пример 1) по сравнению с композицией D, и только у одной собаки наблюдается несколько сниженный уровень.

Таблица 2
Концентрация ацетаминофена в плазме (нг/мл) через 10, 20 и 30 мин после введения
Конц. АРАР
А	НО0473	НО0479	НО0475	НО0480	НО0478	НО0481	НО0474	НО0476	Ср. знач.	СО	Отн. СО
10 мин	3590	9600	2800	500	1260	1350	1260	1350	2759	2971	108
20 мин	11700	13600	7730	3140	8700	8490	8700	8490	8819	3043	35
30 мин	11500	13500	8440	5400	7210	8180	7210	8180	8703	2586	30
В
10 мин	1560		8480	3100	1230	6020	9130	1710	4461	3383	76
20 мин	5260		14600	4910	4230	6090	8810	5710	7087	3618	51
30 мин	8230		14500	7790	4100	7660	10200	5100	8226	3429	42
С
10 мин	4850	11100	5310	1780	4270	2880	2280	910	4173	3193	77
20 мин	9570	13700	10700	6760	8510	7490	8240	8300	9159	2194	24
30 мин	10900	11800	12700	5660	8160	9140	12100	9550	10001	2358	24
D
10 мин	3840	2430	889	1280	4140	645	1870	1470	2071	1309	63
20 мин	6650	6250	3050	4110	4850	2800	4740	6120	4834	1469	30
30 мин	6640	5860	5360	4710	4760	4340	5670	7450	5599	1050	19

В таблице 2 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак.

(3) На ранних стадиях (десять (10) - тридцать (30) мин после введения доз) композиции (примеры 1, 2 и 3) характеризуются более высокой величиной усеченной AUC для салициловой кислоты по сравнению с композицией (пример 4).

В таблице 3 ниже показаны значения усеченной AUC для салициловой кислоты для каждой экспериментальной собаки.

Как показано в таблице 3, при Т 10 после введения средний уровень усеченной AUC для салициловой кислоты для композиций (примеры 1-4) составляет 1322±895 нг/мл.·ч (пример 1), 1745±645 нг/мл·ч (пример 2), 1517±680 нг/мл·ч (пример 3), и 771±398 нг/мл·ч (пример 4) соответственно.

На фиг.3 показаны величины усеченной AUC в каждый период времени для композиций (примеры 1-4). При завершении эксперимента (180 мин (Т180) после введения дозы) коэффициенты усеченной AUC для салициловой кислоты (СК) для всех композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) практически равны 100%. Полученные результаты свидетельствуют, что композиции (примеры 1, 2 и 3) по настоящему изобретению по данным AUC являются биоэквивалентными по сравнению с композицией (пример 4).

Неожиданно было установлено, что несмотря на биоэквивалентность композиций по настоящему изобретению по сравнению с аналогичной композицией, которая не содержит щелочной агент, в начальный период времени композиции (примеры 1, 2 и 3) характеризуются в три (3) раза более высокой величиной AUC для салициловой кислоты по сравнению с композицией (пример 4).

Таблица 3
Значения усеченной AUC для салициловой кислоты (нг/мл·ч) через 10, 20 и 30 мин после введения
AUC СК
А	НО0473	НО0479	НО0475	НО0480	НО0478	НО0481	НО0474	НО0476	Ср.знач.	СО	Отн. СО
10 мин	1904	3181	1445	428	1027	512	827	1253	1322	895	68
20 мин	8025	11535	5170	2565	5232	3481	4071	5149	5654	2870	51
30 мин	17503	23418	11418	7572	12610	9984	9928	11490	12990	5095	39
В
10 мин	1536		2321	1553	927	2196	2614	1069	1745	645	37
20 мин	6434		8254	6704	4326	8194	9762	5861	7076	1800	25
30 мин	14858		16669	15757	10157	17162	20302	14744	15664	3071	20
С
10 мин	2280	2538	2054	1202	1378	1002	960	723	1517	680	45
20 мин	9216	9914	7881	5815	6594	5077	5255	4281	6754	2049	030
30 мин	19748	18805	16968	13865	15808	12897	13789	11948	15479	2834	018
D
10 мин	1344	636	373	645	1303	347	508	1010	771	398	52
20 мин	5199	3286	1723	2904	4522	1712	2413	4563	3290	1344	41
30 мин	10945	7995	6322	6908	8985	4373	6017	10692	7780	2318	30

В таблице 3 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак.

