новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения

Классы МПК:	A61K31/216 кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат A61K47/10 спирты; фенолы; их соли A61K47/44 масла, жиры или воски, отнесенные к нескольким рубрикам из рубрик 47/02 A61K9/10 дисперсии; эмульсии A61K35/60 рыбы A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Автор(ы):	АЛЬМАРССОН Эрн (US), РАТАНАБАНАНГКООН Пасут (TH), РЕМЕНАР Джулиус (US), ГУЗМАН Гектор (US)
Патентообладатель(и):	ТРАНСФОРМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
Приоритеты:	подача заявки: 2005-08-04 публикация патента: 10.09.2010

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к жидким композициям для лечения гиперлипидемии, содержащим фенофибрат, растворенный в наполнителе, который включает этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и этанол, и необязательно поверхностно-активное вещество. Кроме того, раскрывается способ увеличения растворимости фенофибрата в этиловом эфире омега-3 жирной кислоты, включающий добавление этанола к указанному этиловому эфиру омега-3 жирной кислоты, а также способы лечения пациента, страдающего гиперлипидемией. Полученные в соответствии с изобретением жидкие композиции фенофибрата на основе этилового эфира омега-3 жирной кислоты обладают улучшенной биодоступностью и эффективны в небольших объемах из-за улучшенной растворимости фенофибрата в этиловом эфире омега-3 жирной кислоты. Указанное улучшение растворимости фенофибрата достигается благодаря тому, что в состав жидких композиций включают дополнительно этанол в количестве, по меньшей мере, 10% по массе от массы композиции. Кроме того, для улучшения усвоения вышеназванных жидких композиций и снижения эффекта приема пищи в их состав необязательно вводят поверхностно-активное вещество. 7 н. и 20 з.п. ф-лы, 32 табл., 16 ил.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577

Формула изобретения

1. Жидкая композиция для лечения гиперлипидемии, включающая фенофибрат, растворенный в наполнителе, включающем этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и этанол, где композиция включает (i) фенофибрат в количестве от примерно 5% до примерно 20 мас.%; (ii) этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в количестве от примерно 55 до примерно 85 мас.%; (ii) этанол в количестве по меньшей мере 10 мас.%; и (iv) поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 5 до примерно 25 мас.%.

2. Жидкая композиция по п.1, где растворимость фенофибрата в наполнителе составляет более 100 мг/мл.

3. Жидкая композиция по п.1, где композиция включает этиловый эфир EPA и этиловый эфир DHA в количестве, которое находится в диапазоне от примерно 70 до примерно 85 мас.%.

4. Жидкая композиция по п.1, где этиловый эфир омега-3 жирной кислоты имеет отношение этиловый эфир ЕРА:этиловый эфир DHA, составляющее от примерно 3:1 до примерно 1:1.

5. Жидкая композиция по п.1, где этиловый эфир омега-3 жирной кислоты имеет отношение этиловый эфир ЕРА:этиловый эфир DHA, составляющее от примерно 10:1 до примерно 5:1.

6. Способ увеличения растворимости фенофибрата в этиловом эфире омега-3 жирной кислоты, включающий добавление по меньшей мере примерно 10 мас.% этанола к указанному этиловому эфиру омега-3 жирной кислоты.

7. Способ по п.6, где растворимость фенофибрата возрастает, по меньшей мере, примерно на 50% после добавления этанола к этиловому эфиру омега-3 жирной кислоты, в сравнении с растворимостью в этиловом эфире омега-3 жирной кислоты, к которому не добавлен этанол.

8. Способ по п.6, где этанол составляет от примерно 10 до примерно 20 мас.% всей композиции.

9. Жидкая композиция для лечения гиперлипидемии, включающая фенофибрат в количестве по меньшей мере примерно 14 мас.%, этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в количестве по меньшей мере примерно 55 мас.%, и этанол в количестве по меньшей мере примерно 10 мас.%.

10. Жидкая композиция по п.9, где концентрация фенофибрата находится в диапазоне от примерно 60 до примерно 170 мг/мл.

11. Жидкая композиция по п.9, где концентрация фенофибрата находится в диапазоне от примерно 70 до примерно 140 мг/мл.

12. Жидкая композиция по п.9, где концентрация фенофибрата находится в диапазоне от примерно 75 до примерно 100 мг/мл.

13. Жидкая композиция по п.9, где указанная жидкая композиция является химически стабильной при примерно 40°С в течение 8 недель.

14. Жидкая композиция по п.9, где указанная жидкая композиция является физически стабильной при примерно 15°С в течение 2 недель.

15. Жидкая композиция по п.9, дополнительно включающая поверхностно-активное вещество.

16. Жидкая композиция по п.15, где указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве менее примерно 20 мас.% от всей указанной жидкой композиции.

17. Жидкая композиция для лечения гиперлипидемии, включающая этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в количестве от примерно 55 до примерно 85 мас.%, этанол в количестве по меньшей мере 10 мас.% и фенофибрат с концентрацией от примерно 60 до примерно 170 мг/мл при 25°С.

18. Жидкая композиция по п.17, где концентрация фенофибрата составляет от примерно 60 до примерно 120 мг/мл при 25°С.

19. Жидкая композиция по п.17, где концентрация фенофибрата составляет от примерно 60 до примерно 100 мг/мл при 25°С.

20. Жидкая композиция по п.1, включающая этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в количестве от примерно 55 до примерно 85 мас.%, и фенофибрат с концентрацией от примерно 100 до примерно 140 мг/мл при 25°С.

21. Жидкая композиция по п.20, где концентрация фенофибрата составляет от примерно 100 до примерно 120 мг/мл при 25°С.

22. Жидкая композиция по п.20, где концентрация фенофибрата составляет от примерно 120 до примерно 140 мг/мл при 25°С.

23. Жидкая композиция по любому из пп.1, 9 или 17, где фенофибрат представляет собой полиморф, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики, выраженные в значениях 2-тета углов, где указанная рентгеновская дифрактограмма включает пики при 12,51, 15,43, и 19,13°.

24. Жидкая композиция по п.23, где указанный полиморф демонстрирует по существу такую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая приведена на фиг.8.

25. Жидкая композиция для лечения гиперлипидемии, включающая фенофибрат, растворенный в наполнителе, включающем этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и этанол, где:

(а) композиция включает (i) фенофибрат в количестве от примерно 5 до примерно 20 мас.%, (ii) этиловый эфир омега-3 жирной кислоты в количестве от примерно 55% до примерно 85 мас.% и (iii) этанол в количестве по меньшей мере 10 мас.%;

(b) растворимость фенофибрата в наполнителе составляет более 100 мг/мл при 25°С;

(с) жидкая композиция не содержит поверхностно-активное вещество.

26. Способ лечения пациента, страдающего гиперлипидемией, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества жидкой композиции по п.1.

27. Способ лечения пациента, страдающего гиперлипидемией, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества жидкой композиции по п.9.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предоставляет новые жидкие композиции фенофибрата на основе омега-3 эфиров жиров. Для данных растворов, по существу, отсутствует эффект приема пищи, они эффективны в небольших объемах и обладают высокой биодоступностью.

Изобретение также предоставляет новые композиции фенофибрата, в которых фенофибрат растворен в наполнителе, включающем жир на основе омега-3 эфира, спирт и поверхностно-активное вещество.

Уровень техники

Фибраты (производные фибриновой кислоты) включают клофибрат (ATROMID-S®), фенофибрат (TRICOR®), безафибрат (BEZALIP®), ципрофибрат, беклофибрат, этофибрат и гемфиброзил (LOPID®). Фибраты действуют как пролекарства и превращаются в ходе метаболизма in vivo в формы, которые активны при лечении гиперлипидемии. Известно, что фибраты являются агонистами пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора альфа (PRAP новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 ).

Фенофибрат (1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) представляет собой бензофенон, который содержит пара-хлорфенильную группу и пара-изопропилоксикарбонилизопропоксифенильную группу, которые обе, по существу, представляют собой гидрофобные группы. Фенофибрат практически нерастворим в воде. Обычно он плохо и непостоянным образом всасывается при приеме натощак, и в настоящее время его назначают для приема вместе с пищей.

Фенофибрат всасывается и затем гидролизуется тканевыми и плазменными эстеразами до фенофибриновой кислоты, активной формы фибрата, для которой период полувыведения составляет приблизительно двадцать часов. Фенофибриновая кислота понижает уровень триглицеридов плазмы, возможно, за счет ингибирования синтеза триглицеридов, приводя к уменьшению количества богатого триглицеридом липопротеина (ЛОНП), высвобождаемого в кровоток. Фенофибриновая кислота также стимулирует катаболизм ЛОНП и понижает уровни мочевой кислоты в сыворотке у лиц с гиперурикемией и у здоровых индивидуумов за счет усиления экскреции мочевой кислоты с мочой. Показатель детектированного количества фенофибриновой кислоты в крови пациента может отражать эффективность усвоения фенофибрата.

Усвоение пациентом фибрата, такого как фенофибрат, подвержено влиянию пищи, т.е. фенофибрат демонстрирует новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 положительный эффект влияния пищи . Положительный эффект влияния пищи имеет место, когда количество активного лекарства, поступившего в кровь из данной пероральной дозированной формы после приема пациентом натощак меньше, чем количество активного лекарства, поступившего в кровь из той же дозированной формы после приема тем же пациентом, который потребил определенный тип пищи во время, близкое ко времени приема лекарства. Отрицательный эффект влияния пищи имеет место, когда количество активного лекарства, поступившего в кровь из данной пероральной дозированной формы после приема пациентом натощак больше, чем количество активного лекарства, поступившего в кровь из той же дозированной формы после приема тем же пациентом, который потребил определенный тип пищи во время, близкое ко времени приема лекарства.

Известные дозированные формы фенофибрата включают тонкодисперсные таблетки Tricor®, в которых порошок фенофибрата очень тонко измельчен совместно с твердым смачивающим средством, таким как лаурилсульфат натрия. Совместно тонкоизмельченный порошок смешивают с наполнителями, такими как лактоза, крахмал, сшитый поливинилпирролидон (ПВП) и стеарат магния.

Патент США № 6667064 раскрывает композиции для лечения гипертриглицеридемии, которые включают фибраты и смесь жирных ацил-соединений, которые содержат полиненасыщенные жирные кислоты в количестве, по меньшей мере, шестьдесят пять массовых процентов и которые включают новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 -линолевую кислоту, -линоленовую кислоту и стеаридоновую кислоту.

Гипотриглицеридемические эффекты омега-3 жиров из рыбьих жиров хорошо известны. Показано, что омега-3 жиры из рыбьего жира в дозе как больше, так и меньше примерно 1 грамм в день понижают концентрацию сывороточного триглицерида на величину от примерно 25% до примерно 40%, понижают уровни ЛОНП в плазме крови и повышают как уровни ЛНП, так и ЛВП в плазме (см., например, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999)). Существует зависимость доза-ответ между приемом внутрь омега-3 жира и снижением уровня триглицерида. Возникающая после приема пищи триглицеридемия является особенно чувствительной к постоянному употреблению омега-3 жира. Kris-Etherton, et al., Circulation. 2002; 106:2747.

Несмотря на то что существует большое число известных дозированных форм фенофибрата, продолжает существовать необходимость в широко используемых на практике композициях фенофибрата, которые показывают улучшенную биодоступность, являются легко составляемыми и вводимыми, и включают ингредиенты, которые усиливают эффект фенофибрата по снижению уровня ЛОНП.

В идеальном случае такие композиции не показывали бы какого-либо эффекта влияния пищи, тем самым предоставляя медицинским работникам и пациентам широкие возможности выбора удобных и эффективных антигиперлипидемических схем приема лекарственного средства.

Кроме того, оказалось бы полезным как с клинической, так и с экономической точки зрения минимизировать размер или объем такой дозированной формы фенофибрата и обеспечить гомогенность композиции. Также оказалось бы полезным увеличить растворимость фенофибрата в жидких композициях.

Раскрытие изобретения

Изобретение предоставляет новые жидкие жировые композиции фенофибрата на основе омега-3 эфиров, имеющие неожиданные свойства. Данные композиции, неожиданно, являются эффективными в небольших объемах (за счет неожиданно концентрированных композиций) и легко биодоступными. Примечательно, что поскольку композиции по изобретению содержат жир на основе омега-3 эфира в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперлипидемический эффект благодаря фенофирбатному активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (т.е. 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или их часть.

Изобретение также предоставляет новые жидкие композиции фенофибрата, в которых фенофибрат растворен в наполнителе, включающем жир на основе омега-3 эфира, C₁-C₄-спирт и поверхностно-активное вещество. Неожиданно такие композиции способствуют увеличению растворимости фенофибрата в неразбавленном состоянии.

В одном осуществлении жидкие композиции по изобретению включают фенофибрат, растворенный в жидком наполнителе с концентрацией, по меньшей мере, примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 миллиграмм фенофибрата на миллилитр композиции. Данная концентрация активного ингредиента неожиданно достигнута отчасти за счет добавления в композицию C₁ -C₄-спирта. Увеличение длины ненасыщенной омега-3 углеродной цепи также приводит к увеличенной растворимости фенофибрата. Кроме того, использование моноалкилового сложного эфира (например, этилового эфира) неожиданно оказывает благоприятное воздействие на величину растворимости. В нескольких композициях по изобретению молярное отношение ненасыщенных фрагментов, содержащихся в жире на основе омега-3 эфира, к суммарным молям жира на основе омега-3 эфира составляет от примерно 3 до примерно 6, например, приблизительно 3, 4, 5 или 6.

Вследствие их гомогенности, высокой эффективности и минимальных полезных объемов композиции по изобретению можно вводить в виде дозированной формы, состоящей из одной или двух капсул, как определено здесь ниже, и в количестве, по меньшей мере, примерно 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг на капсулу или на дозу омега-3 жира.

В одном осуществлении композиции по изобретению включают омега-3 алкиловый эфир, такой как омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении композиции по изобретению включают омега-3 моно-, ди- или триглицеридный жир.

В другом осуществлении примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему спирта (например, этанола) включено в композиции по изобретению для увеличения растворимости фенофибрата в жире на основе омега-3 эфира.

В другом осуществлении среднецепочечный триглицерид, такой как каприловый/каприновый триглицерид (например, Neobee® M5 Stepan Company) или среднецепочечный моно-диглицерид, такой как каприловый/каприновый моно-диглицерид (например, Capmul® MCM, Abitec Corporation) можно включать в композиции по изобретению для облегчения усвоения композиции или понижения эффекта приема пищи. В другом осуществлении в композиции по изобретению можно включать поверхностно-активное вещество для улучшения усвоения композиции или снижения эффекта приема пищи.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, включающую примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата. В другом осуществлении композиция включает примерно 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта и примерно 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00 или 12,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, состоящую из примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, включающую примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, включающую поверхностно-активное вещество в количестве меньшем или равном примерно 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00%.

В другом осуществлении изобретение предоставляет композицию, включающую примерно 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 этилового эфира с чистотой, большей либо равной примерно 90,00 процентам, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00 или 12,00% по массе фенофибрата. В другом осуществлении изобретение предоставляет композицию, включающую примерно 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 этилового эфира с композицией, образованной более либо примерно 90,00 процентами EPA и DHA, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00 или 12,00% по массе фенофибрата. В другом осуществлении этанол может быть заменен глицерином. В другом осуществлении этанол может быть заменен смесью этанола и глицерина.

В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 85,00 процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25,00, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00, 50,00, 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00, 95,00, 99,00 или более процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 40,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 50,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 60,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 70,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 90,00 процентов по массе или от примерно 80,00 до примерно 85,00 процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100,00 процентов по массе, примерно 99,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 96,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 92,00 процента по массе, по меньшей мере, примерно 90,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 85,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 65,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 55,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе.

В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 84,00 процентов по массе EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, примерно на 25,00, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00, 50,00, 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00 или 95,00 процентов по массе представляет собой EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит от примерно 25,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 40,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 50,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 60,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 70,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 90,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 85,00 процентов по массе или от примерно 80,00 до примерно 85,00 процентов по массе EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, на примерно 99,00 процентов по массе, примерно 96,00 процентов по массе, примерно 92,00 процента по массе, примерно 90,00 процентов по массе, примерно 84,00 процента по массе, примерно 80,00 процентов по массе, примерно 75,00 процентов по массе, примерно 70,00 процентов по массе, примерно 65,00 процентов по массе, примерно 60,00 процентов по массе, примерно 55,00 процентов по массе или примерно 50,00 процентов по массе представляет собой EPA и DHA.

