производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич

Формула изобретения

1. Соединение, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват:



где кольцо А представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из нижеследующей группы А, где моноциклическую гетероциклическую группу выбирают из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, тиоморфолиногруппы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы, 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, 2-пиридильной группы, 2-тиазолильной группы и 1,2,4-оксадиазол-3-ильной группы;

группа А представляет собой группу, состоящую из атома галогена, С_1-4алкильной группы, -(CH₂)_n -OR^a1 и -COR^a2, где R^a1 и R ^a2 являются одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу и n равно 0;

R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из нижеследующей группы В;

группа В представляет собой группу, состоящую из -OR^b1, где R^b1 представляет собой С_1-4алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом С_1-4алкильную группу;

R³ и R ⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом галогена;

R⁵ представляет собой атом галогена;

m равно 0 или 1; и

R⁶ представляет собой атом водорода.

2. Соединение по п.1, где кольцо А является гетероциклической группой, выбранной из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

3. Соединение по п.1, где R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R ¹¹ представляет собой С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

5. Соединение по п.1, где m равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

6. Соединение по п.1, где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

8. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

9. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

10. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

11. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

12. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

13. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

14. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

15. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

16. Соединение, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью против интегразы ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.

19. Ингибитор интегразы ВИЧ, содержащий соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.

20. Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами веществ, активных против ВИЧ.

21. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения анти-ВИЧ агента.

22. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения ингибитора интегразы ВИЧ.

23. Способ профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

24. Способ по п.23, дополнительно включающий введение млекопитающему эффективного количества одного или нескольких других типов веществ, активных против ВИЧ.

25. Способ ингибирования интегразы ВИЧ у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

26. Композиция против ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, который является пригодным в качестве анти-ВИЧ агента. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель; анти-ВИЧ агенту и ингибитору интегразы ВИЧ и тому подобное, который содержит производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента; анти-ВИЧ агенту, содержащему производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами активных анти-ВИЧ веществ; и тому подобное.

Уровень техники

ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (тип 1)), относящийся к ретровирусу, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека).

ВИЧ поражает группы CD4-положительных клеток, таких как Т-клетка-хелпер, макрофаг и дендритная клетка, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.

Согласно этому фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в живом организме или подавляет его рост, является эффективным для профилактики или лечения СПИДа.

ВИЧ имеет ген бимолекулярной РНК в капсуле, которая покрыта белковой оболочкой. РНК кодирует несколько ферментов (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерных для данного вируса, и тому подобное. Транслированные обратная транскриптаза и интеграза присутствуют в капсуле, и протеаза присутствует внутри и снаружи капсулы.

ВИЧ контактирует с клеткой-хозяином и внедряется в нее, вызывает удаление оболочки клетки и высвобождает комплекс РНК и интегразы и тому подобное в цитоплазму. Из РНК ДНК транскрибируется обратной транскриптазой, и продуцируется полноразмерная двухцепочечная ДНК. ДНК движется в ядро клетки-хозяина и включается интегразой в ДНК клетки-хозяина. Включенная ДНК превращается в мРНК полимеразой клетки-хозяина, из такой мРНК протеазой ВИЧ синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, и тому подобное, и, наконец, образуется вирусная частица, которая затем подвергается бадингу и высвобождению.

Считается, что эти специфичные для вируса ферменты являются существенными для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени при разработке противовирусных агентов, и было уже разработано несколько противовирусных агентов.

Например, зидовудин, диданозид, ламивудин и тому подобное были уже в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и тому подобное в качестве ингибиторов протеазы.

Кроме того, применяли полилекарственную комбинированную терапию (часто называемую также HAART (высокоактивная противоретровирусная терапия)), одновременно использующую эти фармацевтические агенты. Например, клинически применяли комбинацию трех агентов из «двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина или тенофовира и эмтрицитабина)» и «ингибитора нуклеозид-ненаправленной транскриптазы (эфавиренза)» или «ингибитора протеазы (лопинавира, фозампренавира или атазанавира), комбинированного с ритонавиром». Такая полилекарственная комбинированная терапия становится основным направлением терапии СПИДа.

Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные действия, такие как недостаточность функции печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и тому подобное. Кроме того, вызывает проблему приобретение резистентности к фармацевтическому агенту. Еще худшим было известие о появлении ВИЧ, который обнаруживает полилекарственную резистентность при полилекарственной комбинированной терапии.

При таких обстоятельствах была желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического средства, особенно разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма, причем предполагается разработка анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, поскольку интеграза, характерная для ретровируса, является существенным ферментом для роста ВИЧ.

Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы не найден до сих пор.

Соединения, обладающие ингибирующей интегразу активностью, описаны в следующих публикациях.

В WO 2004/046115 (семейство патентов-аналогов: US 2005/239819) описано нижеследующее соединение [A] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 1).

где кольцо Су представляет собой необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹ представляет собой необязательно замещенную С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или тому подобное; R² представляет собой атом водорода или тому подобное; R³¹ представляет собой атом водорода или тому подобное; Х представляет собой С-R³² или атом азота и Y представляет собой С-R³³ или атом азота (где R³² и R³³ независимо представляют собой атом водорода или тому подобное).

В WO 2004/046115 описано также нижеследующее соединение [В] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью.

В WO 2005/087759 описано также нижеследующее соединение [C] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей ретровирусную интегразу активностью (см. патентный документ 2)

где R₁ представляет собой Н, С_1-6алкил или замещенный С_1-6алкил; Z представляет собой -С(О)OR₂ или -C(O)CH₂ C(O)X; X представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо или -С(О)OR₂; R₂ представляет собой Н или С_1-6алкил; R₃ , R₄, R₅ и R₆ представляют собой, каждый, Н, атом галогена, С_1-6алкилокси, -N(R ₈)(R₉), -C(O)CH₃, -C(O)CH₂ C(O)X, -S(O)_n-R₁₀, где n равно 0, 1 или 2, гетероалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; R₈ и R₉ представляет собой, каждый, Н или С_1-2алкил и R₁₀ представляет собой С_1-6алкил или тому подобное, при условии, что если Z представляет собой -С(О)OR₂, то по меньшей мере один из R₃, R₄, R₅ и R ₆ представляет собой C(O)CH₂C(O)X.