(4) Композиции (примеры 1, 2 и 3) характеризуются более высокой величиной усеченной AUC для ацетаминофена через 10 мин, 20 мин и 30 мин после введения дозы по сравнению с композицией (пример 4, аналогичная композиция, но не содержащая щелочной агент).

В таблице 4 ниже показаны значения усеченной AUC для ацетаминофена для каждой экспериментальной собаки. Как показано в таблице 4, при Т20 после введения среднее значение усеченной AUC для ацетаминофена после введения композиций (примеры 1, 2 и 3) составляет 1174±703 нг/мл·ч (пример 1), 1283±833 нг/мл·ч (пример 2), 1422±711 нг/мл·ч (пример 3) по сравнению с величиной 728±314 нг/мл·ч после введения композиции примера 4.

На фиг.4 показаны величины усеченной AUC для каждой композиции (примеры 1-4) для ацетаминофена в каждый момент времени. При завершении эксперимента (Т180) коэффициенты усеченной AUC для ацетаминофена для композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) практически равны 100%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции (примеры 1, 2 и 3) по данным AUC являются биоэквивалентными по сравнению с композицией (пример 4). Однако в начальный период времени композиции (примеры 1, 2 и 3) по настоящему изобретению характеризуются величиной усеченной AUC для ацетаминофена в три (3) раза более высокой по сравнению с композицией (пример 4).

Таблица 4
Значения усеченной AUC для ацетаминофена (нг/мл·ч) через 10, 20 и 30 мин после введения
AUC АРАР
А	НО0473	НО0479	НО0475	НО0480	НО0478	НО0481	НО0474	НО0476	Ср. знач.	СО	Отн. СО
10 мин	330	802	234	42	105	113	105	113	231	248	107
20 мин	1605	2693	1092	339	917	915	917	915	1174	703	60
30 мин	3577	4997	2466	1065	2269	2332	2269	2332	2663	1159	44
В
10 мин	130		708	42	103	503	762	143	342	308	90
20 мин	686		2589	695	548	1490	2224	748	1283	833	65
30 мин	1833		5063	1775	1256	2659	3840	1667	2585	1388	54
С
10 мин	405	927	443	042	357	240	190	076	335	280	084
20 мин	1580	2948	1748	738	1399	1085	1047	827	1422	711	050
30 мин	3320	5116	3737	1794	2816	2499	2776	2344	3050	1023	034
D
10 мин	321	203	74	42	346	54	156	123	165	117	71
20 мин	1176	919	395	481	1079	335	695	742	728	314	43
30 мин	3206	195	1110	1231	1896	942	1580	1895	1615	479	30

В таблице 4 А, В, С и D означают композиции, полученные в примерах 1, 2, 3 и 4 соответственно, а НО0473-НО0476 означают номера экспериментальных собак.

(5) Значения (средние) T_max (для ацетаминофена) для композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) составляют 0,50 (0,78), 0,75 (0,74), 0,50 (0,56) и 1,25 (1,29) ч соответственно.

Данные анализа ANOVA на основе ранжированных значений T_max свидетельствуют о том, что T_max (для ацетаминофена) для композиций (примеры 1, 2 и 3) статистически значительно ниже по сравнению с композицией (пример 4).

Значения (средние) T_max (для салициловой кислоты) для композиций (примеры 1, 2, 3 и 4) составляют 1,50 (1,68), 1,25 (1,25), 1,25 (1,21) и 1,50 (1,68) ч соответственно.

Данные анализа ANOVA на основе ранжированных значений T_max (для салициловой кислоты) свидетельствуют о том, что наблюдается статистически значимое различие между композицией (пример 1) и композицией (пример 2). Однако T_max (для салициловой кислоты) для композиций (примеры 2 и 3) статистически значительно ниже по сравнению с T_max (для салициловой кислоты) для композиции (пример 4).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции (примеры 1, 2 и 3) по настоящему изобретению характеризуются более быстрым обезболивающим/жаропонижающим действием по сравнению с композицией (пример 4).