В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или примерно 200 миллиграмм фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 этиловый эфир, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему этанола и среднецепочечный триглицерид или моно-диглицерид, причем композиция имеет следующий состав, выраженный в массовых процентах: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает фенофибрат, растворенный в наполнителе с концентрацией примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр наполнителя, причем наполнитель состоит из омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00, 25,00, 26,00, 27,00, 28,00, 29,00 или 30,00% по объему этанола и среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида, и где (1) композиция имеет следующий состав, выраженный в массовых процентах: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата и (2) молярное отношение ненасыщенных фрагментов, содержащихся в жире на основе омега-3 эфиров, к суммарным молям жира на основе омега-3 эфиров составляет от примерно 3 до примерно 6.

В другом осуществлении капсульная дозированная форма по изобретению включает фенофибрат, растворенный в наполнителе с концентрацией примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр наполнителя, причем наполнитель включает омега-3 этиловый эфир, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00, 25,00, 26,00, 27,00, 28,00, 29,00 или 30,00% по объему этанола и либо среднецепочечный триглицерид, либо моно-диглицерид, и где композиция имеет следующий состав, выраженный в массовых процентах: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечный триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата и где необязательно жидкая композиция инкапсулирована в растворимое в кишечнике покрытие, как определено ниже.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает смесь фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир и C₁-C₄-спирт, где

(a) композиция включает (i) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, (ii) примерно 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, (iii) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта и (iv) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества; и (b) растворимость фенофибрата в наполнителе составляет примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 миллиграмм на миллилитр при 25°C.

В альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество усиливает солюбилизирующую способность безводной неразбавленной композиции.

В другом осуществлении поверхностно-активное вещество отсутствует в смеси фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир и C₁ -C₄-спирт. В другом осуществлении поверхностно-активное вещество присутствует только внутри желатиновой оболочки дозированной формы.

В альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает растворимость фенофибрата в безводной неразбавленной композиции. В другом альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает in vivo биодоступность при приеме натощак.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения растворимости фенофибрата в омега-3 жире за счет добавления спирта, такого как C₁-C₄ -спирт.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения полиморфа фенофибрата, включающий

(a) объединение фенофибрата с одним или большим числом компонентов с тем, чтобы получить раствор фенофибрата;

(b) уменьшение температуры указанного раствора; и

Изобретение предоставляет новые содержащие поверхностно-активное вещество и не содержащие поверхностно-активное вещество жидкие жировые лекарственные средства фенофибрата на основе омега-3 эфиров. Данные лекарственные средства являются эффективными в малых объемах (благодаря тому, что жидкие лекарственные средства, неожиданно, являются концентрированными) и легко биодоступными. Примечательно, что поскольку лекарственные средства по изобретению содержат в качестве основного ингредиента жир на основе омега-3 эфира, то они не только дают антигиперлипидемический эффект благодаря фенофибратному активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (т.е. один грамм омега-3 жира в сутки, как рекомендовано AHA) или части этих доз.

Изобретение также предоставляет новые жидкие лекарственные средства фенофибрата, в которых фенофибрат растворен в наполнителе, включающем жир на основе омега-3 эфира, C₁-C₄-спирт и поверхностно-активное вещество. Неожиданно, эти лекарственные средства обеспечивают увеличенную растворимость фенофибрата в неразбавленном состоянии.

Эти и другие осуществления описаны более подробно в следующем подробном описании.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует растворимость фенофибрата в этанольных растворах E463808 при 25°C.

Фиг.2 иллюстрирует влияние температуры на растворимость фенофибрата в чистом E463808 и в этанольных растворах E463808.

Фиг.3 иллюстрирует температурную зависимость Вант-Гоффа растворимости фенофибрата в чистом E463808 и в этанольных смесях E463808.

Фиг.4A и 4B иллюстрируют изображения, получаемые с помощью микроскопии в поляризованном свете при комнатной температуре и 45°C, кристаллов фенофибрата, диспергированных энтеросолюбильном покрытии, включающем полимерные матрицы Eudragit® L100 и этанол.

Фиг.5A и 5B иллюстрируют порошковые рентгеновские (PXRD) дифрактограммы кристаллов фенофибрата, диспергированных в полимерных матрицах, включающих Eudragit® L100 и этанол. Фиг.5C, 5D и 5E иллюстрируют PXRD-дифрактограммы глобулы фенофибрат-Eudragit® L100, кристалла фенофибрата в глобуле и фенофибратного (Форма I) порошка соответственно.

Фиг.6 иллюстрирует усвоение композиций фенофибрата в различных средах.

Фиг.7 иллюстрирует растворимость фенофибрата в аддитивных смесях E463808 при 25°C.

Фиг.8 иллюстрирует PXRD-дифрактограмму полиморфа фенофибрата (Форма II).

Фиг.9 показывает полулогарифмическую диаграмму средней концентрации в плазме фенофибриновой кислоты у людей после перорального введения.

Фиг.10 иллюстрирует растворимость фенофибрата как функцию концентрации этанола.

Фиг.11 иллюстрирует растворимость фенофибрата как функцию температуры.

Подробное описание изобретения

В том смысле, в каком они употребляются здесь, следующие термины имеют следующие соответствующие значения.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Алкил означает нормальноцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил, циклический или ациклический углеводород, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкилы с неразветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобное. Ненасыщенные алкилы содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (также именуемые как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 алкенил или алкинил соответственно). Репрезентативные нормальноцепочечные и разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобное; тогда как репрезентативные нормальноцепочечные и разветвленные алкинилы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Репрезентативные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; тогда как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное. Циклоалкилы также именуются здесь как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 карбоциклические циклические системы и включают би- и трициклические кольцевые системы, имеющие от 8 до 14 атомов углерода, такие как циклоалкил (такие как циклопентан или циклогексан), конденсированные с одним или большим числом ароматических (таких как фенил) или неароматических (таких как циклогексан) карбоциклических колец. новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Алкенил может быть использован в контексте омега-3 композиций для ссылки на ненасыщенность.

Употребленный здесь термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 адъюнктивно введенный относится к введению одного или большего числа соединений или активных ингредиентов в добавление к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, ко-кристаллу или полиморфу рацемата или стереоизомера фенофибрата, такого как фенофибрат, либо одновременно с ними, либо в промежутках до, во время или после введения фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа рацемата или стереоизомера фенофибрата, такого как фенофибрат, для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Жирные кислоты представляют собой важный компонент пищи. Жирные кислоты (также описываемые как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 свободные кислоты или свободные жирные кислоты ) представляют собой карбоновые кислоты, и их классифицируют, принимая за основу длину и насыщенность углеродной цепи. Короткоцепочечные жирные кислоты имеют от 2 до примерно 5 углеродов и обычно являются насыщенными. Среднецепочечные жирные кислоты имеют от примерно 6 до примерно 14 углеродов и также типично являются насыщенными. Длинноцепочечные жирные кислоты имеют от примерно 15 до 24 или более углеродов и могут также являться насыщенными или ненасыщенными. В более протяженных жирных кислотах может присутствовать один или большее число участков ненасыщенности, что дает термины новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 мононенасыщенный и полиненасыщенный соответственно. Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LCPs или LC-PUFAs), имеющие 20 или более углеродов, использованы в данном изобретении.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Длинноцепочечные моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или более углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Среднецепочечные моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Короткоцепочечные моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 2, 3, 4 или 5 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Моно-диглицерид и моно-диглицериды относятся к смеси или смесям, включающим как моноглицериды, так и диглицериды. Не ограничивающим примером моно-диглицерида является Capmul® MCM, который включает смесь каприловой и каприновой жирных кислот в форме моноглицеридов и диглицеридов. Конкретные смеси моноглицеридов и диглицеридов могут быть специально определены как моно-диглицериды согласно настоящему изобретению. Моно-диглицериды могут включать другие виды, такие как, например, триглицериды и глицерин.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 C₁-C₄-спирты включают, но не ограничиваются приведенными соединениями, метанол, этанол, пропанол, бутанол, изопропанол, изобутанол, трет-бутанол, глицерин и пропиленгликоль.

Некоторые композиции по настоящему изобретению включают спирт. Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 спирт может быть использован для описания любого углеводорода, несущего -OH. Углеводороды, несущие 2, 3, 4, 5, 6 или более -OH-групп также охватываются термином новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 спирт . Согласно изобретению спирты включают -OH-несущие углеводороды с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или большим числом атомов углерода.

LC-PUFAs подразделяют на категории в соответствии с числом и положением двойных связей в жирных кислотах согласно принятой номенклатуре, которая хорошо известна обычным специалистам в данной области. Существует два типа или семейства LC-PUFAs в зависимости от положения двойной связи, ближайшей к метильному концу жирной кислоты: n-3 тип содержит двойную связь у третьего углерода, тогда как n-6 тип не имеет двойной связи вплоть до шестого углерода. Так, арахидоновая кислота (AA или ARA) имеет длину цепи из 20 углеродов и 4 двойных связей, начинающихся от шестого углерода. Таким образом, ее описывают как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 20:4 n-6 . Подобно этому, докозагексаеновая кислота (DHA) имеет длину цепи из 22 углеродов с 6 двойными связями, начинающимися от третьего углерода от метильного конца, и, таким образом, обозначается новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 22:6 n-3 . Другой важной LC-PUFA является эйкозапентаеновая кислота (EPA), которую обозначают новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 20:5 n-3 . Термины n-3 и омега-3 используются как взаимозаменяемые.

Пути биосинтеза AA (n-6 типа) и DHA (n-3 типа) из соответствующих им C₁₈-предшественников ясны, включают стадии удлинения и потери насыщенности и хорошо поняты. Таким образом, другими важными LC-PUFAs являются C₁₈-жирные кислоты, которые представляют собой предшественники в данных путях биосинтеза, например линолевая (18:2 n-6) и гамма-линоленовая (18:3 n-6) кислоты в n-6 пути и альфа-линоленовая (18:3 n-3) и стеаридоновая (18:4 n-3) кислоты в n-3 пути.

Жирные кислоты часто встречаются в природе в виде ацильных радикалов в сложных эфирах спиртов. Глицерид представляет собой такой эфир одной или большего числа жирных кислот и глицерина (1,2,3-пропантриола). Если только одно положение остатка молекулы глицерина этерифицировано жирной кислотой, то образуется новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 моноглицерид ; если два положения этерифицированы, то образуется диглицерид ; а если все три положения глицерина этерифицированы жирной кислотой, то образуется новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 триглицерид или триацилглицерин . Глицерид называют простым , если все этерифицированные положения содержат одинаковую жирную кислоту; или новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 смешанным , если включены разные жирные кислоты. Фосфолипид представляет собой особый тип диглицерида, где третье положение в остатке глицерина связано с азотсодержащим соединением, таким как холин, серин, этаноламин, инозитол и т.д. с помощью фосфатного эфира. Триглицериды и фосфолипиды часто классифицируют на длинноцепочечные (от примерно 15 до 24 или более углеродов) или среднецепочечные (от примерно 6 до примерно 14 углеродов) в зависимости от того какие жирные кислоты присоединены.

Типичные коммерчески доступные моноглицериды содержат переменные количества ди- и триглицеридов в дополнение к их моноглицеридному составу. Например, моноглицерид (например, Akoline от Karlshamns AB, Швеция) может включать примерно 50-65% моноглицерида, примерно 25-35% диглицерида и вплоть до примерно 5% триглицеридов.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Незаменимые жирные кислоты (EFAs) составляют два типа, причем n-3 (или омега-3) тип является производным альфа-линоленовой кислот, а n-6 (или омега-6) тип является производным линолевой кислоты.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Омега-3 жирная кислота представляет собой n-3 полиненасыщенную длинноцепочечную жирную кислоту (n-3 PUFA) и определяется как включающая любую карбоновую кислоту, имеющую, по меньшей мере, 15 атомов углерода и имеющую, по меньшей мере, 3 несопряженные цис-ненасыщенные связи, причем периферическая связь этой кислоты, если вести отсчет от метильного конца цепи жирной кислоты, расположена между третьим и четвертым атомами углерода. Омега-3 жирные кислоты, следовательно, включают C₁₆-C₂₄-алканоильные кислоты, включающие 5-7 двойных связей, где последняя двойная связь расположена между третьим и четвертым атомом углерода от метильного конца цепи жирной кислоты.

Примеры омега-3 жирных кислот включают стеаридоновую кислоту (SDA, C18:4), эйкозатетраеновую кислоту (ETA, C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (EPA, C20:5), докозапентаеновую кислоту (DPA, C22:5) и докозагексаеновую кислоту (DHA, C22:6). Для цели изобретения альфа-линоленовая кислота (ALA, C18:3) рассматривается как омега-3 жирная кислота. Такие термины как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 EPA и DHA обозначают разновидности омега-3 жира и не описывают конкретно, имеются ли такие жиры, как, например, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, свободные кислоты, эфиры или соли.

Омега-3 жирные кислоты включают синтетические или встречающиеся в природе омега-3 жирные кислоты, такие как кислоты, обнаруживаемые в рыбьем жире, например в жире морских млекопитающих, жире из печени трески, грецких орехах и масле грецких орехов, масле пшеничных зародышей, рапсовом масле, соевом лецитине, соевых бобах, соевом твороге, обычных бобах, серых орехах, морских водорослях и льняном масле. Омега-3 жирную кислоту также можно получить из генетически модифицированных источников, таких как трансгенные растения. См., например, Fraiser, et al., Nat. Biotechnol. 2004 May 16.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Омега-3 жир или омега-3 представляет собой любой жир, включающий источник омега-3 жирных кислот, омега-3 эфиров, омега-3 алкиловых эфиров или омега-3 моно-, ди-, или триглицеридов, такой как рыбий жир, например жир морских млекопитающих, жир из печени трески, грецкие орехи и масло грецких орехов, масло пшеничных зародышей, рапсовое масло, масла, полученные из соевого лецитина, масла, полученные из соевых бобов, масла, полученные из соевого творога, масла, полученные из обычных бобов, масла, полученные из серых орехов, масла, полученные из морских водорослей, масло льна-бурачника и льняное масло. Марка Epax® (Pronova Biocare AS) представляет собой типовой пример омега-3 жиров. Другие омега-3 жиры, которые можно использовать при изготовлении композиций по изобретению, включают указанные, но не ограничены ими: омега-3 жир, поставляемый на рынок под названием Omegabrite® (Omega Natural Science) и Epanova новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 (Tillotts Pharma AG). Определенные смеси эфиров, жирных кислот и/или моно-ди-триглицеридов могут быть специально определены в качестве жиров согласно настоящему изобретению. Например, смесь, состоящая из омега-3 эфиров и жирных кислот можно рассматривать в качестве омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Кроме того, один или большее число компонентов можно специально исключить из омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Например, из омега-3 жира можно специально исключить эфиры, жирные кислоты и/или моно-ди-триглицериды согласно настоящему изобретению. По существу, композиция, состоящая, например, из омега-3 эфиров, представляет собой омега-3 жир согласно настоящему изобретению.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Омега-3 алкиловый эфир может быть получен переэтерификацией омега-3 жира и спирта и либо кислоты, либо восстановителя. Обычно в случае образования эфиров с короткой алкильной цепью спирт представляет собой спирт с короткой алкильной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (такой как метанол или этанол). В одном осуществлении спирт представляет собой метанол (который реагирует с глицеридами с образованием метиловых эфиров остатков жирных кислот) или этанол (который реагирует с глицеридами с образованием этиловых эфиров остатков жирных кислот). В другом осуществлении спирт представляет собой этанол.

Жидкие композиции и лекарственные средства могут быть описаны как смеси двух или большего числа компонентов новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 по объему , который здесь определяется как объем по одному компоненту, поделенный на объем всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего объема композиции. Такое количество может быть также обозначено как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 об./об. или процент об./об. . Подобно этому, фразы по весу и по массе описывают вес или массу по одному компоненту, поделенные на вес или массу всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего веса или всей массы композиции. Такое количество может быть также обозначено как новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 м/м , массовый процент или процент м/м .