Кроме этого, в WO 2005/113509 (семейство патентов-аналогов: US 2006/019906) описано нижеследующее соединение [D] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 3)

где кольцо Су представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из

R представляет собой атом водорода или тому подобное; R¹ представляет собой

где R¹¹ представляет собой -(C _mH_2m)-OR¹², -(C_mH _2m)-SR¹², -(C_mH_2m)-SO ₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-4алкильную группу и m равно целому числу от 1 до 4), насыщенную гетероциклическую группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу или тому подобное; R³² представляет собой атом водорода, этильную группу, метоксигруппу или тому подобное; R³³ представляет собой атом водорода или тому подобное и R⁷ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.

Однако в этих публикациях не описано соединение, имеющее бензильную группу, замещенную гетероциклической группой в 6-положении кольца 4-оксохинолина, или даже описание, перспективное для такого соединения.

Кроме этого, в WO 2006/033422 (семейство патентов-аналогов: US 2006/084665) описано нижеследующее соединение [Е] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 4)

где кольцо Су представляет собой необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-10 алкильную группу или тому подобное; R² представляет собой атом водорода или тому подобное; Z представляет собой C-R ³¹ или атом азота, где R³¹ представляет собой атом водорода или тому подобное; Х представляет собой С-R ³² или атом азота и Y представляет собой С-R³³ или атом азота, где R³² и R³³ представляют собой, каждый, атом водорода или тому подобное.

Однако эта публикация не включает производное 4-оксохинолина, описанное в настоящем описании, или даже описание, перспективное для такого соединения.

Патентный документ 1: WO 2004/046115 (стр.133, примеры 1-88).

Патентный документ 2: WO 2005/087759.

Патентный документ 3: WO 2005/113509.

Патентный документ 4: WO 2006/033422.

Описание изобретения

Проблемы, которые разрешаются изобретением

На основании данных, полученных до сих пор на основании фармакологических исследований и клинических результатов, установлено, что анти-ВИЧ агент является эффективным для профилактики или лечения СПИДа и особенно, что соединение, обладающее ингибирующей интегразу активностью, может быть эффективным анти-ВИЧ агентом.

Следовательно, настоящее изобретение имеет целью предоставление соединения, обладающего активностью против ВИЧ, особенно соединения, обладающего ингибирующей интегразу активностью.

Способ преодоления проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования при попытке нахождения соединения, обладающего активностью против ВИЧ, особенно соединения, обладающего ингибирующей интегразу активностью, и завершили настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению, представленному нижеследующей формулой [1], обладающему ингибирующей интегразу активностью (иногда сокращенно называемому в настоящем описании соединением [1]), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату и их применению.

[1] Соединение, представленное нижеследующей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват

где

кольцо А представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы А, где моноциклическая гетероциклическая группа содержит, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

группа А представляет собой группу, состоящую из атома галогена, C _1-4алкильной группы, -(CH₂)_n-OR ^a1, -NR^a3R^a4, -COR^a2 и -CONR^a3R^a4, где R^a1, R^a2 , R^a3 и R^a4 являются одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу и n равно 0 или целому числу от 1 до 4;

R¹ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В, С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа содержит, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

группа В представляет собой группу, состоящую из С_3-10карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа имеет указанные выше значения, атома галогена, цианогруппы, -OR^b1, -SR^b1, -NR ^b2R^b3, -CONR^b2R^b3, -SO ₂NR^b2R^b3, -COR^b1, -NR ^b2COR^b1, -SO₂R^b1, -NR ^b2SO₂R^b1, -COOR^b1, -NR ^b2COOR^b1 и -NR^b4CO-NR^b2 R^b3, где R^b1, R^b2, R^b3 и R^b4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу, С_3-10 карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа имеет значения, указанные выше;

R² представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R ¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкильную группу;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-4алкильную группу или -OR¹², где R¹² представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

каждый R⁵ независимо представляет собой атом галогена, С_1-4алкильную группу или -OR¹³, где R ¹³ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкильную группу;

m равно 0, 1 или 2 и

R⁶ представляет собой атом водорода или R¹ и R⁶ образуют вместе с атомами углерода, связанными с ними, С_3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А.

[2] Соединение вышеуказанного п.[1], где кольцо А является моноциклической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом азота, причем указанная моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и связана через атом азота с кольцом бензола, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[3] Соединение вышеуказанного п.[2], где кольцо А является гетероциклической группой, выбранной из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[4] Соединение вышеуказанного п.[1], где R¹ представляет собой С _1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы В, и R⁶ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[5] Соединение вышеуказанного п.[1], где R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -OR ¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[6] Соединение вышеуказанного п.[1], где R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[7] Соединение вышеуказанного п.[1], где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[8] Соединение вышеуказанного п.[1], где m равно 1 и R⁵ представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[9] Соединение вышеуказанного п.[1], где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[10] Соединение вышеуказанного п.[1], которое выбрано из группы, состоящей из

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 4),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 5),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 6),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 7),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 8),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 9),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 10),

6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 11),

6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 12),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 13),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 14),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 15),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 16),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 17),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 18),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 19),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 20),

6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 21),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 22),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 23),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 24),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 25),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 26),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 27),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 28),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 29),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 32),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 34),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 35),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 36),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 37),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 38),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 39),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 40),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1- ((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 41),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 42),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 43),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 44),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 45),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 46),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 47),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 48),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 49),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 50),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 51),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 52),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 53),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 54),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 55),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 56),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 57),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 58) и

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 59)

или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

[12] Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.

[13] Ингибитор интегразы ВИЧ, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.

[14] Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами веществ, активных против ВИЧ.

[15] Применение соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения анти-ВИЧ агента.

[16] Применение соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения ингибитора интегразы ВИЧ.

[17] Способ профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[18] Способ вышеуказанного пункта [17], который дополнительно включает введение млекопитающему эффективного количества одного или нескольких других типов веществ, активных против ВИЧ.

[19] Способ ингибирования интегразы ВИЧ у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[20] Композиция против ВИЧ, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

[21] Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы ВИЧ, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения настоящего изобретения проявляют высокую ингибирующую активность против интегразы ВИЧ.

Следовательно, указанные соединения могут быть фармацевтическими агентами, эффективными, например, для профилактики или лечения СПИДа, в качестве ингибиторов интегразы, противовирусных агентов, анти-ВИЧ агентов и тому подобное, обладающими ингибирующей интегразу ВИЧ активностью. Кроме того, при комбинированном применении с другим анти-ВИЧ агентом(ами), такими как ингибитор протеазы, ингибитор обратной транскриптазы и тому подобное, они могут быть более эффективными анти-ВИЧ агентами. Кроме того, обладая высокой ингибирующей активностью, специфичной для интегразы, они могут быть фармацевтическими агентами, безопасными для организма человека и обладающими более слабыми побочными действиями.

Лучший способ осуществления изобретения

Определения соответствующих заместителей, соответствующих символов и соответствующих частей, применяемых в настоящем описании, являются следующими.

Атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.

С_1-4алкильная группа представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода, особенно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу.

С_1-6алкильная группа представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атома углерода, особенно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу и тому подобное.

С_3-10циклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6, и в качестве такой группы особенно можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу и циклодецильную группу.

С_3-10карбоциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, и означает арильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или группу с конденсированными кольцами.

В качестве арильной группы , в частности, можно указать фенильную группу, нафтильную группу, пенталенильную группу, азуленильную группу и тому подобное, предпочтительно фенильную группу и нафтильную группу, особенно предпочтительно фенильную группу.

В качестве циклоалкильной группы особенно можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, адамантильную группу, норборнанильную группу и тому подобное, предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Циклоалкенильная группа содержит по меньшей мере одну, предпочтительно 1 или 2, двойные связи, и в качестве такой группы особенно можно указать циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклопентадиенильную группу, циклогексенильную группу, циклогексадиенильную группу, (2,4-циклогексадиен-1-ильную группу, 2,5-циклогексадиен-1-ильную группу и тому подобное), циклогептенильную группу, циклооктенильную группу и тому подобное.

В качестве такой арильной группы , циклоалкильной группы или циклоалкенильной группы» с конденсированными кольцами особенно можно указать инденильную группу, инданильную группу, 1,4-дигидронафтильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу (1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильную группу, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильную группу и т.д.), пергидронафтильную группу и тому подобное. Предпочтительной является группа с конденсированными кольцами из кольца фенильной группы и другого кольца, более предпочтительно инденильная группа, инданильная группа, 1,4-дигидронафтильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и тому подобное, особенно предпочтительно инданильная группа.

C_3-10карбоциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , является вышеуказанная C_3-10карбоциклическая группа , необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из нижеуказанной группы А , и такая группа включает незамещенную C_3-10карбоциклическую группу .

Группа А представляет собой группу, состоящую из вышеуказанного атома галогена , C_1-4алкильной группы , значения которой указываются выше, -(CH₂) _n-OR^a1, -NR^a3R^a4, -COR ^a2 и -CONR^a3R^a4, где R^a1 , R^a2, R^a3 и R^a4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу , которая имеет значения, указанные выше, и n равно 0 или целому числу 1-4.

В качестве -(CH₂)_n-OR^a1 , в частности, можно указать гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу, 2-(метокси)этильную группу и тому подобное.

В качестве -NR^a3R^a4 , в частности, можно указать аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу и тому подобное.

В качестве -COR^a2 , в частности, можно указать формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, 2,2-диметилпропионильную группу и тому подобное.

В качестве -CONR^a3R^a4 , в частности, можно указать карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу и тому подобное.

В качестве C_3-10 карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы A , в частности, можно указать фенильную группу, нафтильную группу, 2-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 2-пропоксифенильную группу, 3-пропоксифенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу, 3-(метиламино)фенильную группу, 2-(диметиламино)фенильную группу, 3-(диметиламино)фенильную группу, 2-(диэтиламино)фенильную группу, 2-(N-этил-N-метиламино)фенильную группу, 2-(N-изопропил-N-метиламино)фенильную группу, 2-ацетилфенильную группу, 3-ацетилфенильную группу, 2-(карбамоил)фенильную группу, 3-(карбамоил)фенильную группу, 2-(метилкарбамоил)фенильную группу, 3-(метилкарбамоил)фенильную группу, 2-(диметилкарбамоил)фенильную группу, 3-(диметилкарбамоил)фенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу, 2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу, 5-хлор-2-фторфенильную группу, 5-бром-2-хлорфенильную группу, 2-хлор-3-метилфенильную группу, 2-хлор-5-метилфенильную группу, 3-хлор-2-метилфенильную группу, 2-хлор-3-гидроксифенильную группу, 2-хлор-5-гидроксифенильную группу, 2-хлор-3-метоксифенильную группу, 2-хлор-5-метоксифенильную группу, 3-хлор-2-метоксифенильную группу, 2-хлор-3-аминофенильную группу, 2-хлор-5-аминофенильную группу, 2-хлор-3-(метиламино)фенильную группу, 2-хлор-5-(метиламино)фенильную группу, 2-хлор-3-(диметиламино)фенильную группу, 2-хлор-5-(диметиламино)фенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 2-хлор-3,4-дифторфенильную группу, 2-хлор-3,5-дифторфенильную группу, 2-хлор-3,6-дифторфенильную группу, 2-хлор-4,5-дифторфенильную группу, 2-хлор-4,6-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,5-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,6-дифторфенильную группу, 2,3-дихлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-3,5,6-трифторфенильную группу, 3-хлор-2,4,5-трифторфенильную группу, 3-хлор-2,4,6-трифторфенильную группу, 2,3-дихлор-4,5,6-трифторфенильную группу, 3,5-дихлор-3,4,6-трифторфенильную группу, 2,6-дихлор-3,4,5-трифторфенильную группу, перфторфенильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-гидроксициклопропильную группу, 2-гидроксициклобутильную группу, 3-гидроксициклобутильную группу, 2-гидроксициклопентильную группу, 3-гидроксициклопентильную группу, 2-гидроксициклогексильную группу, 3-гидроксициклогексильную группу, 4-гидроксициклогексильную группу, 4-инданильную группу, 1H-инден-4-ильную группу и тому подобное.

Гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную (включая частично ненасыщенную и полностью ненасыщенную) моноциклическую 4-6-членную (предпочтительно 5-членную или 6-членную) гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, по меньшей мере один, предпочтительно 1-4, гетероатома, выбранные из атомам азота, атома кислорода и атома серы, группу с конденсированными кольцами таких гетероциклов или конденсированными кольцами этого гетероцикла и С_3-10карбоцикла, выбранного из бензола, циклопентана и циклогексана.