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 E463808 использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 46% EPA, 38% DHA и 8% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 E107104 использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 9,7% EPA, 71,4% DHA и примерно 3,9 % других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 E970002 использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 97% EPA, и примерно 2% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 TG361724 использован для описания омега-3 жира, который композицию, включающую 36% EPA (выражен как массовый процент свободных жирных кислот), 17% DHA (выражен как массовый процент свободных жирных кислот) и примерно 24% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой триглицериды.

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 E351923 использован для описания омега-3 жира, который имеет состав, включающий 35% EPA (выражен как массовый процент свободных жирных кислот), 19% DHA (выражен как массовый процент свободных жирных кислот) и примерно 23% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 E681010 использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 67,8 процентов EPA (мг/г), 9,9 процентов DHA (мг/г) и примерно 9,6 процентов других омега-3 жиров (мг/г), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Фибрат , как он использован здесь, включает клофибрат (ATROMID-S®), фенофибрат (Tricor®), безафибрат (BEZALIP®), ципрофибрат, беклофибрат, этофибрат и гемфиброзил (LOPID®). новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Фибрат , как он определен здесь, также включает любую композицию или комбинацию композиций, которые содержат фибриновую кислоту или которые генерируют фибриновую кислоту in vivo как метаболит (например, фенофибриновую кислоту).

Термины новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 эффективное количество , терапевтическое эффективное количество или терапевтически эффективное количество новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 будут означать количество или концентрацию композиции согласно настоящему изобретению, которое эффективно для получения желаемого результата в контексте ее введения или использования, включая, например, снижение уровней триглицеридов в плазме крови и обеспечение рекомендованных диетических уровней омега-3 жира. Таким образом, термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 эффективное количество использован во всем описании для описания концентраций или количеств композиций согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы для получения благоприятного изменения в заболевании или состоянии, подвергаемом лечению, заключается ли данное изменение в снижении уровней триглицерида в плазме крови в увеличении уровней ЛНП в плазме крови или в другом благоприятном физиологическом результате.

Термин новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 пациент включает животное, млекопитающее или человека.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Энтеросолюбильное покрытие относится к способам защиты нестабильного в кислотной среде лекарственного средства от действия желудочного сока. Многие энтеросолюбильные покрытия могут быстро высвобождать активное лекарственное средство в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта. Многие энтеросолюбильные покрытия известны специалистам в данной области, включая в качестве не ограничивающих примеров покрытия, состоящие из анионного полимера метакриловой кислоты и метакрилатов, включающих карбоксильную группу. Например, Eudragit® L100 (Rohm Pharma) может быть использован как энтеросолюбильное покрытие.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Жидкая композиция относится к смеси, где большая часть API (активного фармацевтического ингредиента) присутствует в растворе в состоянии равновесия. Например, по меньшей мере, примерно 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00, 95,00, 96,00, 97,00, 98,00, 99,00, 99,50 или 99,99 процентов фенофибрата в жидкой композиции присутствует в растворе в состоянии равновесия. Жидкие композиции включают, но не ограничиваются ими, полутвердые композиции.

Термины новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 физически стабильный или физическая стабильность относится к жидкой композиции API в состоянии равновесия, в котором отсутствуют кристаллы.

Термины новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 химически стабильный или химическая стабильность относится к жидкой композиции, где наблюдается новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 3,0 процентов потери в активности фенофибрата (регенерированное содержание фенофибрата) после 2 лет при 25°C.

новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 Поверхностно-активное вещество и поверхностно-активное вещество по изобретению относятся к поверхностно-активному веществу, которое может изменять поверхностное натяжение жидкости, в которой он растворен, и включает, но не ограничивается названными: полиоксил 20 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полоксамеры, полиоксиэтиленсорбитанмоноизостеарат, полиэтиленгликоль 40 сорбитандиизостеарат, полиоксил 40 гидрированное касторовое масло, полисорбат, полисорбат 20, полисорбат 40, полиоксил 60 стеарат, полисорбат 85, полисорбат 60, полоксамер 331, полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты, полиоксил 40 касторовое масло, полоксамер 188, полиоксиэтилен полиоксипропилен 1800, олеиновую кислоту, дезоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитантриолеат, N-карбомаил метоксиполиэтиленгликоль 2000-1,2-дистеарол, миристиновую кислоту, стеарет, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, токоферол, полиоксол касторовое масло, синтетический триглицерид, тримиристин, тристеарин, стеарат магния, лецитин, лаурилсульфат, витамин E, фосфатиды яичного желтка, докузат натрия, полисорбат 80, димиристол фосфатидилглицерин, димиристоил лецитин, Capryol 90 (пропиленгликольмонокаприлат), Capryol RGMC (пропиленгликольмонокаприлат), дезоксихолат, холестерин, Cremophor RH, Cremophor EL, пропиленгликольальгинат, Croval A-10 (PEG 60 миндаль-глицериды), Labrafil 1944 (олеоил макрогол-6 глицериды), Labrafil 2125 (линолеоил макрогол-6 глицериды), Labrasol (каприлокапроил макрогол-8 глицериды), Lauroglycol 90 (пропиленгликольмонолаурат), Lauroglycol FCC (пропиленгликольлаурат), стеарат кальция, Lecithin Centromix E, Lecithin Centrophase 152, Lecithin Centrol 3F21B, POE 26 глицерин, Olepal isosteariques (PEG-6 изостеарат), Plurol diisostearique (полиглицерол-3-диизостеарат), Plurol Oleique CC, POE 20 сорбитантриолеат, Tagat TO (полиоксиэтилен глицерин триолеат) или Solutol (макрогол-15 гидроксистеарат).

Поверхностно-активное вещество также включает, но не ограничиваются названными: полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленалкилэфиры Brig- или Volpo-серии, полиоксиэтиленсорбитан эфиры жирной кислоты Tween- или Crillet-серии, полиоксиэтиленстеараты Cerosynt- или Myrj-серии, лецитин, полоксамеры, d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (Витамин E TPGS, TPGS), насыщенные полигликолизированные глицериды (Labrasol, Labrafil и Gelucires), холевую кислоту и соли холевой кислоты, дезоксихолевую кислоту и соли дезоксихолевой кислоты, таурохолевую кислоту, соли таурохолевой кислоты, гликохолевую кислоту, поливинилпирролидон, кокамины, глицерилстеараты, глицерилолеаты, гидрированные ланолины, ланолины, лаураты и олеаты, сорбитанлаураты, сорбитанпальмитаты, сорбиантстеараты, кватернизованные поверхностно-активные вещества, сульфаты натрия, соединения глицерина, пальмитиновую кислоту и ее производные, и олеиновую кислоту и ее производные.

PEG-содержащие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются названными, Tween 85®, Tween 80® и Cremophor®EL.

Кислотно-катализируемая переэтерификация может быть проведена, например, путем выдерживания триглицерида при температуре от примерно 0°C до примерно 150°C в смеси, включающей спирт и кислоту (например, HCl), необязательно, в не содержащей окислителей атмосфере и в отсутствии воды. В одном осуществлении смесь триглицерид/кислота/спирт кипятят с обратным холодильником, по меньшей мере, в течение примерно 2 часов. В другом осуществлении смесь триглицерид/кислота/спирт выдерживают при температуре от примерно 0°C до примерно 50°C в течение ночи. Для получения метиловых эфиров можно использовать метанол, а для получения этиловых эфиров можно использовать этанол. Поскольку кислотно-катализируемая переэтерификация обычно является обратимой, то спирт, как правило, присутствует в большом избытке для того, чтобы реакция протекала, по существу, наполно. Часто концентрация триглицерида в смеси спирт/кислота составляет от примерно 0,1 до примерно 15% по массе или примерно 3% по массе. Если кислотой является HCl, то концентрация HCl в смеси спирт/HCl обычно составляет от примерно 4 до примерно 15% по массе, или примерно 10% по массе. Такая смесь может быть получена различными способами, известными в данной области, такими как пропускание в виде пузырьков сухого газообразного хлористого водорода в сухой спирт или добавлением 1 мл ацетилхлорида в каждые 10 мл спирта (для получения приблизительно 10% по массе HCl в спирте).

Несмотря на то что HCl является общепринятой, как альтернативу можно использовать другие кислоты. Одной такой кислотой является серная кислота, которая типично используется в концентрации от примерно 0,5 до примерно 5% по массе в спирте. Необходимо отметить, однако, что поскольку серная кислота является сильным окислителем, то предпочтительно, чтобы она не использовалась в случае кипячения в течение длительного времени (т.е. больше чем примерно 6 часов) при высоких концентрациях (т.е. больших, чем примерно 5% по массе) или при высоких температурах (т.е. больших, чем 150°C). Другим примером подходящей кислоты является трифторид бора, который предпочтительно используется в концентрации от примерно 1 до примерно 20% по массе в спирте. Трифторид бора, однако, является менее предпочтительным, чем HCl, поскольку в случае трифторида бора существует более высокая тенденция к образованию нежелательных побочных продуктов.

В катализируемой основанием переэтерификации омега-3 жир подвергается переэтерификации под действием спирта в присутствии основного катализатора. В данном случае основанием может являться, например, метоксид натрия, метоксид калия, элементарный натрий, гидроксид натрия или гидроксид калия. Часто объемное отношение омега-3 жира к смеси основание/спирт составляет, по меньшей мере, примерно 1:1 и обычно примерно 1:2. Концентрация основания в спирте предпочтительно составляет от примерно 0,1 до примерно 2 М. Реакция катализируемой основанием переэтерификации может быть проведена при комнатной температуре (т.е. при температуре от примерно 20°C до примерно 25°C) в течение от примерно 6 до примерно 20 часов. Альтернативно, реакция катализируемой основанием переэтерификации проводится при температуре, превышающей комнатную температуру.

Раствор глицерид/спирт/катализатор предпочтительно нагревают до температуры, по меньшей мере, примерно 40°C, более предпочтительно от примерно 70 до примерно 150°C и наиболее предпочтительно при примерно 100°C. Раствор можно нагревать с использованием обратного холодильника для того, чтобы реакционную смесь можно было нагреть до температуры, превышающей температуру кипения одного или большего числа компонентов смеси без потери компонентов с паром (т.е. когда компоненты испаряются, они достигают обратного холодильника, который имеет более низкую температуру, что вызывает конденсацию пара в жидкость и приводит к тому, что жидкость стекает обратно в жидкую смесь).

В ходе реакции переэтерификации реакционная смесь предпочтительно находится в атмосфере, не содержащей окислителей, такой как атмосфера, состоящая, по существу, из благородного газа, N₂ или их комбинации. Использование такой атмосферы является особенно предпочтительным, если реакция переэтерификации проводится в течение периода времени, превышающего примерно 10 минут. Жирорастворимый антиоксидант (например, аскорбилпальмитат или пропилгаллат) может быть также добавлен в реакционную смесь для предотвращения автоокисления, и он особенно предпочтителен, когда не используется атмосфера, не содержащей окислителей.

Конкретные омега-3 алкиловые эфиры включают этиловые эфиры EPA и DHA. Например, E463808, OMEGA-3/90 (K D Pharma) и Incromega (Croda/Bioriginal) омега-3 этиловые эфиры представляют собой потенциальные омега-3 алкиловые эфиры.

Жидкие композиции и способы по настоящему изобретению можно также использовать с фибратами, отличными от фенофибрата, такими как клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, беклофибрат, этофибрат и гемфиброзил.

Жидкие композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать не-омега-3 жиры. Например, один или большее число не-омега-3 жиров можно использовать в комбинации с или вместо одного или большего числа омега-3 жиров в наполнителе для солюбилизации фенофибрата.

В некоторых осуществлениях жидкая композиция по настоящему изобретению может являться, по существу, гомогенной. В некоторых осуществлениях жидкая композиция может являться гомогенной. В некоторых осуществлениях жидкая композиция может представлять собой жидкий раствор.

В другом осуществлении омега-3 жир содержит малую процентную долю не-омега-3 жира. Согласно настоящему изобретению омега-3 жир имеет малую процентную долю не-омега-3 жира, когда включает менее чем примерно 25,00, 24,00, 23,00, 22,00, 21,00, 20,00, 19,00, 18,00, 17,00, 16,00, 15,00, 14,00, 13,00, 12,00, 11,00, 10,00, 9,00, 8,00,7,00, 6,00, 5,00, 4,00, 3,00, 2,00 или 1,00 процент м/м не-омега-3 жира. Например, омега-3 этиловый эфир может включать примерно 90 процентов омега-3 этиловых эфиров и примерно 10 процентов не-омега-3 этиловых эфиров.

Чистота жира представляет собой важный аспект настоящего изобретения. Чистота жира определяется как процентная доля (например, по объему или по массе) одного компонента по отношению ко всей жировой композиции. Несколько примеров жировых компонентов включают, не ограничиваются названными, моноглицериды, диглицериды, триглицериды, свободные кислоты, эфиры и их производные, предшественники и соли. Например, жир на основе эфира с чистотой 95 процентов по массе включает, по меньшей мере, 95 процентов м/м эфиров. Оставшаяся процентная доля может включать свободные кислоты, моно-, ди- и/или триглицериды или другие компоненты. В качестве другого примера жир на основе омега-3 эфира с чистотой 90 процентов по массе включает, по меньшей мере, 90 процентов омега-3 эфиров, а оставшаяся процентная доля может включать какой-либо один или большее число других жировых компонентов. Для смеси видов одного компонента (например, C₈- и C₁₀-эфиров) не следует проводить различие при определении чистоты. Однако различие определенных видов в компоненте (например, C₈- и C₁₀-эфиров) может быть также включено в конкретные осуществления настоящего изобретения.

Согласно настоящему изобретению омега-3 жиры с чистотой более чем примерно 85,00 процентов, 90,00 процентов, 91,00 процент, 92,00 процента, 93,00 процента, 94,00 процента, 95,00 процентов, 96,00 процентов, 97,00 процентов, 98,00 процентов, 99,00 процентов или более могут быть использованы, например, в жидких композициях. В особенности могут быть использованы омега-3 жиры с высокой чистотой омега-3 эфиров. Согласно настоящему изобретению омега-3 жиры высокой чистоты включают более примерно 85,00 процентов, 90,00 процентов, 91,00 процента, 92,00 процентов, 93,00 процентов, 94,00 процентов, 95,00 процентов, 96,00 процентов, 97,00 процентов, 98,00 процентов, 99,00 процентов или более одного компонента по массе или по объему. Омега-3 эфиры включают, но не ограничиваются названными, эфиры EPA и DHA. Омега-3 эфиры также включают омега-3 этиловые эфиры.

Жировая композиция представляет собой другой важный аспект настоящего изобретения. Жировая композиция может быть описана как видами, так и компонентами жира. Виды включают определенные омега-3 жиры, такие как следующие, но не ограничены ими: EPA, DHA, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и т.д. Компоненты включают следующие, но не ограничены ими: моноглицериды, диглицериды, триглицериды, свободные кислоты, эфиры и их производные, предшественники и соли. Например, E463808 включает примерно 46% EPA и примерно 38% DHA (массовый процент) в виде этиловых эфиров. Оставшаяся часть состоит, по существу, из омега-3 жиров, отличных от EPA и DHA и других не-омега-3 жиров. Другие коммерчески доступные омега-3 жиры содержат большие или меньшие уровни совокупных EPA и DHA в виде компонентов, таких как моноглицериды, диглицериды, триглицериды, эфиры, свободные кислоты и т.д. или их смеси. Например, можно использовать омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 55,00 процентов, примерно 75,00 процентов или примерно 80,00 процентов.

Омега-3 жиры могут быть экстрагированы и/или выделены в чистом виде из нескольких природных источников, и такие способы описаны в данной области. Омега-3 жиры могут быть также приобретены у нескольких коммерческих поставщиков, включая названные, но не ограничиваясь ими: Croda International (Англия), Bioriginal Food and Science Corp. (Канада), Ocean Nutrition (Канада) и Pronova Biocare (Норвегия).

Смеси омега-3 алкиловых эфиров с другими компонентами омега-3 жира (например, жирные кислоты, триглицериды) не являются предпочтительными согласно настоящему изобретению. Здесь показано, что растворимость фенофибрата является максимальной в чистых омега-3 алкиловых эфирах. Жиры, содержащие высокоочищенные и чистые алкиловые эфиры, описаны в настоящем изобретении.

В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 85,00 процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25,00, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00, 50,00, 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00, 95,00, 99,00 процентов или более по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 40,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 50,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 60,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 70,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 90,00 процентов по массе или от примерно 80,00 до примерно 85,00 процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100,00 процентов по массе, примерно 99,00 процентов по массе, примерно 96,00 процентов по массе, примерно 92,00 процента по массе, примерно 90,00 процентов по массе, примерно 85,00 процентов по массе, примерно 80,00 процентов по массе, примерно 75,00 процентов по массе, примерно 70,00 процентов по массе, примерно 65,00 процентов по массе, примерно 60,00 процентов по массе, примерно 55,00 процентов по массе или, примерно 50,00 процентов по массе.

В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является, по меньшей мере, примерно 50,00 процентной по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентной по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентной по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентной по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентной по массе или, по меньшей мере, примерно 84,00 процентной по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является примерно 25,00, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00, 50,00, 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00 или 95,00 процентной по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является от примерно 25,00 до примерно 95,00 процентной по массе, от примерно 40,00 до примерно 95,00 процентной по массе, от примерно 50,00 до примерно 95,00 процентной по массе, от примерно 60,00 до примерно 95,00 процентной по массе, от примерно 70,00 до примерно 95,00 процентной по массе, от примерно 75,00 до примерно 95,00 процентной по массе, от примерно 75,00 до примерно 90,00 процентной по массе, от примерно 75,00 до примерно 85,00 процентной по массе или от примерно 80,00 до примерно 85,00 процентной по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является примерно 99,00 процентной по массе, примерно 96,00 процентной по массе, примерно 92,00 процентной по массе, примерно 90,00 процентной по массе, примерно 84,00 процентной по массе, примерно 80,00 процентной по массе, примерно 75,00 процентной по массе, примерно 70,00 процентной по массе, примерно 65,00 процентной по массе, примерно 60,00 процентной по массе, примерно 55,00 процентной по массе или примерно 50,00 процентной по массе.

В другом осуществлении какое-либо одно или большее число упомянутых выше или других конкретных соотношений, композиций или степеней чистоты омега-3 жира может быть специально исключено из настоящего изобретения. Например, отношения EPA:DHA, равные 3,3:2, 2,1:1, 3,1:2, 1,9:1, 1,7:1, 1,4:1, 1,1:1, 1:1 и 1:1,8 могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Отношения EPA:DHA от примерно 1:1 до примерно 2:1 могут быть также специально исключены. Кроме того, омега-3 жиры, включающие композиции, например, с примерно 80,20, 83,40, 83,70, 86,60, 87,70 или 90,20 процентами по массе по EPA и DHA, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Омега-3 жир, включающий 90,00 процентов (м/м) омега-3 этиловых эфиров с 46,00 процентами EPA и 38,00 процентами DHA (например, OMACOR®), может быть специально исключен из настоящего изобретения. Омега-3 жиры, включающие отношение EPA:DHA, равное или большее 2:1, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Например, омега-3 жиры с отношением EPA:DHA, составляющим примерно 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1, 5:1 или больше могут быть специально исключены. Омега-3 жиры, включающие EPA и DHA в количествах больших либо равных 75,00, 80,00, 85,00, 90,00, 91,00, 92,00, 93,00, 94,00 или 95,00 процентам по массе, могут быть специально исключены. Омега-3 жиры, включающие отношение EPA:DHA равное примерно 1:5, 4,5:1, 95:1, 7,5:1 или 1,21:1, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Другие коммерчески доступные омега-3 жиры могут быть также специально исключены согласно настоящему изобретению, включая те, но не ограничиваясь ими, которые доступны от Croda International (Англия), Bioriginal Food and Science Corp. (Канада), Ocean Nutrition (Канада) и Pronova Biocare (Норвегия).

К удивлению, композиции и лекарственные средства омега-3 жира и фенофибрата показали неожиданное увеличение в растворимости фенофибрата, когда к жидкой композиции добавляли спирт. Показано, что содержание спирта, равное примерно 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентам по объему, дает максимальное увеличение солюбилизации (см. Фиг.1). Например, таким спиртом является этанол. Другим спиртом является глицерин. Спирты могут иметь одну, две или три, или большее число -OH групп в молекуле. Один или большее число спиртов можно исключить из настоящего изобретения. В другом осуществлении 1,2-пропиленгликоль специально исключен из настоящего изобретения. В другом осуществлении единичная дозированная форма, включающая жидкую композицию по настоящему изобретению, содержит менее 75 мг 1,2-пропиленгликоля. В другом осуществлении единичная дозированная форма, включающая жидкую композицию по настоящему изобретению, содержит менее 50 мг 1,2-пропиленгликоля. В другом осуществлении единичная дозированная форма, включающая жидкую композицию по настоящему изобретению, содержит менее 25 мг 1,2-пропиленгликоля. В другом осуществлении единичная дозированная форма, включающая жидкую композицию по настоящему изобретению, содержит менее 10 мг 1,2-пропиленгликоля. В другом осуществлении единичная дозированная форма, включающая жидкую композицию по настоящему изобретению, содержит менее 5 мг 1,2-пропиленгликоля. В другом осуществлении жидкая композиция включает спирт, который смешивается с омега-3 жиром.

Если не оговорено обратное, то приведенные здесь данные и обсуждения растворимости фенофибрата в растворителях, смесях и жидких композициях изобретения относятся к температуре 25°C.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения растворимости фенофибрата в омега-3 жире, включающий добавление спирта к указанному омегу-3 жиру.

В другом осуществлении растворимость фенофибрата в жидкой композиции, включающей омега-3 жир и фенофибрат, увеличивается, по меньшей мере, на 10,00 процентов при введении, по меньшей мере, примерно 5,00, 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентов по объему спирта. В другом осуществлении растворимость фенофибрата в жидкой композиции, включающей омега-3 жир и фенофибрат, увеличивается, по меньшей мере, на 20,00 процентов при введении, по меньшей мере, примерно 5,00, 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентов по объему спирта. В другом осуществлении растворимость фенофибрата в жидкой композиции, включающей омега-3 жир и фенофибрат, увеличивается, по меньшей мере, на 30,00 процентов при введении, по меньшей мере, примерно 5,00, 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентов по объему спирта. В другом осуществлении растворимость фенофибрата в жидкой композиции, включающей омега-3 жир и фенофибрат, увеличивается, по меньшей мере, на 40,00 процентов при введении, по меньшей мере, примерно 5,00, 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентов по объему спирта. В другом осуществлении растворимость фенофибрата в жидкой композиции, включающей омега-3 жир и фенофибрат, увеличивается, по меньшей мере, на 50,00 процентов при введении, по меньшей мере, примерно 5,00, 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентов по объему спирта. В другом осуществлении растворимость фенофибрата в жидкой композиции, включающей омега-3 жир и фенофибрат, увеличивается, по меньшей мере, на 60,00 процентов при введении, по меньшей мере, примерно 5,00, 10,00, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 или 40,00 процентов по объему спирта.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 10 процентов по массе спирта. Например, жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 процентов по массе спирта.

В другом осуществлении жидкая композиция включает омега-3 жир, фенофибрат и количество спирта, достаточное для увеличения растворимости указанного фенофибрата, по меньшей мере, на 2,50 процента, 5,00 процентов, 10,00 процентов, 15,00 процентов, 20,00 процентов, 25,00 процентов, 30,00 процентов, 35,00 процентов, 40,00 процентов, 45,00 процентов, 50,00 процентов, 55,00 процентов или 60,00 процентов по сравнению с растворимостью той же композиции, не содержащей спирта.

Также неожиданно обнаружено, что особая форма (компонент) омега-3 жира является наилучшей для солюбилизации фенофибрата. Эфиры омега-3 жира проявили большую солюбилизирующую способность, чем другие формы омега-3, такие как триглицериды. Как показано в примерах, омега-3 алкиловые эфиры показали большую растворимость фенофибрата. Применение как омега-3 алкиловых эфиров, так и спирта в жидкой композиции настоящего изобретения показало совершенно неожиданные улучшения в растворимости фенофибрата. Суммарное количество EPA и DHA представляет собой фактор, влияющий на растворимость фенофибрата. Увеличение количества EPA и DHA в жидкой композиции приводит к увеличению растворимости фенофибрата.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00 или 90,00% по массе жира на основе омега-3 эфира при растворимости фенофибрата, составляющей примерно 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 или 110 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00 или 90,00% по массе жира на основе омега-3 эфира при растворимости фенофибрата, составляющей примерно 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119 или 120 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄ -спирта при растворимости фенофибрата, составляющей примерно 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165 или 170 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей примерно от 100 до 170 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей примерно от 120 до 170 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей примерно от 130 до 170 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 100 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄ -спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 110 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 120 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 130 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 140 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 150 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄ -спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 160 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта при растворимости фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, примерно 170 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00, 25,00, 26,00, 27,00, 28,00, 29,00, 30,00, 31,00, 32,00, 33,00, 34,00, 35,00, 36,00, 37,00, 38,00, 39,00, 40,00, 41,00, 42,00, 43,00, 44,00, 45,00, 46,00, 47,00, 48,00, 49,00, 50,00, 51,00, 52,00, 53,00, 54,00, 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00, 90,00, 91,00, 92,00, 93,00, 94,00 или 95,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, по меньшей мере, примерно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,30, 0,40, 0,50, 0,60, 0,70, 0,80, 0,90, 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 25,00 или 30,00 процентов по массе спирта и, по меньшей мере, примерно 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении жидкая композиция настоящего изобретения включает, по меньшей мере, примерно 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00, 25,00, 26,00, 27,00, 28,00, 29,00, 30,00, 31,00, 32,00, 33,00, 34,00, 35,00, 36,00, 37,00, 38,00, 39,00, 40,00, 41,00, 42,00, 43,00, 44,00, 45,00, 46,00, 47,00, 48,00, 49,00, 50,00, 51,00, 52,00, 53,00, 54,00, 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00, 90,00, 91,00, 92,00, 93,00, 94,00 или 95,00% по массе жира на основе омега-3 эфира, менее чем примерно 30,00, 25,00, 20,00, 15,00, 10,00, 5,00 или 2,50 процентов по массе спирта и, по меньшей мере, примерно 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении среднецепочечный триглицерид, такой как каприловый/каприновый триглицерид (например, Neobee® M5 Stepan Company) или среднецепочечный моно-диглицерид, такой как каприловый/каприновый моно-диглицерид (например, Capmul® MCM, Abitec Corporation) может быть включен в композицию настоящего изобретения для облегчения усвоения композиции или для уменьшения эффекта влияния пищи. В другом осуществлении в композицию изобретения может быть включено поверхностно-активное вещество для облегчения усвоения композиции или для уменьшения эффекта влияния пищи.

Содержащая поверхностно-активное вещество жидкая композиция или лекарственное средство изобретения включает смесь фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир и, необязательно, C₁-C₄-спирт, где

(a) композиция включает (i) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, (ii) примерно 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, (iii) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества и, необязательно, (iv) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁ -C₄-спирта; и

(b) растворимость фенофибрата в наполнителе составляет примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 мг/мл при 25°C.

В другом осуществлении содержащая поверхностно-активное вещество жидкая композиция или лекарственное средство изобретения включает C₁-C₄-спирт, такой как этанол.

В альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает биодоступность безводной композиции при приеме натощак по сравнению с безводной композицией, не содержащей поверхностно-активного вещества.

(a) композиция включает (i) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, (ii) примерно 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, (iii) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества и, необязательно, (iv) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁ -C₄-спирта.

В другом осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает растворимость фенофибрата в неразбавленной жидкой композиции.

В другом осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает биодоступность неводной композиции при приеме натощак по сравнению с неводной композицией, не содержащей поверхностно-активного вещества, и увеличивает растворимость фенофибрата в неразбавленной жидкой композиции.

В одном осуществлении изобретения поверхностно-активное вещество помещено внутрь твердого материала капсулы (например, внутрь желатиновой заливки или оболочки гелевой капсулы). В таком осуществлении поверхностно-активному веществу не позволяют взаимодействовать с омега-3 жиром, фенофибратом или любым другим содержимым, пока твердая структура капсулы не начнет растворяться (т.е. in vivo или в водной среде).

В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 50,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 40,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 30,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 25,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 20,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 15,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 10,00 процентов всей композиции. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания менее чем примерно 5,00 процентов всей композиции.

Композиция, содержащая высокую концентрацию поверхностно-активного вещества согласно настоящему изобретению, представляет собой композицию, которая имеет, по меньшей мере, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00 или 50,00 процентов по массе одного или большего числа поверхностно-активных веществ. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению, включающая поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания примерно 25,00 или меньше, характеризуется растворимостью фенофибрата, равной или превосходящей растворимость, характерную для композиций, содержащих высокие концентрации поверхностно-активного вещества. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению, включающая поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания примерно 20,00 или меньше, характеризуется растворимостью фенофибрата, равной или превосходящей растворимость, характерную для композиций, содержащих высокие концентрации поверхностно-активного вещества. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению, включающая поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания примерно 15,00 или меньше, характеризуется растворимостью фенофибрата, равной или превосходящей растворимость, характерную для композиций, содержащих высокие концентрации поверхностно-активного вещества. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению, включающая поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания примерно 10,00 или меньше, характеризуется растворимостью фенофибрата, равной или превосходящей растворимость, характерную для композиций, содержащих высокие концентрации поверхностно-активного вещества. В другом осуществлении жидкая композиция согласно настоящему изобретению, включающая поверхностно-активное вещество с массовым процентом содержания примерно 5,00 или меньше, характеризуется растворимостью фенофибрата, равной или превосходящей растворимость, характерную для композиций, содержащих высокие концентрации поверхностно-активного вещества.

AUC представляет собой площадь под графиком зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (не логарифм концентрации) от времени, прошедшего после введения лекарственного средства. Площадь обычно определяют с использованием новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 формулы трапеции : экспериментальные значения соединяют прямолинейными сегментами, перпендикуляры проводят от абсциссы до каждого экспериментального значения, и вычисляют сумму площадей треугольников и трапеций, составленных таким образом. Когда последняя измеренная концентрация (C_n, во время t_n) не равна нулю, то AUC от t_n до бесконечного времени оценивают по C_n /k_el.

AUC находит особое применение для оценки биодоступности лекарственных средств и для оценки общего клиренса лекарственных средств (Cl_T). После единичных внутривенных доз AUC=D/Cl_T, где D - доза для однокамерных систем, подчиняющихся кинетике выведения первого порядка; альтернативно, AUC= C₀/k_el, где k_el - константа скорости выведения лекарственного средства. При способах введения отличных от внутривенного AUC=F·D/Cl_T, где F - абсолютная биодоступность лекарственного средства.

AUC фенофибрата можно использовать как индикатор относительной биодоступности жидкой композиции по настоящему изобретению относительно композиции сравнения (например, TRICOR®).

В другом осуществлении биодоступность жидкой композиции по изобретению является, по меньшей мере, столь же высокой, что и биодоступность 160 мг дозы Tricor®. В одном осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, которая содержит примерно 160 мг дозу фенофибрата на капсулу, имеет биодоступность, приблизительно равную или большую биодоступности 160 мг дозы Tricor®. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, которая содержит примерно 150 мг дозу фенофибрата на капсулу, имеет биодоступность, приблизительно равную биодоступности 160 мг дозы Tricor®. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, которая содержит примерно 145 мг дозу фенофибрата на капсулу, имеет биодоступность, приблизительно равную биодоступности 160 мг дозы Tricor®. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, которая содержит примерно 140 мг дозу фенофибрата на капсулу, имеет биодоступность, приблизительно равную биодоступности 160 мг дозы Tricor®. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, которая содержит примерно 130 мг дозу фенофибрата на капсулу, имеет биодоступность, приблизительно равную биодоступности 160 мг дозы Tricor®. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, которая содержит примерно 120 мг дозу фенофибрата на капсулу, имеет биодоступность, приблизительно равную биодоступности 160 мг дозы Tricor®.