В качестве насыщенной моноциклической гетероциклической группы можно указать азетидинильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, 1,3-диоксоланильную группу, 1,3-оксатиоланильную группу, оксазолидинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, диоксанильную группу, морфолинильную группу, 3-оксоморфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 2-оксоазетидинильную группу, 2-оксопирролидинильную группу, 3-оксопиразолидинильную группу, 2-оксооксазолидинильную группу, 1,1-диоксоизотиазолидинильную группу, 2-оксопиперидинильную группу, 4-оксопиперидинильную группу, 2,6-диоксопиперидинильную группу и тому подобное.

В качестве ненасыщенной моноциклической гетероциклической группы можно указать пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, тетразолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, фуразанильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, 3,4-дигидро-4-оксопиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолинильную группу, оксазолинильную группу (2-оксазолинильную группу, 3-оксазолинильную группу, 4-оксазолинильную группу), изоксазолинильную группу, тиазолинильную группу, изотиазолинильную группу, пиранильную группу, 2-оксопиранильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную группу, 1,1-диоксо-1Н-изотиазолильную группу и тому подобное.

В качестве конденсированной гетероциклической группы можно указать индолильную группу (например, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу и т.д.), изоиндолильную группу, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолильную группу, бензофуранильную группу (например, 2-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу и т.д.), индазолильную группу, изобензофуранильную группу, бензотиенильную группу (например, 2-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 7-бензотиенильную группу и т.д.), бензоксазолильную группу (например, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 7-бензоксазолильную группу и т.д.), бензимидазолильную группу (например, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 7-бензимидазолильную группу и т.д.), бензотиазолильную группу (например, 2-бензотиазолильную группу, 4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу и т.д.), индолизинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, фталазинильную группу, хинолизинильную группу, пуринильную группу, птеридинильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинильную группу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинильную группу, бензо[1,3]диоксолильную группу, 3,4-метилендиоксипиридильную группу, 4,5-этилендиоксипиримидинильную группу, хроменильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу и тому подобное. Предпочтительным является конденсированное кольцо моноциклического 5-членного или 6-членного гетероцикла и кольца бензола.

Гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , является указанная выше гетероциклическая группа , необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А , и такая группа включает незамещенную гетероциклическую группу .

Гетероциклической группой предпочтительно является моноциклическая гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 гетероатома, или гетероциклическая группа, которая имеет конденсированное кольцо из кольца бензола.

В качестве гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , в частности, можно указать 1-пирролидинильную группу, 2-пирролидинильную группу, 3-пирролидинильную группу, 1-пиперидинильную группу, 2-пиперидинильную группу, 3-пиперидинильную группу, 4-пиперидинильную группу, морфолиногруппу, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 4,5-дихлортиофен-3-ильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ильную группу, 1,1-диоксо-1Н-изотиазол-5-ильную группу, 4-метилтиазол-5-ильную группу, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу, 4-имидазолильную группу, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу, 2-оксазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 2-тиазолильную группу, 3-изотиазолильную группу, 2-пиридильную группу, 3-фторпиридин-2-ильную группу, 3-хлорпиридин-2-ильную группу, 3-хлор-4-фторпиридин-2-ильную группу, 3,5-дихлорпиридин-2-ильную группу, 3-пиридильную группу, 2-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-4-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-3-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-3-ильную группу, 4-пиридильную группу, 2-фторпиридин-4-ильную группу, 2-хлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-4-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,6-дифторпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,5-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,6-трифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу, 2-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу, 2-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 7-бензотиенильную группу, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 7-бензоксазолильную группу, 2-бензотиазолильную группу, 4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу, 2-бензо[1,3]диоксолильную группу, 4-бензо[1,3]диоксолильную группу, 5-бензо[1,3]диоксолильную группу, тетрагидропиран-2-ильную группу и тому подобное.

С_1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы В , является вышеуказанная С_1-6алкильная группа , необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из нижеуказанной группы В , и такая алкильная группа включает незамещенную С_1-6алкильную группу .

Группой B является группа, состоящая из вышеуказанной С_3-10карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , вышеуказанной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , вышеуказанного атома галогена , цианогруппы, -OR^b1, -SR^b1, -NR ^b2R^b3, -CONR^b2R^b3, -SO ₂NR^b2R^b3, -COR^b1, -NR ^b2COR^b1, -SO₂R^b1, -NR ^b2SO₂R^b1, -COOR^b1, -NR ^b2COOR^b1 и -NR^b4CO-NR^b2 R^b3.

R^b1, R^b2 , R^b3 и R^b4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, вышеуказанную С_1-4алкильную группу , вышеуказанную С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А , или вышеуказанную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А .

В качестве -OR^b1 , в частности, можно указать гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, феноксигруппу, пиридин-2-илоксигруппу, тетрагидропиран-2-илоксигруппу и тому подобное.

В качестве -SR^b1 , в частности, можно указать меркаптогруппу, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и тому подобное.

В качестве -NR^b2R^b3 , в частности, можно указать аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридин-2-иламиногруппу, N-метил-N-фениламиногруппу и тому подобное.

В качестве -CONR^b2R^b3 , в частности, можно указать карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, фенилкарбамоильную группу и тому подобное.

В качестве -SO₂NR^b2R^b3 , в частности, можно указать сульфамоильную группу, метилсульфамоильную группу, этилсульфамоильную группу, пропилсульфамоильную группу, изопропилсульфамоильную группу, трет-бутилсульфамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, диэтилсульфамоильную группу, N-этил-N-метилсульфамоильную группу, фенилсульфамоильную группу и тому подобное.

В качестве -COR^b1 , в частности, можно указать формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, 2,2-диметилпропионильную группу, бензоильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, 2-фторпирролидин-1-илкарбонильную группу, 2-оксопирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, 4-оксопиперидин-1-илкарбонильную группу, 2,6-диметилпиперидин-1-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, морфолинокарбонильную группу и тому подобное.

В качестве -NR^b2COR^b1 , в частности, можно указать формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, 2,2-диметилпропиониламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, бензоиламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, 2-фторпирролидин-1-илкарбониламиногруппу, 2-оксопирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидинокарбониламиногруппу, 4-оксопиперидин-1-илкарбониламиногруппу, 2,6-диметилпиперидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперазин-1-илкарбониламиногруппу, морфолинокарбониламиногруппу и тому подобное.

В качестве -SO₂R^b1 , в частности, можно указать метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу и тому подобное.

В качестве -NR^b2SO₂R^b1 , в частности, можно указать метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу и тому подобное.

В качестве -COOR^b1 , в частности, можно указать карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобное.

В качестве -NR^b2COOR^b1 , в частности, можно указать метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламиногруппу и тому подобное.

В качестве -NR^b4CO-NR^b2R^b3 , в частности, можно указать уреидогруппу, 3-метилуреидогруппу, 3-этилуреидогруппу, 1,3-диметилуреидогруппу и тому подобное.

В качестве C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы В , в частности, можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, фторметильную группу, трифторметильную группу, 1-хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, изобутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу, трет-бутоксиметильную группу, феноксиметильную группу, пиридин-2-илоксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-метокси-1-метилэтильную группу, 2-пропоксиэтильную группу, 2-изопропоксиэтильную группу, 2-бутоксиэтильную группу, 2-изобутоксиэтильную группу, 2-втор-бутоксиэтильную группу, 2-трет-бутоксиэтильную группу, 2-феноксиэтильную группу, 2-(пиридин-2-илокси)этильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-1-метилэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)пропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 2-гидроксипентильную группу, 5-гидроксипентильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу, 2,3-дигидроксибутильную группу, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)бутильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу, 2-гидрокси-1-фенилэтильную группу, 2-гидрокси-2-фенилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-3-метилбутильную группу, 3-гидрокси-1-метилпропильную группу, 1,1-диметил-3-гидроксипропильную группу, 1,2-диметил-3-гидроксипропильную группу, 1-изопропил-3-гидроксипропильную группу, 1-этил-3-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-1-изопропилпропильную группу, 1-этил-1-(гидроксиметил)пропильную группу, 1,1-диметил-2-гидроксипропильную группу, 1,2-диметил-2-гидроксипропильную группу, 1-этил-2-гидроксипропильную группу, 4-гидрокси-1-метилбутильную группу, 1-(гидроксиметил)пентильную группу, аминометильную группу, (метиламино)метильную группу, (этиламино)метильную группу, (диметиламино)метильную группу, (N-этил-N-метиламино)метильную группу, 1-аминоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 1-(метиламино)этильную группу, 2-(метиламино)этильную группу, 1-(этиламино)этильную группу, 2-(этиламино)этильную группу, 2-(диметиламино)этильную группу, метилсульфанилметильную группу, 2-(метилсульфанил)этильную группу, карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 2-карбоксипропильную группу, 3-карбоксипропильную группу, карбамоилметильную группу, 2-(карбамоил)этильную группу, метилкарбамоилметильную группу, диметилкарбамоилметильную группу, 2-(фенилкарбамоил)этильную группу, 2-оксопропильную группу, метилсульфонилметильную группу, 2-(метилсульфонил)этильную группу, сульфамоилметильную группу, метилсульфамоилметильную группу, диметилсульфамоилметильную группу, трет-бутилсульфамоилметильную группу, 2-(ацетиламино)этильную группу, 2-(метилсульфониламино)этильную группу, 2-(этоксикарбониламино)этильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 2-гидрокси-2-фенилэтильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу, 2-циклогексилэтильную группу, 1-циклогексил-2-гидроксиэтильную группу, 1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную группу, фенилкарбамоилметильную группу, 2-(пиридин-2-ил)этильную группу, 2-(имидазол-1-ил)этильную группу, 2-(бензотиофен-2-ил)этильную группу, 2-морфолиноэтильную группу, 2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную группу, 1-карбоксиэтильную группу, 1-(карбамоил)этильную группу, 1-карбокси-2-метилпропильную группу, 1-(карбамоил)-2-метилпропильную группу, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-меркаптоэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-3-(метилсульфанил)пропильную группу, 2-карбокси-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-карбамоил-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-(индол-3-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-(имидазол-4-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-(4-гидроксифенил)-1-(гидроксиметил)этильную группу, 3-карбамоил-1-(гидроксиметил)пропильную группу, 5-амино-1-(гидроксиметил)пентильную группу, 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этильную группу, ацетиламинометильную группу, метилсульфониламинометильную группу, метоксикарбониламинометильную группу, сульфамоилметильную группу, (трет-бутоксикарбониламино)метильную группу, (2,2-диметилпропиониламино)метильную группу, (N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)метильную группу, пропиониламинометильную группу, бутириламинометильную группу, изобутириламинометильную группу, бензоиламинометильную группу, этоксикарбониламинометильную группу, (морфолинокарбониламино)метильную группу, (3-метилуреидо)метильную группу, (3-этилуреидо)метильную группу и тому подобное.

В качестве R¹ предпочтительно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу, 1-метокси-1-метилэтильную группу и тому подобное.

С_3-10циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , которая образована R¹ и R⁶ вместе с атомами углерода, связанными с ними, является вышеуказанная С_3-10циклоалкильная группа , необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А , и такая группа включает незамещенную С_3-10циклоалкильную группу .

В качестве С_3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , в частности, можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу, циклодецильную группу и тому подобное.

Моноциклической гетероциклической группой моноциклической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , является насыщенная или ненасыщенная (в том числе частично ненасыщенная и полностью ненасыщенная) моноциклическая 4-6-членная (предпочтительно 5-членная или 6-членная) гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, по меньшей мере один, предпочтительно 1-4, гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы.

В качестве моноциклической гетероциклической группы , в частности, можно указать нижеследующие гетероциклические группы.

Моноциклической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , является вышеуказанная моноциклическая гетероциклическая группа , необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А , и такая группа включает незамещенную моноциклическую гетероциклическую группу .

В качестве моноциклической гетероциклической группы , необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А , для кольца А можно указать, в частности, 1-пирролидинильную группу, 2-оксопирролидин-1-ильную группу, 3-гидроксипирролидин-1-ильную группу, 3-фторпирролидин-1-ильную группу, 3,3-дифторпирролидин-1-ильную группу, пиперидиногруппу, 2-оксопиперидин-1-ильную группу, 4-гидроксипиперидин-1-ильную группу, 1-пиперазинильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, морфолиногруппу, 3-оксоморфолин-4-ильную группу, тиоморфолиногруппу, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильную группу, 2-оксооксазолидин-3-ильную группу, 3-оксопиразолидин-1-ильную группу, 2-метил-3-оксопиразолидин-1-ильную группу, 2-пиридильную группу, 2-тиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу и тому подобное.