Конкретная композиция по изобретению включает фенофибрат, растворенный в наполнителе, при концентрации примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр композиции, где наполнитель состоит из этиловых эфиров EPA и/или DHA, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по объему этанола и среднецепочечного триглицерида, где композиция в расчете на массовые проценты представляет собой следующее: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе этиловые эфиры EPA и/или DHA, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе этанол, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечный триглицерид и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрат.

Другая композиция по изобретению включает фенофибрат, растворенный в наполнителе, при концентрации примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр композиции, где наполнитель включает примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по объему омега-3 этиловых эфиров и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему этанола, и где (1) композиция в расчете на массовые проценты представляет собой следующее: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этиловые эфиры, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе этанол и примерно 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрат и (2) молярное отношение ненасыщенных фрагментов, содержащихся в омега-3 этиловых эфирах, к суммарным молям омега-3 этилового эфира составляет от примерно 5 до примерно 6.

Специфическая капсульная дозированная форма по изобретению включает фенофибрат, относительно равномерно распределенный в наполнителе, при концентрации примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр композиции, где наполнитель включает примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по объему омега-3 этиловых эфиров и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему этанола, и где (1) композиция в расчете на массовые проценты представляет собой следующее: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этиловый эфир, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе этанол и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрат и (2) молярное отношение ненасыщенных фрагментов, содержащихся в омега-3 этиловых эфирах, к суммарным молям омега-3 этилового эфира составляет от примерно 5 до примерно 6.

Другая капсульная дозированная форма по изобретению включает фенофибрат, относительно равномерно распределенный в наполнителе, при концентрации примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр композиции, где наполнитель включает примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по объему этилового эфира EPA и/или DHA и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему этанола, и где композиция в расчете на массовые проценты представляет собой следующее: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе этиловый эфир EPA и/или DHA, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00 или 10,00% по массе этанол и примерно 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрат.

В другом осуществлении жидкая композиция или лекарственное средство по настоящему изобретению, включающие примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 70 мг/мл при примерно 4°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, включающая примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 100 мг/мл при примерно 10°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, включающая примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 150 мг/мл при примерно 22°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, включающая примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 160 мг/мл при примерно 25°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, включающая примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 220 мг/мл при примерно 33°C.

В другом осуществлении жидкая композиция или лекарственное средство по настоящему изобретению, включающие примерно 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00, 90,00, 91,00, 92,00, 93,00, 94,00 или 95,00 процентов по массе омега-3 этилового эфира и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 50 мг/мл при примерно 4°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, включающая примерно 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00, 90,00, 91,00, 92,00, 93,00, 94,00 или 95,00 процентов по массе омега-3 этилового эфира и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 100 мг/мл при примерно 22°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, включающая примерно 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00, 85,00, 86,00, 87,00, 88,00, 89,00, 90,00, 91,00, 92,00, 93,00, 94,00 или 95,00 процентов по массе омега-3 этилового эфира и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, характеризуется растворимостью фенофибрата, большей либо равной примерно 150 мг/мл при примерно 33°C.

В другом осуществлении способ увеличения растворимости фенофибрата в жидкой композиции или лекарственном средстве, содержащих омега-3 жир, обеспечивается путем добавления от примерно 1 до примерно 25 процентов по объему жира на основе эфиров. В одном специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде триглицеридов. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде моно-диглициридов. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде свободных кислот. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде фосфолипидов. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде смеси триглицеридов, моно-диглицеридов и свободных кислот. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде смеси триглицеридов и моно-диглицеридов. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде смеси триглицеридов и свободных кислот. В другом специфическом осуществлении омега-3 жир присутствует в виде смеси моно-диглицеридов и свободных кислот.

В другом осуществлении жидкая композиция или лекарственное средство по настоящему изобретению может храниться вплоть до 8 недель при примерно 25°C без заметного разложения фенофибрата. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению может храниться вплоть до 12 недель при примерно 25°C без заметного разложения фенофибрата. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению может храниться вплоть до 16 недель при примерно 25°C без заметного разложения фенофибрата.

Для некоторых композиций существует возможность того, что фенофибрат или его часть выделится в виде осадка при хранении. Это может быть вызвано, например, тем, что температура хранения значительно ниже комнатной температуры. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению, кроме того, включает фармацевтически приемлемые затравки осаждения для промотирования кристаллизации многочисленных мелких кристаллов. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению вводится в медленно-растворяющихся желатиновых капсулах для того, чтобы увеличить время, в течение которого такие капсулы остаются интактными в желудке пациента. Например, медленно-растворяющейся желатиновой капсуле может требоваться 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 минут или более для растворения in vivo. В другом осуществлении жидкая композиция включает фармацевтически приемлемые затравки осаждения и вводится в медленно-растворяющихся желатиновых капсулах. В другом осуществлении жидкая композиция включает фармацевтически приемлемые затравки осаждения и вводится в медленно-растворяющихся желатиновых капсулах для того, чтобы эффективно доставить полностью солюбилизированный фенофибрат после растворения капсулы in vivo. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 22°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 18°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 12°C. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C и концентрации фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, 100 мг/мл. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C и концентрации фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, 110 мг/мл. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C и концентрации фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, 120 мг/мл. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C и концентрации фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, 130 мг/мл. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C и концентрации фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, 140 мг/мл. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии при температуре около 15°C и концентрации фенофибрата, составляющей, по меньшей мере, 150 мг/мл. В другом осуществлении жидкая композиция по настоящему изобретению удерживает фенофибрат в растворенном состоянии, начиная с момента его изготовления, во время хранения и манипулирования, вплоть до применения.

В другом осуществлении предоставлен способ лечения пациента, страдающего гиперлипидемией. Данный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества жидкой композиции по настоящему изобретению. В другом осуществлении пациентом является человек.

Жидкие композиции по настоящему изобретению могут быть получены каким-либо одним или большим числом способов, известных в данной области. Например, в одном осуществлении, включающем омега-3 жир, фенофибрат, этанол и один или большее число поверхностно-активных веществ, подходящие количества указанных компонентов композиции могут быть совместно смешаны при комнатной температуре или слегка повышенной температуре. Когда один или большее число компонентов композиции содержат твердое вещество, которое выделилось из раствора в виде осадка (например, поверхностно-активное вещество), то такой компонент может быть нагрет и смешан для того, чтобы индуцировать ресолюбилизацию перед объединением с остальными компонентами композиции.

Терапевтически приемлемая суточная доза омега-3 жира рекомендована или рассчитана некоторыми национальными и международными группами, включая указанные, но не ограничиваясь ими: Американской кардиологической ассоциацией (AHA) и Международным обществом по изучению жирных кислот и липидов (ISSFAL). Табл.1 включает величины суточных доз омега-3, рассчитанных/рекомендованных некоторыми организациями.

Таблица 1 Суточные дозы омега-3
Доза омега-3 грамм/сутки	Примечание
0,65	Расчет ISSFAL (1999)
1,0	Рекомендована AHA (2000, 2004)
1,8	Доза Omacor®
3,0	FDA-предел для суточного потребления, средняя популяция
3,6	Доза Omacor®

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет новый полиморф фенофибрата.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения полиморфа фенофибрата, включающий:

(a) объединение фенофибрата с одним или большим числом компонентов с тем, чтобы получить раствор фенофибрата;

(b) уменьшение температуры указанного раствора; и

Жидкие композиции изобретения могут включать любой полиморф фенофибрата либо смесь двух или большего числа полиморфов фенофибрата. Например, жидкая композиция по настоящему изобретению может быть получена из фенофибрата (Форма I), фенофибрата (Форма II) или из смеси Форм I и II.

Типичные дозированные формы по изобретению включают от примерно 10 мг до примерно 1000 мг или количество от примерно 25 мг до примерно 500 мг, или количество от примерно 40 мг до 400 мг, или количества от примерно 50 мг до примерно 200 мг фенофибрата. Например, включены дозированные формы, содержащие 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг фенофибрата. Более конкретно, дозы включают 50, 100, 145, 150 и 160 мг фенофибрата.

Жидкие композиции по настоящему изобретению, необязательно, могут вводиться в мягких желатиновых капсулах. Такие мягкие желатиновые капсулы могут иметь любую форму, например овальную или продолговатую. Объем таких капсул может находиться в диапазоне от примерно 0,5 мл до примерно 1,5 мл. Например, примерно, 0,50, 0,55, 0,60, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,05, 1,10, 1,15, 1,20, 1,25, 1,30, 1,35, 1,40, 1,45 или 1,50 мл. В одном осуществлении одна доза состоит из единственной капсулы. В другом осуществлении одна доза состоит из двух капсул. В другом осуществлении одна доза состоит из трех или большего числа капсул. Необязательно, каждая может быть упакована отдельно в блистерную упаковку. В другом осуществлении мягкий желатиновый материал является как химически, так и физически стабильным при контакте с жидкой композицией изобретения. В другом осуществлении мягкий желатиновый материал препятствует просачиванию сквозь капсулу спирта жидкой композиции. В другом осуществлении мягкий желатиновый материал препятствует просачиванию сквозь капсулу значительного количества спирта жидкой композиции.

Все вышеуказанные величины (например, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00), выраженные в процентах, следует рассматривать как включающие любые доли процента в интервале 0,01% и дающие им письменное описание и подтверждение.

При практическом осуществлении в целом предполагается, что способ получения композиций включает использование продувки инертным газом. Такими инертными газами являются, например, азот, аргон и тому подобное. Использование изолятора для поддержания условий низкого содержания кислорода является желательным, но не необходимым при хранении настоящей композиции.

Эти и другие осуществления изобретения иллюстрируются далее в следующих примерах, которые являются иллюстративными и никоим образом не ограничивающими.

ПРИМЕРЫ

Материалы и способы

Порошковая рентгеновская дифракция

Все порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с использованием D/Max Rapid рентгеновского дифрактометра (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, США), оборудованного медным источником (Cu/K 1,5406Е), x-y платформой с ручным управлением и 0,3 мм коллиматором. Образец помещали в 0,3 мм кварцевую капиллярную трубку (Charles Supper Company, Natick, MA, США) путем отсечения закрытого конца трубки и постукивания малым, открытым концом капиллярной трубки в слое порошкообразного образца или в продукте осаждения суспендированного образца. Осадок может быть аморфным или кристаллическим. Наполненную капиллярную трубку устанавливали в держателе, который был помещен и закреплен на x-y платформе. Дифрактограмму получали, используя пакет программ (RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0 (©1999 Rigaku Co.)), в условиях окружающей среды при рабочих параметрах, составляющих 46 кВ и 40 мА, с осцилляцией по омега-оси в диапазоне 0-5 градусов при 1 градусе/секунда и вращением по фи-оси на 360 градусов при 2 градусах/секунда. Время экспозиции составляло 15 минут, если не указано другое.

Полученную дифрактограмму интегрировали по 2-тета от 2 до 60 градусов и по хи (1 сегмент) от 0 до 36 градусов при значении шага 0,02 градуса, используя утилиту cylint пакета программ RINT Rapid display software (RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku/MSC)), предоставляемого Rigaku вместе с прибором. Величину отсчетов в отсутствие облучения определяли равной 8 согласно калибровке системы по Rigaku. При интегрировании не использовали нормировку или коррекцию по омега, хи или фи.

Относительные интенсивности пиков на дифрактограмме определяли визуальным сопоставлением пиков дифрактограммы.

Если не оговорено особо, то в Примерах термин фенофибрат относится к Форме I фенофибрата.

Измерения растворимости по поглощению ультрафиолета (УФ)

Сначала строили калибровочную кривую с использованием приготовленных в мерных колбах растворов фенофибрата в абсолютном этаноле с известными концентрациями. Для каждой концентрации 200 микролитров раствора помещали в 96-луночный УФ-планшет с прозрачным дном. Поглощение образцов измеряли при 280 нм (если не указано другое) в УФ-спектрофотометре. Было найдено, что зависимость поглощения от концентрации линейна, по меньшей мере, при 100 мкг/мл.

Для измерения концентрации фенофибрата в образце, малую аликвоту отбирали и разбавляли (типично в 2000 раз) абсолютным этанолом в мерной колбе до окончательной приблизительной концентрации, составляющей менее 100 мкг/мл. Измеряют поглощение при 280 нм (если не указано другое) и рассчитывают растворимость, используя калибровочную кривую.

ПРИМЕР 1

Растворимость фенофибрата в различных жидких наполнителях

Насыщенные растворы фенофибрата в различных жидких наполнителях получали в 1,5-мл стеклянных флаконах постепенным добавлением порошка фенофибрата к приблизительно 0,5-1 мл жидкого наполнителя. Если порошок растворялся полностью, то добавляли большее количество фенофибрата до тех пор, пока не обнаруживали избыток порошка. После этого образцы перемешивали в течение ночи при контролируемой температуре в 25°C перед фильтрованием через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр. Фильтрат разбавляли н-гептаном и анализировали нормально-фазовой ВЭЖХ.

В Табл.2 приведена растворимость фенофибрата в различных жидких наполнителях.

Таблица 2 Растворимость фенофибрата в различных жидких наполнителях
№	Смесь	Растворимость (мг/мл, при 25°C)
1	100% Е9501ЕЕ**	107
2	100% Е463808*	113
3	90:10 Е463808:Этанол*	152
4	80:20 Е463808:Этанол*	168
5	60:40 Е463808:Этанол*	166
6	40:60 Е463808:Этанол*	145
7	20:80 Е463808:Этанол*	99
8	100% Этанол	57
9	80:10:10 Е463808:Этанол:Labrafac CC*	148
10	100% Omegabrite	113
11	100% Myvacet 9-45	115
12	100% Epax 1050TG	76
13	100% Epax 4510TG	80
14	100% Жир печени трески	52
15	100% Натуральный рыбий жир	55
16	100% Льняное масло	57
17	100% Лен-бурачник	59

*E463808 включает 46 процентов EPA, 38 процентов DHA и 8 процентов других омега-3 этиловых эфиров (массовые проценты).

**E9501EE включает 95 процентов EPA, 1 процент DHA в виде этиловых эфиров (массовые проценты).

На основе имеющихся данных по составу, ниже в Табл.3 сопоставлена растворимость фенофибрата и содержание омега-3 в различных наполнителях.

Таблица 3 Растворимость фенофибрата и содержание омега-3 (массовые проценты) в различных жидких наполнителях
	EPA %	DHA %	Другие омега-3 %	Сумма %	Растворимость (мг/мл) при 25°C)
Жир печени трески	11	11	0	22	52
Натуральный рыбий жир	18	12	0	30	55
Льняное масло	0	0	50	50	57
Масло льна-бурачника	7	5	50	62	59
EPAX®1050TG	10	50	0	60	76
EPAX®4510TG	45	10	0	55	80
E9501EE**	95	1	0	96	107
Omegabrite®	75	11	6	92	113
E463808*	46	38	8	92	113

*E463808 включает 46 процентов EPA, 38 процентов DHA и 8 процентов других омега-3 (массовые проценты) в виде этиловых эфиров.

**E9501EE включает 95 процентов EPA, 1 процент DHA (массовые проценты) в виде этиловых эфиров.

Предполагается, что среди прочих факторов растворимость фенофибрата в омега-3 жирах может быть также пропорциональна числу присутствующих в наполнителе двойных связей. Используя имеющиеся данные по составу для E463808 и E9501EE омега-3 жиров, в Табл.4 приведены рассчитанные количества молей двойных связей на грамм носителя и соответствующая им растворимость фенофибрата:

Таблица 4 Рассчитанное количество двойных связей на грамм наполнителя
Наполнитель	Количество молей двойной связи/г	Растворимость фенофибрата (мг/мл)
E463808	0,01514	113
E9501EE	0,01506	107

На Фиг.1 отражена растворимость фенофибрата в смесях E463808/этанол при 25°C. Фиг.1 иллюстрирует влияние содержания этанола на растворимость фенофибрата в E463808. Профиль растворимости показывает неявное улучшение растворимости с максимальной растворимостью в диапазоне 10-40% этанола (об./об.). Данный тип нелинейности является совершенно необычным для неводных систем. Увеличение растворимости фенофибрата в присутствии этанола не ограничено только примером E463808. Значительные увеличения растворимости также наблюдались для других омега-3 жиров, таких, которые имеют отношения EPA:DHA равные 75:11, 10:50 и 45:10. Жир с отношением 75:11 включает EPA и DHA в форме этиловых эфиров, тогда как жиры с отношениями 10:50 и 45:10 включают EPA и DHA в форме триглицеридов.