Кольцо А предпочтительно представляет собой моноциклическую карбоциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, причем указанная моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и связана посредством атома азота с кольцом бензола, представленным

в формуле [1].

В качестве кольца А более предпочтительной является гетероциклическая группа, выбранная из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, тиоморфолиногруппы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А. Для кольца A еще более предпочтительной является гетероциклическая группа, выбранная из 2-оксопирролидин-1-ильной группы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, морфолиногруппы и 3-оксоморфолин-4-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А.

В качестве кольца А одним из наиболее предпочтительных вариантов осуществления является 2-оксопирролидин-1-ильная группа, другим наиболее предпочтительным вариантом осуществления является морфолиногруппа.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления для кольца А можно указать гетероциклическую группу, выбранную из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, тиоморфолиногруппы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы, 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, 2-пиридильной группы, 2-тиазолильной группы и 1,2,4-оксадиазол-3-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А.

В качестве группы А для кольца А предпочтительными являются атом галогена, С_1-4 алкильная группа, -OR^a1 и -COR^a2, где R ^a1 и R^a2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу.

Предпочтительно R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы В, и R⁶ представляет собой атом водорода. Более предпочтительно R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -OR^b1, где R^b1 представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁶ представляет собой атом водорода.

R² представляет собой предпочтительно С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу. В качестве другого предпочтительного варианта осуществления для R² можно указать атом водорода.

Предпочтительно R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом галогена. Более предпочтительно R³ представляет собой атом фтора, и R⁴ представляет собой атом хлора.

m равно предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 1. Когда m равно 1, то R⁵ предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом фтора.

В качестве группы, представленной формулой

предпочтительно можно указать

и тому подобное. Когда R¹ является другим, чем атом водорода, то R¹ предпочтительно представляет собой группу, имеющую конфигурацию, представленную

В качестве соединения, представленного формулой [1] или его фармацевтически приемлемой солью, предпочтительными являются следующие соединения:

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 5),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 6),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 7),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 8),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 9),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 10),

6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 11),

6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 12),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 13),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 14),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 15),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 16),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 17),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 18),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 19),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 20),

6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 21),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 22),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 23),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 24),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 25),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 26),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 27),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 28),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 29),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 30),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 31),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 32),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 33),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 34),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 35),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 36),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 37),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 38),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 39),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 40),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 41),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 42),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 43),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 44),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 45),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 46),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 47),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 48),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 49),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 50),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 51),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 52),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 53),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 54),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 55),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 56),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислоты (пример 57),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 58),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 59).

Фармацевтически приемлемой солью может быть любая соль, пока она является нетоксичной солью, образованной соединением, представленным вышеуказанной формулой [1]. Примеры ее включают соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с аминокислотой и тому подобное.

В качестве соли с неорганической кислотой можно указать, например, соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и тому подобное.

В качестве соли с органической кислотой можно указать, например, соли с щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное.

В качестве соли с неорганическим основанием можно указать, например, соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль аммония и тому подобное.

В качестве соли с органическим основанием можно указать, например, соли с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, морфолином, меглумином и тому подобное.

В качестве соли с аминокислотой можно указать, например, соли с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.

Каждую соль можно получить реакцией соединения, представленного формулой [1], с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой согласно известному per se способу.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемой солью соединения, представленного формулой [1], предпочтительно является натриевая соль или калиевая соль.

Сольватом является соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, с которой координирована молекула растворителя, он включает также гидраты (называемые также содержащими воду соединениями). Сольватом предпочтительно является фармацевтически приемлемый сольват, такой как моногидрат, 1/2-гидрат, дигидрат, моногидрат натриевой соли, монометанолят, моноэтанолят, моноацетонитрилат, 2/3-этанолят дигидрохлорида соединения, представленного формулой [1], и тому подобное.

Сольват соединения, представленного формулой [1], или его фармацевтически приемлемой соли можно получить согласно способу, известному per se.

Кроме того, имеются различные изомеры соединения, представленного вышеуказанной формулой [1]. Например, когда присутствует асимметричный атом углерода, энантиомер и диастереомер могут присутствовать в виде стереоизомеров на их основе. Соответственно этому все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. В качестве соединения настоящего изобретения предпочтительным является соединение, выделенное и очищенное от различных изомеров, побочных продуктов, метаболитов или пролекарств, и предпочтительным является соединение, имеющее чистоту не менее 90%, и более предпочтительным является соединение, имеющее чистоту не меньше 95%.

Соединение, представленное формулой [1], может иметь кристаллическую или аморфную форму.

Кроме того, соединение, представленное формулой [1], может быть меченным изотопом (например, ³ Н, ¹⁴С, ³⁵S и т.д.).

В настоящем изобретении пригодным фармацевтическим агентом может быть также пролекарство соединения, представленного формулой [1].

Пролекарство означает производное соединения настоящего изобретения, которое имеет химически или метаболически разлагаемую группу и которое после введения в организм превращается в первоначальное соединение, проявляющее присущую ему эффективность, в том числе комплекс и соль такого соединения, не включающие ковалентную связь.

Пролекарство применяют, например, для повышения поглощения при пероральном введении или доставки в место-мишень.

В качестве участка, который модифицируют, можно указать очень реакционно-способные функциональные группы в соединении настоящего изобретения, такие гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, тиольная группа и тому подобное.

Примеры гидроксилмодифицирующей группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, 4-метилбензоильную группу, диметилкарбамоильную группу, сульфогруппу и тому подобное. Примеры карбоксилмодифицирующей группы включают этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-(ацетилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, карбоксиметильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, фенильную группу, о-толильную группу и тому подобное. Примеры аминомодифицирующей группы включают гексилкарбамоильную группу, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильную группу, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу и тому подобное.

Соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающему (человеку, мыши, крысе, хомячку, кролику, кошке, собаке, быку, овце, обезьяне и т.д.) и тому подобное в качестве агента или композиции против ВИЧ, ингибитора интегразы, противовирусного агента и тому подобное.