ПРИМЕР 2

Растворимость фенофибрата в композициях на основе E463808: зависимость от температуры

Было замечено, что растворимость композиций Примера 1 показала сильную зависимость от температуры. В эксперименте данного примера этот эффект исследован более подробно.

Насыщенные образцы фенофибрата получали при трех контролируемых температурах: 4°C, 23°C и 33°C. После перемешивания в течение ночи и выдерживания при фиксированной температуре образцы фильтровали, используя 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр. Фильтровальный аппарат предварительно выдерживали при температуре образца перед использованием. Фильтраты немедленно разбавляли и анализировали нормально-фазовой ВЭЖХ.

Определены и на Фиг.2 приведены зависимости растворимости фенофибрата в двух наполнителях (100% E463808 и смесь 90:10 E463808:этанол об./об.) от температуры. Растворимость фенофибрата показала относительно крутую зависимость от температуры. Диаграмма Вант-Гоффовского типа приведена на Фиг.3.

ПРИМЕР 3

Коллоидные суспензии и неионогенные полимеры

Задача эксперимента данного примера заключалась в идентификации добавок, которые могли бы индуцировать зарождение центров кристаллизации, что привело бы к образованию из охлажденных растворов мелких кристаллов фенофибрата, которые бы быстрее растворялись при увеличении температуры. Задачей настоящего эксперимента также была идентификация добавок, которые предотвращали бы сращение кристаллов фенофибрата друг с другом и, тем самым, уменьшение площади поверхности.

Высокомолекулярные ионные полимеры могут адсорбироваться на поверхностях кристалла и обеспечивать достаточную стабильность по отношению к агрегации или излишнему росту. Приемлемые для перорального введения ионные полимеры, включающие поли(винилацетат ко-кротоновую кислоту) (PVA), целлюлоза-ацетат-фталат, Eudragit® L100 (энтерический метакрилатный полимер), Eudragit® RS100 (способный к набуханию метакрилатный полимер) и Crospovidone (сшитый повидон) широко используются в качестве материалов для энтеросолюбильных покрытий.

Eudragit® L100 использовали для индукции зарождения центров кристаллизации для создания мелких кристаллов фенофибрата следующим образом.

Приблизительно 50 микролитров раствора Eudragit® L100, концентрация 10 мг/мл, в этаноле соединяли с 450 микролитрами раствора фенофибрата, концентрация 180 мг/мл, (нагретого до 37°C) в смеси 90:10 E463808:этанол (об./об.). Раствор тщательно перемешивали и наполняли им желатиновые капсулы размера 1. Капсулы хранили в стеклянном флаконе при комнатной температуре.

После выдерживания в течение 24 часов мутную, в нижней части капсулы наблюдали полупрозрачную гелеподобную глобулу. На глаз нельзя было зафиксировать наличие кристаллов. Однако через 3-4 дня множество крупных кристаллов начало расти изнутри гелеподобной глобулы. Кристаллы, которые находились внутри глобулы, были на внешний вид белыми, тогда как сама глобула была прозрачной.

На Фиг.4A приведен результат микроскопии гелеподобной глобулы в поляризованном свете. Глобула состояла из кристаллов фенофибрата с размером приблизительно 100 микрометров, диспергированных в полимерной матрице среди кристаллов микронного размера. Сама по себе полимерная матрица, не содержащая фенофибрата, совсем не показала двулучепреломления, а PXRD-дифрактограмма указывала на аморфный материал.

Когда температура образца была повышена до 45°C с помощью нагревательного столика для облегчения повторного растворения кристаллов, было отмечено, что крупные кристаллы растворялись быстро, в то время как мелкие кристаллы микронного размера оставались неизменными. Как показано на Фиг.4B, глобула была нагрета до 45°C для облегчения повторного растворения кристаллов фенофибрата. Крупные кристаллы растворились быстро, а более мелкие частицы остались.

Небольшая часть фенофибрата жидкой композиции может кристаллизоваться при хранении. Однако повторная солюбилизация большей части закристаллизовавшегося фенофибрата достигалась за счет индукции роста более мелких кристаллов при использовании полимера Eudragit®.

PXRD образцов глобул фенофибрат-Eudragit® L100 выявил характерные черты, которые включают те, что показаны на Фиг.5A и приведены ниже в Табл.5.

Таблица 5 Данные PXRD для глобул фенофибрат-Eudragit® L100
Глобулы фенофибрат-Eudragit® L100
2-тета
9,43
11,89
14,35
16,17
16,61
19,27
22,19
28,57

Дифрактограмма, показанная на Фиг.5A и выше в Табл.5, указывает на большое количество аморфного материала, который, вероятно, включал полимерную матрицу Eudragit® L100 с небольшим содержанием кристаллов. На Фиг.5C показана маркированная PXRD-дифрактограмма полученных для глобулярного образца данных, приведенных на Фиг.5A.

Образцы крупных кристаллов фенофибрата, обнаруженных внутри глобул фенофибрат-Eudragit® L100, были проанализированы с помощью PXRD. Образцы дали порошковую рентгеновскую дифрактограмму с характерными чертами, которые включают те, что проиллюстрированы на Фиг.5B и приведены ниже в Табл.6. На Фиг.5D показана маркированная PXRD-дифрактограмма крупного кристалла, взятая из глобулярных данных, показанных на Фиг.5B.

Таблица 6 Данные PXRD для крупного кристалла фенофибрата из глобулы фенофибрат-Eudragit® L100
Кристаллы фенофибрата из глобулы фенофибрат-Eudragit® L100
2-тета
11,25
11,88
12,60
14,35
16,20
19,17
20,74
22,19
23,09

Табл.7 и Фиг.5E показывают сравнительные данные PXRD для порошка фенофибрата (Форма I).

Таблица 7 Данные PXRD для фенофибрата
Фенофибрат
2-тета
11,25
11,87
12,57
14,35
16,15
19,21
20,79
22,17
23,07

ПРИМЕР 4

Качественный in vitro эксперимент на растворение

Жидкие композиции изобретения, включающие фенофибрат, диспергировали в различных средах при 37°C для определения качественных in vitro характеристик растворения композиций.

Экспериментальная установка состояла из флакона для образца на 20 мл, помещенного в водяную баню с постоянной температурой 37°C. Флакон для образца содержит 15 мл необходимой водной среды: воду, SGF (сок, имитирующий желудочный сок), FaSSIF (сок, имитирующий кишечный сок, вырабатываемый натощак) или FeSSIF (сок, имитирующий кишечный сок, вырабатываемый после приема пищи) и магнитный мешальник. FeSSIF состоит в основном из 0,87 г уксусной кислоты, 0,81 г таурохолата натрия, 0,295 г лецитина, 1,187 г хлорида натрия с pH, доведенной до 5,0 гидроксидом натрия, разведенных до 100 мл деионизированной водой. FaSSIF состоит в основном из 0,395 г NaH₂PO₄, 0,161 г таурохолата натрия, 0,059 г лецитина, 0,619 г хлорида натрия с pH, доведенной до 6,5 гидроксидом натрия, разведенных до 100 мл деионизированной водой. SGF состоит в основном из 1,0 г Triton X100, 2,0 г хлорида натрия с pH, доведенной до 2,0 1 М HCl, растворенных в 1000 мл дистиллированной воды. Аликвоту желаемой композиции объемом 150 микролитров добавляли во флакон и аккуратно перемешивали. Флаконы быстро извлекали в определенные интервалы времени и фотографировали.

Композиции 1-3 подвергали данному анализу, и полученные результаты приведены ниже.

Композиция 1

Аликвоту объемом 150 микролитров смеси 90:10 (об./об.) E463808 и этанола смешивали с фенофибратом в весовых процентах и количествах, показанных ниже в Табл.8.

Таблица 8 Композиция 1
Композиция	Масса (мг)	Массовый процент
E463808	724	77,6
Этанол	69	7,4
Фенофибрат	140	15,0

Относительно композиции 1 были сделаны следующие наблюдения. Растворимость фенофибрата в композиции составляла 152 мг/мл при 25°C. Растворимость композиции в FaSSIF составляла 140 мг/мл. Композиция не превращалась в эмульсию спустя 60 минут и оставалась в виде масла на поверхности водной среды. Композиция 1 не образовывала эмульсию в воде, SGF и FeSSIF при 37°C. Фармацевтическая композиция, включающая данную композицию, может быть соответствующим образом введена пациенту, нуждающемуся в терапевтическом воздействии.

Композиция 2

Аликвоту объемом 150 микролитров смеси 80:10:10 (об./об.) E463808, этанола и переносчика среднецепочечного триглицерида (C₈-C₁₀) Labrafac® CC (Gattefossé) смешивали с фенофибратом в весовых процентах и количествах, показанных ниже в Табл.9.

Таблица 9 Композиция 2
Композиция	Масса (мг)	Массовый процент
E463808	630	68,5
Этанол	68	7,4
Labrafac® CC	82	9,0
Фенофибрат	140	15,1

Относительно композиции 2 были сделаны следующие наблюдения. Растворимость фенофибрата в композиции составляла 137 мг/мл при 25°C. Композиция не образовывала эмульсию спустя 60 минут и оставалась в виде масла на поверхности водной среды. Композиция 2 не образовывала эмульсию в воде, SGF и FeSSIF при 37°C. Фармацевтическая композиция, включающая данную композицию, может быть соответствующим образом введена пациенту, нуждающемуся в терапевтическом воздействии.

Композиция 3

Аликвоту объемом 150 микролитров смеси 70:20:20 (об./об.) E463808, этанола и глицерин-полиэтиленгликольрицинолеат-содержащего неионогенного солюбилизатора и эмульсификатора Cremophor® EL (BASF) смешивали с фенофибратом в весовых процентах и количествах, показанных ниже в Табл.10.

Таблица 10 Состав композиции 3
Композиция	Массовый процент
E463808	59
Этанол	7,5
Cremophor® EL	19,5
Фенофибрат	14

Относительно композиции 3 были сделаны следующие наблюдения. Растворимость композиции в воде составляла 140 мг/мл. Первоначально композиция выглядела как прозрачный жидкий раствор, которая находилась на поверхности среды. По истечении 5 минут большая часть композиции образовала эмульсию. Наблюдалось большое распределение капелек, имеющих средний размер, равный примерно 300 нм. Фармацевтическая композиция, включающая данную композицию, может быть соответствующим образом введена вместе с пищей или без нее.

ПРИМЕР 5

In vitro исследование ферментации липидов

Свойства композиции, включающей фенофибрат, оценивали в условиях, которые симулируют in vivo ферментацию липидов. Композиция состояла из фенофибрата в диапазоне концентрации примерно 82-86 мг/мл, растворенного в E463808.

Способ: При условии внесения оговоренных здесь изменений протоколы, описанные в работе Sek et. al (J. Pharm. Diomed. Anal. 25 (2001) 651-661), применялись в эксперименте данного примера.

Вкратце, эксперимент по ферментации проводили в стеклянном флаконе объемом 30 мл. Для поддержания температуры образца при 37°C использовали водяную баню. pH-Электрод измерял значение pH образца, и для поддержания pH образца при 7,5 использовали ручной титратор, заполненный 0,2 М раствором гидроксида натрия. Флакон первоначально наполняли 20 мл пищеварительного буфера. Затем добавляли образец, а вслед за ним - 1 мл панкреатического экстракта. На протекание ферментации отводили приблизительно 60 минут. В течение этого времени в разных временных точках (5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут) образцы объемом 1 мл отбирали и осторожно фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр для сбора водной фазы. Затем образцы анализировали ВЭЖХ. В конце ферментации содержимое флакона переносили в центрифужную пробирку объемом 15 мл, центрифугировали при 5500 об./мин в течение 35 минут при 37°C для разделения смеси-образца на 3 фазы: не подвергшийся ферментации жир сверху, водную фазу посередине и нижнюю твердую фазу.

После центрифугирования водную фазу выделяли, фильтровали и анализировали на содержание фенофибрата с помощью ВЭЖХ. Твердую фазу экстрагировали ацетонитрилом для извлечения осевшего фенофибрата, и извлеченный фенофибрат также анализировали ВЭЖХ.

Результаты: Найдено, что большая часть фенофибрата осталась солюбилизированной в жировой фазе композиции. Авторы обнаружили, что увеличение в перераспределении композиции из жировой фазы в водную фазу могло быть достигнуто за счет смешения с малым количеством Neobee M5 или Capmul MCM без значимого осаждения, как показано на Фиг.6. Кроме того, обнаружено, что рецептуры с большей загрузкой композиции увеличивали перераспределение фенофибрата из наполнителя в водную фазу.

ПРИМЕР 6

Стабильность и совместимость фенофибрата и E463808

Ниже в Табл.11 приведены параметры полученных образцов для исследования стабильности фенофибрата в E463808 в разных условиях. Во всех случаях нельзя было зафиксировать какого-либо разложения фенофибрата после хранения вплоть до восьми недель. Исследуемые на стабильность образцы фенофибрата и образцы плацебо (т.е. E463808, хранившиеся в тех же условиях и в течение того же времени) изучали с использованием двух отдельных способов градиентной ВЭЖХ. Хроматограммы каждого образца совмещали с хроматограммами соответствующего плацебо для того, чтобы установить присутствие каких-либо пиков, не относящихся к E463808 и, следовательно, обусловленных разложением фенофибрата. В ходе анализа образцов, хранившихся в указанных в Табл.11 условиях, в течение времени вплоть до 8 недель, разложение зафиксировано не было.

Таблица 11 Данные ВЭЖХ по определению разложения фенофибрата
Конц. (мг/мл)	Капсуляция	4°C	25°C/60%RH	40°C/75%RH	60°C
80	герметичный флакон		х	х	х
200	герметичный флакон		х	х	х
80	желатиновая капсула	х	х
200	желатиновая капсула	х	х

ПРИМЕР 7

Растворимость фенофибрата в смесях E463808-аддитив

Насыщенные растворы фенофибрата в E463808 и другом аддитиве получали при контролируемой температуре 25°C. Находившиеся в состоянии равновесия образцы фильтровали, используя 0,2 микрометровые PVDF шприц-фильтры, и разбавляли для анализа. Растворы фенофибрата и E463808 включали аддитивы, выбираемые из группы, состоящей из: Tween 85, Tween 80, Cremophor EL, Span 80, Span 85 и этанола. (Tween 85 также известен как полиоксиэтиленсорбитан триолеат, Tween 80 также известен как полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, Span 80 также известен как сорбитан моноолеат, Span 85 также известен как сорбитан триолеат и Cremophor EL также известен как полиоксил касторовое масло). Образцы Span 80, Span 85 и Tween 85 анализировали, используя нормально-фазовую ВЭЖХ. Образцы Cremophor EL, Tween 80 и повторной выборки Tween 85 анализировали, используя УФ измерения при 285 нм. Вторая серия образцов требовала УФ-анализа поскольку они являются несмешиваемыми с подвижной фазой (гептаном).

Фиг.7 иллюстрирует растворимость фенофибрата в смесях E463808-аддитив (% об./об.) при 25°C.

E463808 являлся несмешиваемым с Cremophor® EL (с Cremophor® EL при менее чем приблизительно 50% об./об.) и, возможно, с Span 80® (сам Span 80® является мутным). Добавление 9-10% об./об. этанола приводило к смешивающимся смесям. Незначительное улучшение растворимости фенофибрата при примерно 10% об./об. аддитива наблюдалось с PEG-содержащими поверхностно-активными веществами, такими как Tween 85®, Tween 80® и Cremophor® EL. Объединение E463808 с более гидрофобными поверхностно-активными веществами (Span'ы) приводило к уменьшению растворимости фенофибрата (класс Span® имеет то же количество гидроксильных групп, что и Tween'ы (3), но они имеют меньший размер молекул). Однако величина увеличенной растворимости проявлялась наиболее отчетливо для смесей E463808/этанол. Если основываться на этих данных, то очевидно, что включение примерно 10% об./об. этанола не только способствует увеличению растворимости фенофибрата, но также приводит к смешиваемым композициям E463808 и определенных поверхностно-активных веществ.