Когда соединение настоящего изобретения применяют в виде фармацевтической композиции или препарата, его обычно смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями, наполняющими агентами, дезинтегрирующими агентами, стабилизаторами, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, красящими агентами, подслащивающими агентами, загустителями, корректирующими агентами, солюбилизирующими агентами и другими добавками, которые известны per se, такими как вода, растительное масло, спирт (например, этанол, бензиловый спирт и т.д.), полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, углевод (например, лактоза, крахмал и т.д.), стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин и тому подобное, превращают в форму таблетки, пилюли, порошка, гранулы, суппозитория, инъекции, капель для глаз, жидкости, капсулы, пастилки, аэрозоля, эликсира, суспензии, эмульсии, сиропа и тому подобное общепринятым способом и вводят системно или местно и перорально или парентерально.

Хотя доза варьирует в зависимости от возраста, массы тела, симптома, эффекта лечения, способа введения и тому подобное, она обычно бывает от 0,01 мг до 1 г на раз для взрослого субъекта, причем дозу вводят от одного до нескольких раз в день перорально или в виде лекарственной формы для инъекции, такой как внутривенная инъекция, и тому подобное.

Обычно требуется стойко поддерживать действие анти-ВИЧ агента в течение продолжительного периода времени, так чтобы он был эффективным не только для временного подавления вирусного роста, но также препятствия возобновлению вирусного роста. Это означает, что пролонгированное введение является необходимым и что одна высокая доза может быть часто неизбежной для стойко поддерживаемого действия в течение более продолжительного периода времени на протяжении ночи. Введение такой пролонгированной и высокой дозы повышает риск появления побочных действий.

В виду этого одним из предпочтительных вариантов осуществления соединения настоящего изобретения является такое соединение, имеющее высокую абсорбцию при пероральном введении, причем такое соединение при введении способно сохраняться в крови при высокой концентрации в течение длительного периода времени.

Помимо вышеуказанного, в качестве предпочтительных вариантов осуществления соединения настоящего изобретения можно указать соединение, обладающее превосходной фармакологической активностью (например, соединение, обладающее сильной ингибирующей интегразу ВИЧ активностью, соединение, обладающее высокой активностью против ВИЧ), соединение, обладающее превосходной биологической доступностью (например, соединение, обладающее высокой проницаемостью через клеточную мембрану), соединение, устойчивое к действию метаболического фермента, соединение, обладающее низкой связывающей способностью в отношении белка, и тому подобное), соединение с высокой безопасностью (например, соединение, проявляющее низкую ингибирующую Р450(CYP) активность, и тому подобное) и тому подобное.

Из соединений настоящего изобретения более предпочтительным является соединение, обладающее высокой фармакологической активностью (конкретно, ингибирующей интегразу ВИЧ активностью в виде IC ₅₀ меньше чем 0,1 мкМ, предпочтительно, меньше чем 0,01 мкМ) и высокой пероральной абсорбцией, причем концентрация такого соединения в крови поддерживается в течение длительного периода времени после введения.

Предполагается, что при применении вышеуказанного соединения доза и/или частота введения соединения настоящего изобретения человеку уменьшается. Предпочтительной частотой введения является не больше двух раз в день, более предпочтительно не больше одного раза в день (например, один раз в день, один раз в два дня и т.д.).

Новое производное 4-оксохинолина настоящего изобретения можно применять для достижения положительной динамики виремии вследствие ВИЧ и/или поддержания улучшенного состояния при виремии, лечения вирусных инфекций, особенно инфекционного заболевания, вызванного ВИЧ, и/или сохранения улучшенного состояния при таком заболевании.

В качестве индекса лечения , положительной динамики или действия можно применять уменьшение уровня вируса или уровня РНК ВИЧ в организме, особенно в крови.

Термин профилактика СПИДа означает, например, введение фармацевтического агента индивидууму, у которого тест на ВИЧ положительный, но у которого еще не развилось патологическое состояние СПИДА; введение фармацевтического агента индивидууму, который имеет улучшенное патологическое состояние СПИДА после лечения, но который все же содержит в организме ВИЧ, который нужно ликвидировать и которого беспокоит рецидив СПИДА; введение фармацевтического агента перед инфицированием ВИЧ из-за опасности возможного инфицирования и тому подобное.

Примеры других анти-ВИЧ агентов и других веществ, активных против ВИЧ , которые применяют для полилекарственной комбинированной терапии, включают антитело против ВИЧ или другое антитело, вакцину ВИЧ или другую вакцину, иммуностимуляторы, такие как интерферон, агонист интерферона и тому подобное, рибозим против ВИЧ, ВИЧ-антисмысловое лекарственное средство, ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор протеазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор присоединения рецептора (CD4, CXCR4, CCR5 и тому подобное) клетки-хозяина, узнаваемого вирусом, к вирусу (антагонист CCR5 и тому подобное), ингибитор полимеразы ДНК или ингибитор синтеза ДНК, фармацевтический агент, действующий на ВИЧр24, ингибитор слияния клеток ВИЧ, агонист или антагонист IL-2, антагонист TNF- , ингибитор -глюкозидазы, ингибитор пуриннуклеозидфосфорилазы, агонист или ингибитор апоптоза, ингибитор холинэстеразы, иммуномодулятор и тому подобное.

Конкретные примеры ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ включают ретровир(R) (зидовудин), эпивир(R) (ламивудин), зерит(R) (занулвудин), видекс(R) (диданозин), гивид(R) (залцитабид), зиаген(R) (абакавира сульфат), вирамун(R) (невирапин), стокрин(R), (эфавиренз), рескриптор(R), делавирдина мезилат), комбивир(R) (зидовудин + ламивудин), тризивир(R) (абакавира сульфат + ламивудин + зидовудин), коактинон(R) (эмивирин), фосфоновир(R), ковирацил(R), аловудин (3'-фтор-3'-деокситимидин), тиовир (тиофосфономуравьиную кислоту), каправирин (5-[(3,5-дихлорфенил)тио]-4-изопропил-1-(4-пиридилметил)имидазол-2-метинолкарбаминовую кислоту), тенофовирдизопроксила фумарат (фумарат бис((изопропоксикарбонилоксиметилового) эфира (R)-[[2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]фосфоновой кислоты), DCP-083 ((4S)-6-хлор-4-[(1Е)-циклопропилэтенил]-3,4-дигидро-4-трифторметил-2(1Н)-хиназолинон), DPC-961 ((4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-3,4-дигидро-4-(трифторметил)-2(1Н)-хиназолинон), DAPD ((-)- -D-2,6-диаминопуриндиоксолан), иммунокал, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, каправирин, UC-781, эмтрицитабин, аловудин, фосфазид, ВСН-10618, DCP-083, этравирин, ВСН-13520, MIV-210, абакавира сульфат/ламивудин, GS-7340, GM-5634, GM-695634 и тому подобное, где (R) означает зарегистрированный товарный (в дальнейшем имеет такое же значение) и названия других фармацевтических агентов являются обычными названиями.