На Фиг.7 показано улучшение растворимости фенофибрата в E463808 с этанолом (примерно 170 мг/мл при 20% этанола об./об.), которое намного превосходит улучшение растворимости фенофибрата в E463808 с любым поверхностно-активным веществом (примерно 120 мг/мл при 20% поверхностно-активного вещества об./об.). Вследствие этого жидкие композиции по изобретению включают спирт для того, чтобы способствовать более высоким дозировкам фенофибрата. Поверхностно-активные вещества могут быть добавлены к жидким композициям для увеличения in vivo биодоступности при приеме натощак, но они не обеспечивают достаточную солюбилизируюшую эффективность для того, чтобы значительно увеличить дозировку фенофибрата.

ПРИМЕР 8

Равновесная растворимость фенофибрата в комбинациях E463808/этанол/поверхностно-активное вещество

В Табл.12 и 13 приведена растворимость фенофибрата в разных жидких композициях, включающих E463808, при 25°C.

Таблица 12 Растворимость фенофибрата при 25°C в композициях E463808, содержащих этанол и Tween-80 (об./об.)
E463808 (об./об.)	Этанол (об./об.)	Tween-80 (об./об.)	Растворимость (мг/мл)
85	5	10	137
75	15	10	151
70	10	20	136
60	20	20	142
55	15	30	132
65	5	30	117
50	10	40	124
40	20	40	131
100	0	0	113
95	5	0	135
90	10	0	152
85	15	0	162
80	20	0	168
90	0	10	114
80	0	20	112
70	0	30	108
60	0	40	104

Наибольшая растворимость (168,0 мг/мл) достигается в смеси 80:20 E463808:этанол.

Таблица 13 Растворимость фенофибрата при 25°C в композициях E463808, содержащих этанол и Cremophor EL (об./об.)
E463808 (об./об.)	Этанол (об./об.)	Cremophor EL (об./об.)	Растворимость (мг/мл)
85	5	10	132
75	15	10	149
70	10	20	141
60	20	20	142
55	15	30	131
65	5	30	124
50	10	40	124
40	20	40	127
100	0	0	113
95	5	0	135
90	10	0	152
85	15	0	162
80	20	0	168
90	0	10	119
80	0	20	118
70	0	30	114
60	0	40	109

ПРИМЕР 9

Равновесная растворимость фенофибрата в этиловых эфирах по сравнению с таковой в триглицеридах

В Табл.14 сопоставлена растворимость фенофибрата в этиловых эфирах и в соответствующих триглицеридах при 25°C. Полярность и число C=C двойных связей коррелирует с увеличенной растворимостью фенофибрата. Важно, что фенофибрат уверенно показывает большую растворимость в этиловых эфирах, чем в соответствующих триглицеридах.

Таблица 14 Растворимость фенофибрата при 25°C в этиловых эфирах и в триглицеридах
Наполнитель	Описание	Растворимость (мг/мл)
Этилкаприлат	C8, этиловый эфир	177,8
Этилкапрат	C10, этиловый эфир	142,2
Neobee M5	C8 и C10, триглицерид	82,0
Этилолеат	C18, 1 двойная связь, этиловый эфир	86,7
Триолеин	C18, 1 двойная связь, триглицерид	48,9
Этиллинолеат	C18, 2 двойных связи, этиловый эфир	92,3
Трилинолеин	C18, 2 двойных связи, триглицерид	61,2

ПРИМЕР 10

Определение эффективности увеличения солюбилизации в присутствии этанола и этиловых эфиров

Насыщенный раствор фенофибрата (125,80 мг) в рыбьем жире TG361724 получали добавлением рыбьего жира к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир состоял из триглицеридов. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в чистом TG361724 приведена ниже в Табл.15.

Насыщенный раствор фенофибрата (145,47 мг) в растворе 90:10 по объему TG361724:этанол получали добавлением смеси рыбий жир:этанол к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир состоял из этиловых эфиров. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в смеси 90:10 TG361724:этанол приведена ниже в Табл.15.

Насыщенный раствор фенофибрата (125,46 мг) в E351923 получали добавлением рыбьего жира к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир состоял из триглицеридов. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в чистом E351923 приведена ниже в Табл.15.

Насыщенный раствор фенофибрата (201,74 мг) в растворе 90:10 по объему E351923:этанол получали добавлением смеси рыбий жир:этанол к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир состоял из этиловых эфиров. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в смеси 90:10 E351923:этанол приведена ниже в Табл.15.

Таблица 15 Растворимость фенофибрата в некоторых жирах и смесях жир:этанол при 25°C
Жидкий наполнитель	Растворимость (мг/мл)
TG361724	67,3
90:10 TG361724:этанол	88,5
E351923	95,6
90:10 E351923:этанол	129,0

Насыщенный раствор фенофибрата (130,9 мг) в E107104 получали добавлением рыбьего жира к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир имел высокое содержание DHA. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в чистом E107104 приведена ниже в Табл.16.

Насыщенный раствор фенофибрата (151,3 мг) в растворе 95:5 по объему E107104:этанол получали добавлением смеси рыбий жир:этанол к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир имел высокое содержание DHA. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в смеси 95:5 E107104:этанол приведена ниже в Табл.16.

Насыщенный раствор фенофибрата (161,6 мг) в растворе 90:10 по объему E107104:этанол получали добавлением смеси рыбий жир:этанол к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир имел высокое содержание DHA. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в смеси 90:10 E107104:этанол приведена ниже в Табл.16.

Насыщенный раствор фенофибрата (154,2 мг) в E970002 получали добавлением рыбьего жира к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир имел высокое содержание EPA. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в чистом E970002 приведена ниже в Табл.16.

Насыщенный раствор фенофибрата (204,8 мг) в растворе 90:10 по объему E970002:этанол получали добавлением смеси рыбий жир:этанол к фенофибрату до объема 1 мл. Рыбий жир имел высокое содержание EPA. Помещали мешальник и закупоривали контейнер обжимом концов его крышки. Контейнер помещали в водяную баню при 25°C и перемешивали в течение ночи. Затем образец фильтровали через 0,2 микрометровый PVDF шприц-фильтр, жидкость отбирали и разбавляли этанолом в 2000 раз. Для определения концентрации фенофибрата использовали УФ спектрофотометр (285 нм). Растворимость фенофибрата в смеси 90:10 E970002:этанол приведена ниже в Табл.16.

Таблица 16 Растворимость фенофибрата в некоторых жирах с большим содержанием EPA и DHA и в смесях жир:этанол при 25°C
Жидкий наполнитель	Растворимость (мг/мл)
E107104	102,2
95:5 E107104:этанол	124,5
90:10 E107104:этанол	132,1
E970002	106,7
90:10 E970002:этанол	140,8

Данные Табл.15 указывают на увеличенную растворимость фенофибрата в омега-3 жирах, когда к композиции добавляли этанол. Несмотря на то что данное увеличение наблюдается в случае омега-3 жиров на основе триглицеридов, также как в случае омега-3 жиров на основе этиловых эфиров, именно омега-3 жиры на основе этиловых эфиров обеспечивают растворимость фенофибрата, составляющую или превышающую 100 мг/мл, которая необходима для жидкой композиции по настоящему изобретению. Данные Табл.16 указывают на аналогичное увеличение растворимости фенофибрата при добавлении этанола. Также как омега-3 жиры с высоким содержанием DHA, так и омега-3 жиры с высоким содержанием EPA обеспечивают подобную эффективность солюбилизации. Из приведенных выше данных следует, что отношение EPA:DHA, как оказывается, не является критическим параметром для увеличения эффективности солюбилизации фенофибрата в омега-3 жире.

ПРИМЕР 11

Полиморф фенофибрата (Форма II)

В стеклянный флакон на 5 мл помещали 500,3 мг Gelucire® 44/14 и 500,3 мг полоксамера 407, и содержимое непрерывно перемешивали с использованием магнитного мешальника. Смесь нагревали на водяной бане при 85°C до расплавления всех компонентов. Медленно добавляли 670,1 мг фенофибрата, и дополнительно перемешивали в течение 20 минут. Температуру понижали до 70°C и перемешивали в течение еще 20 минут. Отбирали 50 микролитров данного образца и помещали в стеклянный флакон, который предварительно нагревали до 70°C. Стеклянный флакон немедленно охлаждали, помещая в баню ацетон/сухой лед, и затем оставляли при 4°C. Полученное вещество использовали для PXRD-анализа. Установили, что твердый продукт представлял собой полиморф фенофибрата (Форма II).

PXRD-дифрактограмма полиморфа фенофибрата (Формы II) представлена на Фиг.8. Полиморф фенофибрата (Форма II) может быть охарактеризован любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом пиков на Фиг.8, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 11,85, 12,51, 13,99, 15,43, 17,17, 18,47, 19,13, 21,39, 22,25, 23,41, 25,03, 26,13 и 27,17 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные).

Полиморф фенофибрата (Форма II) также получали в чистом Gelucire® 44/14 и в чистом полоксамере 407.

ПРИМЕР 12

Композиция фенофибрата

Полученная композиция описана ниже в Табл.17. Фенофибрат полностью растворялся в композиции. Используя описанный выше способ, по поглощению УФ определили, что растворимость фенофибрата составляет 87,9 мг/мл (+/- ~5 мг/мл) при 25°C.

Таблица 17 Композиция фенофибрата
Композиция	Количество (мг)*
EPAX® 4510 TG	189
E463808	95
Tween 80	136
Myrj 52	236
Витамин E TPGS	164
Labrasol	127
Этанол	91
Пропиленгликоль	182
Фенофибрат	100
* = взвешенное по объему

ПРИМЕР 13

Фармакокинетический анализ фенофибриновой кислоты в организме человека

Фармакокинетические свойства фенофибриновой кислоты оценивали на людях. Для данного исследования выбирали 18 здоровых человек (мужчин и женщин). Дизайн исследования включал однократную дозу, 3 введения и был 3-последовательным 3-периодным перекрестным с интервалом вымывания, составляющим, по меньшей мере, одну неделю между каждым периодом. Равному числу испытуемых (т.е. шести) рандомизированно назначали каждую из трех последовательностей. После голодания в течение ночи, длившегося, по меньшей мере, 10 часов, испытуемым давали однократную дозу следующей тестовой или эталонной терапии с 240 мл воды:

1. Фенофибрат/омега-3, капсула 160 мг, после стандартного завтрака;

2. Фенофибрат/омега-3, капсула 160 мг, после ночного голодания;

3. Tricor®, таблетка 160 мг, после стандартного завтрака;

где вводимая композиция фенофибрат/омега-3 включала компоненты и количества, приведенные в Табл.18.

Таблица 18 Композиция фенофибрата
Компонент	Массовый процент	На дозу (мг) (2 капсулы)
Фенофибрат	15,11	160,00
E681010	73,69	780,16
Этанол	11,20	118,57

Образцы венозной крови отбирали до введения дозы (0 часов) и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14, 24, 34, 48 и 72 часа после введения дозы. Из собранных образцов крови немедленно выделяли плазму и замораживали ее до проведения анализа с использованием валидного способа определения фенофибриновой кислоты в плазме человека с нижним пределом определяемого количества, составляющим 20,1 нг/мл.

Фармакокинетические показатели, включая AUC_0-t, AUC_0-inf, C_max, T_max и t новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 вычисляли из индивидуальных данных концентрация-время для фенофибриновой кислоты, используя пакет программ PhAST (Phoenix international). Дисперсионный анализ (ANOVA) проводили для данных, полученных логарифмированием AUC_0-t, AUC_0-inf и C_max. Ниже в Табл.19 новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 C_max - это максимальная концентрация в плазме крови, AUC_0-t - площадь под кривой от временной точки 0 до 72 часов после приема дозы, новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 AUC_0-inf - экстраполированная площадь под кривой, t - время, необходимое для снижения уровня в плазме крови до половины уровня C_max, отсчитывая от времени введения препарата, новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 T_max - время достижения максимальной концентрации в плазме крови, отсчитывая от времени введения препарата, и новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения, патент № 2398577 F - процент биодоступности.

Таблица 19 Сводка средних (SD) фармакокинетических параметров фенофибриновой кислоты для людей после перорального введения двух композиций фенофибрата
Терапия	AUC_0-t (нг/мл × ч)	AUC_0-inf (нг/мл × ч)	C_max (нг/ мл)	Полу-выве-дение (ч)	T_max (ч)	F (AUC_0-t)	F (AUC_0-inf)
Tricor, 160 мг, после еды	167728 (43953,8)	182132 (55371,7)	9899 (3075,1)	19,2 (5,65)	5,94 (7,62)	NA	NA
Фенофибрат/ Омега-3, 160 мг, после еды	175534 (51051,4)	189497 (60123,0)	8719 (2438,4)	17,7 (4,85)	10,0 (7,06)	105,0 (20,6)	104,1 (16,1)
Фенофибрат/ Омега-3, 160 мг, натощак	110032^a (58220,0)	166326 (104979,1)	3559^а (3421,4)	37,1 (29,2)	15,8 (12,73)	67,2 (37,2)	87,9 (39,4)
а: статистически достоверное отклонение (p<0,05) относительно Tricor®.

На Фиг.9 показана полулогарифмическая диаграмма средней концентрации фенофибриновой кислоты в плазме людей после перорального введения двух композиций фенофибрата.

ПРИМЕР 14

Растворимость фенофибрата в различных жирах при 15°C

В Табл.20 приведены данные по растворимости фенофибрата, измеренной при 15°C, в некоторых жирах и в некоторых смесях жир/этанол.

Таблица 20 Растворимость фенофибрата в некоторых наполнителях при 15°C
Наполнитель	Растворимость мг/мл
85/15 мас.% Captex® 200/Этанол	126
Captex® 200	93
50/50 мас.% Myvacet® 9-45K/E681010	92
E681010	90
Myvacet® 9-45K	90
85/15 мас.% Crodamol EO/Этанол	89
Triomega® Омега-3	85
85/15 мас.% Eumulgin® 05/Этанол	69
85/15 мас.% Олеиновая кислота/Этанол	65
Crodamol EO	64
85/15 мас.% Campul® MCM/Этанол	63
Epax® 4510TG	61
Epax® 1050TG	60
85/15 мас.% Peceol/Этанол	51
Льняное масло	47
Жир печени трески	43
Олеиновая кислота	39

В вышеприведенной таблице и в настоящем описании Captex® 200 также известен, как пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат, Myvacet® 9-45K также известен, как ацетилированные моноглицериды, Crodamol EO также известен, как этилолеат, Capmul® MCM также известен, как каприновые/каприловые глицериды, Peceol также известен, как глицерололеат, Epax® 4510TG представляет собой концентрат, содержащий 45 процентов EPA и 10 процентов DHA (триглицериды), Epax® 1050TG представляет собой концентрат, содержащий 10 процентов EPA и 50 процентов DHA (триглицериды), и Eumulgin® 05 также известен, как этоцилированный олеилцетиловый спирт.

ПРИМЕР 15

Растворимость фенофибрата как функция концентрации этанола

Растворимость фенофибрата как функцию концентрации этанола исследовали в двух поверхностно-активных веществ-содержащих композициях. Композиция одна включала E681010:этанол:Cremophor EL:Span 20, где массовый процент как Cremophor EL, так и Span 20 поддерживали при значении 10 процентов (например, образцы содержали весовые отношения компонентов, составляющие 80:0:10:10, 75:5:10:10, 70:10:10:10, 65:15:10:10, 60:20:10:10, 55:25:10:10 и 50:30:10:10). Отметим, Span 20 также известен, как сорбитан монолаурат. Композиция два содержала E681010:этанол:TPGS, где массовый процент TPGS поддерживали при значении 20 процентов (Например, образцы содержали весовые отношения компонентов, составляющие 70:10:20, 65:15:20, 60:20:20, 55:25:20 и 50:30:20). Отметим, TPGS также известен, как d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат. На Фиг.10 приведены данные при содержании этанола от нуля процентов до 30 процентов по массе.

ПРИМЕР 16

Растворимость фенофибрата как функция температуры

Компоненты композиции взвешивали и смешивали с получением гомогенных растворов. Избыток фенофибрата добавляли к 1 мл предварительно смешанной композиции во флакон на 10 мл. Помещали мешальник и закупоривали флаконы обжимом концов их крышек. Композиции выдерживали при фиксированных температурах (например, 15, 25, 32°C), используя водяную баню с системой циркуляции, в течение от 24 до 72 часов при постоянном перемешивании. После инкубации 1 мл каждой смеси фильтровали через шприц с размером пор 0,45 микрометра, 13 мм, PTFE-фильтр. От 50 до 100 микролитров профильтрованного раствора отбирали и разбавляли в 1000 раз в мерной колбе смесью 30/70 об./об. ацетонитрил-вода. Разбавленные растворы анализировали на содержание фенофибрата, используя ВЭЖХ с УФ детектированием.

На Фиг.11 приведена температурная зависимость растворимости фенофибрата для трех разных композиций. Первая композиция включает E681010:этанол:Cremophor EL:Span 20 в соотношении 65:15:10:10. Вторая композиция включает E681010:этанол:TPGS:Labrafil M2125 в соотношении 65:15:15:5. Третья композиция включает E681010:этанол:TPGS в соотношении 65:15:20. Отметим, Labrafil M2125 - также известен как линолеоил полиоксиглицериды.

ПРИМЕР 17

Характеристика эмульсификационного поведения

Профильтрованные образцы, используемые для исследований растворимости, также использовали для определения характеристик эмульсификационного поведения нескольких композиций. Данные образцы были насыщены фенофибратом. В исследовании 64 микролитра композиции добавляли к 20 мл раствора 34,2 мМ хлорида натрия в деионизированной воде (это симулирует добавление 0,8 мл желатиновой капсулы к 250 мл сока, выделяющегося между приемами пищи). Раствор хлорида натрия играет роль симулированного желудочного сока в отсутствие поверхностно-активного смачивателя. Визуально контролировались следующие параметры эмульсификации: 1) степень эмульсификации (в порядке уменьшения степеней): микроэмульсия, грубая эмульсия, частичная эмульсия, слабая эмульсия или отсутствие эмульсификации (нет); и 2) скорость образования дисперсии: быстро или медленно.

В Табл.21 приведено несколько поверхностно-активных веществ-содержащих композиций фенофибрата в E681010 и этаноле с вариабельными соотношениями жира, этанола и поверхностно-активного вещества. Показатели растворимости, приведенные в Табл.21, получали при 27°C. Классификация эмульсификации была дополнена данными, полученными при 37°C. Замечание: все весовые проценты в Табл.21 округлены до ближайшего целого числа и, следовательно, могут включать приблизительные значения вплоть до +/- 0,5 процента по массе.

Таблица 21 Растворимость фенофибрата и данные по эмульсификации
Композиция	Средняя раство-римость (мг/мл)	Степень эмульси- фикации	Скорость образо- вания дисперсии
100 мас.% E681010	126	нет	нет данных
89/11 мас.% E681010/Этанол	180	нет	нет данных
66/12/22 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL	158	слабая	быстро
52/8/21/19 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL/Span20	139	грубая	быстро
65/12/11/9/3 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span20/ Этаноламин	153	нет	нет данных
67/13/11/10 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Crill 1 NF	167	грубая	быстро
70/11/9/10 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Alcolec EM	174	слабая	медленно
67/13/11/10 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span20	161	грубая	быстро
66/13/11/9 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span80	154	частичная	быстро
66/13/11/10 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Labrafil М2125 CS	151	слабая	медленно
67/12/11/10 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Labrasol	156	слабая	медленно
66/12/10/12 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Polysorbate 20	149	слабая	медленно
65/16/15/4 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span20	168	частичная	быстро
66/13/16/6 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span80	148	DS	быстро
67/13/15/5 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL/Labrafil М2125 CS	145	слабая	быстро
67/13/15/6 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor/Labrasol	147	слабая	быстро
67/13/2/19 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span20	169	нет	нет данных
67/12/6/15 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span20	167	частичная	быстро
67/13/6/15 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL/Labrafil М2125 CS	151	слабая	быстро
66/12/6/16 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL/Labrasol	152	нет	нет данных
66/12/6/15 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL/Polysorbate 20	147	слабая	медленно
66/13/11/10/1 мас.% E681010/ Этанол/Cremophor EL/Span20/ Гликохолевая кислота	166	частичная	быстро
69/13/16/2 мас.% E681010/Этанол/ Cremophor EL/ Гликохолевая кислота	143	частичная	медленно
66/8/26 мас.% E681010/Этанол/ TPGS	145	частичная	медленно
66/13/21 мас.% E681010/Этанол/ TPGS	164	частичная	медленно
76/8/16 мас.% E681010/Этанол/ TPGS	158	слабая	медленно
77/12/10 мас.% E681010/Этанол/ TPGS	178	слабая	быстро
76/4/20 мас.% E681010/Этанол/ TPGS	138	слабая	медленно
61/8/25/5 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Labrafil М2125	167	нет данных	нет данных
66/8/21/5 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Labrafil М2125	162	частичная	медленно
68/10/13/10 мас.% E681010/ Этанол/TPGS/Poloxamer331	162	нет	нет данных
68/13/10/9 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Span80	158	слабая	медленно
67/13/16/5 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Labrafil М2125	174	нет данных	нет данных
68/12/15/5 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Labrafil М1944CS	157	слабая	медленно
67/13/16/5 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Labrafil М2125CS	175	частичная	быстро
66/13/16/4 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Span80	157	слабая	медленно
67/13/17/4 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Span85	161	слабая	быстро
66/13/19/3 мас.% E681010/Этанол/ TPGS/Labrafil М2125CS	175	слабая	быстро или медленно
65/22/12 мас.% E681010/Этанол/ Tween80	170	слабая	быстро
77/11/13 мас.% E681010/Этанол/ Tween80	176	нет	нет данных
72/5/11/12 мас.% E681010/Этанол/ Tween80/Span85	167	нет	нет данных
66/21/12 мас.% E681010/Этанол/ Tween85	165	слабая	быстро
77/10/13 мас.% E681010/Этанол/ Tween85	176	нет	нет данных

ПРИМЕР 18

Композиции фенофибрата, содержащие поверхностно-активное вещество

Получали две композиции для введения 145 мг фенофибрата. Композиция A содержала 145 мг фенофибрата в капсуле объемом 800 микролитров (91 мг/мл фенофибрата).

Таблица 22 Композиция A
Компонент	Массовый процент	На дозу (мг) (2 капсулы)
Фенофибрат	10,6	145
E681010	58,1	794
Этанол	13,4	183
Cremophor EL	8,9	122
Span20	8,9	122

Композиция B содержала 145 мг фенофибрата в капсуле объемом 650 микролитров (111 мг/мл фенофибрата).

Таблица 23 Композиция B
Компонент	Массовый процент	На дозу (мг) (2 капсулы)
Фенофибрат	12,6	145
E681010	56,8	656
Этанол	13,2	152
Cremophor EL	8,7	101
Span20	8,7	101

Получали также две композиции для введения 130 мг фенофибрата. Композиция C содержала 130 мг фенофибрата в капсуле объемом 800 микролитров (81 мг/мл фенофибрата).

Таблица 24 Композиция С
Компонент	Массовый процент	На дозу (мг) (2 капсулы)
Фенофибрат	9,6	130
E681010	58,8	800
Этанол	13,6	185
Cremophor EL	9,0	123
Span20	9,0	123

Композиция D содержала 130 мг фенофибрата в капсуле объемом 650 микролитров (100 мг/мл фенофибрата).

Таблица 25 Композиция D
Компонент	Массовый процент	На дозу (мг) (2 капсулы)
Фенофибрат	11,5	130
E681010	57,5	648
Этанол	13,2	149
Cremophor EL	8,9	100
Span20	8,9	100

ПРИМЕР 19

Характеристика физической стабильности фенофибрата в разных жирах при 15°C

При комнатной температуре получали растворы фенофибрата с концентрацией 65 мг/мл в чистом жире и смесях жира и этанола. Растворы выдерживали при 15°C и периодически визуально оценивали наличие осадка фенофибрата.

В Табл.26 приведены результаты визуальной оценки образцов, содержащих жир и 13 процентов м/м этанола, через 18 дней выдерживания при 15°C.

Таблица 26 Физическая стабильность фенофибрата в смесях жира и этанола
Жир с 13 мас.% этанола	Наблюдение на 18 день
Myvacet	Прозрачный раствор
Epax 1050TG	Прозрачный раствор
Epax 4510TG	Прозрачный раствор
Жир печени трески	Прозрачный раствор
E681010	Прозрачный раствор

В Табл.27 приведены результаты визуальной оценки образцов, содержащих чистый жир, через 18 дней выдерживания при 15°C.

Таблица 27 Физическая стабильность фенофибрата в чистом жире
Жир	Наблюдение на 18 день
Myvacet	Прозрачный раствор
Epax 1050TG	Осадок
Epax 4510TG	Осадок
Жир печени трески	Осадок*
E681010	Прозрачный раствор
* Данный образец не давал раствора с концентрацией 65 мг/мл при комнатной температуре.

Данные, приведенные выше, указывают на то, что этанол, по-видимому, увеличивает физическую стабильность фенофибрата, растворенного в некоторых жирах.

ПРИМЕР 20

Композиции фенофибрата

Следующие композиции включают фенофибрат в примерно 145 мг дозах, где две капсулы вводят как одну дозу. В Табл.28 описано несколько вариантов осуществления композиций фенофибрата, не содержащих поверхностно-активного вещества.

Таблица 28 Композиции фенофибрата без поверхностно-активного вещества
Концентрация фенофибрата (мг/мл)	80	90	100
Плотность композиции (г/мл)	0,912	0,918	0,914
Объем дозы (мл)	1,81	1,61	1,45
Объем капсулы (мл)	0,907	0,805	0,725
Доза E681010 (г)	1,31	1,16	1,02
Содержание DHA и EPA (г)	1,02	0,90	0,80
Общее содержание омега-3 (г)	1,14	1,01	0,89
Композиция - массовый процент
Фенофибрат	8,8	9,8	10,9
E681010	79,2	78,3	77,3
Этанол	12,0	11,9	11,8

В Табл.29 описано несколько осуществлений содержащих поверхностно-активное вещество композиций фенофибрата.

Таблица 29 Композиции фенофибрата, включающие поверхностно-активное вещество
Концентрация фенофибрата (мг/мл)	70	80	90
Плотность композиции (г/мл)	0,938	0,935	0,943
Объем дозы (мл)	2,07	1,81	1,61
Объем капсулы (мл)	1,033	0,906	0,806
Доза E681010 (г)	1,17	1,01	0,89
Содержание DHA и EPA (г)	0,91	0,78	0,69
Общее содержание омега-3 (г)	1,02	0,88	0,78
Композиция - массовый процент
Фенофибрат	7,5	8,6	9,5
E681010	60,1	59,4	58,8
Этанол	13,9	13,7	13,6
Cremophor EL	9,2	9,1	9,0
Span 20	9,3	9,2	9,1

В Табл.30 приведена композиция фенофибрата, в которой растворимость фенофибрата составляет 106 мг/мл при 15°C. Фактическая концентрация фенофибрата в композиции составляет 90,6 мг/мл. Однократная доза данной композиции (две капсулы) включает 0,83 грамма омега-3 жира. Данная композиция обеспечивает эмульсификацию, подобную той, которая наблюдалась для сходной композиции с большим процентным содержанием этанола (13,6 массового процента).

Таблица 30 Композиция фенофибрата, включающая поверхностно-активное вещество
Компонент	Массовый процент	На дозу (мг) (2 капсулы)
Фенофибрат	9,6	145,0
E681010	63,4	957,6
Этанол	9,0	135,9
Cremophor EL	9,0	135,9
Span 20	9,0	135,9

ПРИМЕР 21

Исследование растворимости при 4 и 15°C

Табл.31 включает данные по растворимости фенофибрата в четырех жидких композициях при 4 и 15°C.

Таблица 31 Растворимость фенофибрата в четырех композициях при 4 и 15°C
	Композиция (массовый процент)	Растворимость (мг/мл)
Композиция	E681010	Этанол	Cremophor EL	Span 20	4°C	15°C
Е	65,0	15,0	10,0	10,0	70	115
F	70,0	10,0	10,0	10,0	72	107
G	64,9	10,0	12,5	12,6	70	95
H	65,0	8,5	13,3	13,3	68	94

ПРИМЕР 22

Характеристика физической стабильности

Табл.32 включает данные о временах осаждения и ресолюбилизации для двух композиций фенофибрата. Для данного исследования обе композиции выдерживали при 4°C и наблюдали за осаждением фенофибрата. Из обеих композиций J и K происходило осаждение фенофибрата по прошествии 2 дней. После указанного осаждения композиции нагревали до комнатной температуры и оценивали продолжительность ресолюбилизации. Композиции J требовалось 2 дня для ресолюбилизации при комнатной температуре, тогда как композиции K требовалось, по меньшей мере, 7 дней для ресолюбилизации. Композиции J и K также выдерживали при 15°°C, и они не давали осадков спустя 14 дней.

Таблица 32 Исследование физической стабильности фенофибрата в двух композициях
	Композиция (массовый процент)
Композиция	E681010	Этанол	Фенофибрат	Cremophor EL	Span 20
J	58,9	13,6	9,3	9,1	9,1
K	63,3	9,0	9,6	9,0	9,0

Класс A61K31/216 кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств - патент 2521284 (27.06.2014)

лечение повреждений, индуцированных вирусом - патент 2506951 (20.02.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep - патент 2503668 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение - патент 2502730 (27.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию - патент 2500398 (10.12.2013)
производное аминокислоты - патент 2499790 (27.11.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом - патент 2497502 (10.11.2013)
комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников - патент 2494736 (10.10.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) - патент 2493844 (27.09.2013)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

стабильные составы бортезомиба - патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран - патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля - патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность - патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество - патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода - патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период - патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки - патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) - патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния - патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61K47/44 масла, жиры или воски, отнесенные к нескольким рубрикам из рубрик 47/02

композиции матриксных носителей, способы и применения - патент 2528895 (20.09.2014)
мазь доктора рустамова - патент 2527335 (27.08.2014)
твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту - патент 2527328 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты - патент 2526803 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств - патент 2526138 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов - патент 2523551 (20.07.2014)
способ количественной оценки эффективности олеиновой кислоты как переносчика рнк через биологические мембраны - патент 2523119 (20.07.2014)
лекарственный препарат в суппозиториях для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитомегаловирусом и способ лечения им детей - патент 2521272 (27.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом - патент 2517520 (27.05.2014)
крем для наружного лечения синдрома пиккарди-грехема-литтла-лассьюэра - патент 2517239 (27.05.2014)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран - патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения - патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций - патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения - патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция - патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта - патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения - патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен - патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения - патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61K35/60 рыбы

биорегуляторный комплекс, обладающий тканеспецифическим регенеративным действием, способ его получения и способ лечения катаракты с его использованием - патент 2513994 (27.04.2014)
способ комплексной переработки рыбного сырья для получения гиалуроновой кислоты и коллагена - патент 2501812 (20.12.2013)
способ получения комплекса биологически активных веществ из печени рыб тресковых пород - патент 2495672 (20.10.2013)
способ получения жира из печени акулы катран - патент 2494752 (10.10.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием - патент 2493861 (27.09.2013)
распадающаяся во рту композиция, содержащая полиненасыщенные жирные кислоты, не имеющая неприятного запаха или вкуса - патент 2493842 (27.09.2013)
способ лечения некроза головки бедренной кости - патент 2487682 (20.07.2013)
способ проведения наркоза в эксперименте - патент 2478386 (10.04.2013)
способ лечения эндометрита у коров - патент 2475253 (20.02.2013)
способ получения пептидного комплекса из печени рыб тресковых пород - патент 2472517 (20.01.2013)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

антагонисты pcsk9 - патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение - патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды - патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением - патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии - патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств - патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения - патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию - патент 2519043 (10.06.2014)