Конкретные примеры ингибитора протеазы ВИЧ включают криксиван(R) (индинавира сульфата этанолят), саквинавир, инвиразу(R) (саквинавира мезилат), норвир(R) (ритонавир), вирацепт(R) (нелфинавира мезилат), лопинавир, прозей(R) (ампренавир), калетра(R) (ретиновир+лопинавир), мозенавира димезилат (диметансульфонат [4R-(4 ,5 ,6 )]-1,3-бис-[(3-аминофенил)метил]гексагидро-5,6-дигидрокси-4,7-бис(фенилметил)-2Н-1,3-диазепин-2-она), типранавир (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-фенилэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил]пропил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид), лазинавир (2-метоксиэтиленамид N-[5(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4-триметоксибензил)гексаноил]-L-валина), KNI-272 ((R)-N-трет-бутил-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-N-[(R)-2-N-(изохинолин-5-илоксиацетил)амино-3-метилтиопропаноил]амино-4-фенилбутаноил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид), GW-433908, TMC-126, DPC-681, букминстерфуллерен, МК-944А (МК944 (N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-[4-(2-бензо[b]фуранилметил)-2(S)-(трет-бутилкарбонил)пиперазин-1-ил]пентанамид) + индинавира сульфат), JE-2147 ([2(S)-оксо-4-фенилметил-3(S)-[(2-метил-3-окси)фенилкарбониламино]-1-оксабутил]-4-[(2-метилфенил)метиламино]карбонил-4(R)-5,5-диметил-1,3-тиазол), BMS-232632 (диметил-(3S,8S,9S,12S)-3,12-бис-(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]-2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандикарбоксилат), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-амино-1Н-индазол-5-илметил)-4,7-дибензил-3-бутил-5,6-дигидроксипергидро-1,3-диазепин-2-он), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, типранавир, фозампренавир натрий, фозампренавир кальций, дарунавир, GW-0385, R-944, RO-033-4649 и AG-1859 и тому подобное.

Примерами ингибитора интегразы ВИЧ являются S-1360, L-870810 и тому подобное, примерами ингибитора полимеразы ДНК или ингибитора синтеза ДНК являются фоскавир(R), АСН-126443 (L-2',3'-дидегидродидеокси-5-фторцитидин), энтекавир ((1S,3S,4S)-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]гуанин), каланолид А ([10R-((10 ,11 ,12 )]-11,12-дигидро-12-гидрокси-6,6,10,11-тетраметил-4-пропил-2Н,6Н,10Н-бензо[1,2-b:3,4-b':5,6-b ]трипиран-2-он), каланолид В, NSC-674447 (1,1'-азобисформамид), искадор (экстракт viscum alubm), рубитекан и тому подобное, примерами лекарственного средства с антисмысловой последовательностью против ВИЧ являются HGTV-43, GEM-92 и тому подобное, примерами антитела против ВИЧ или другого антитела являются NM-01, PRO-367, KD-247, цитолин(R), TNX-355 (антитело CD4), AGT-1, PRO-140 (антитело CCR5), анти-CTLA-4Mab и тому подобное, примерами вакцины ВИЧ или другой вакцины являются ALVAC(R), AIDSVAX(R), ремуне(R), вакцина ВИЧ gp41 vaccine, вакцина ВИЧ gp120, вакцина ВИЧ gp140, вакцина ВИЧ gp160, вакцина ВИЧ p17, вакцина ВИЧ p24, вакцина ВИЧ p55, система AlphaVax Vector, вакцина канарипокс gp160, антиTat, вакцина MVA-F6 Nef, вакцина ВИЧ rev, пептид C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, антиферон (вакцина интерферона- ) и тому подобное, примерами интерферона или агониста интерферона являются семиферон(R), мультиферон(R), интерферон- , ретикулоза, интерферон (лейкоцитов человека и тому подобное, примерами антагониста CCR5 являются SCH-351125 и тому подобное, примером фармацевтического агента, действующего на ВИЧ р24, является GPG-NH₂ (глицилпролилглицинамид) и тому подобное, примерами ингибитора слияния клеток ВИЧ являются FP-21399 (1,4-бис-[3-[(2,4-дихлорфенил)карбониламино]-2-оксо-5,8-динатрийсульфонил]нафтил-2,5-диметоксифенил-1,4-дигидразон), Т-1249, синтетическая полимерная конструкция № 3, пентафузид, FP-21399, PRO-542, энфувиртид и тому подобное, примерами агониста или антагониста IL-2 являются интерлейкин-2, имунак(R), пролейкин(R), мультикин(R), онтак(R) и тому подобное, примерами антагониста TNF-(являются таломид(R) (талидомид), ремикад(R) (инфликсимаб), курдиана сульфат, примерами ингибитора -глюкозидазы являются букаст(R) и тому подобное, примерами ингибитора пуриннуклеозидфосфорилазы являются пелдезин (2-амино-4-оксо-3H,5H-7-[(3-пиридил)метил]пирроло[3,2-d]пиримидин) и тому подобное, примерами агониста или ингибитора апоптоза являются аркин Z(R), панавир(R), кофермент Q10 (2-дека-(3-метил-2-бутенилен)-5,6-диметокси-3-метил-п-бензохинон) и тому подобное, примерами ингибитора холинэстеразы являются когнекс(R) и тому подобное, и примерами иммуномодулятора являются имунокс(R), прокин(R), Met-энкефалин (6-де-L-аргинин-7-де-L-аргинин-8-де-L-валинамидадренорфин), WF-10 (10-кратно разбавленный раствор в тетрахлордекаоксиде), пертон, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 и тому подобное.

Кроме того, примерами являются нейротропин(R), лидакол(R), анцер 20(R), амплиген(R), антикорт(R), инактивин(R), Pro-2000, ген Rev M10, ВИЧ-специфические цитотоксические Т-клетки (иммунотерапия CTL, терапия протокола 080 ACTG, терапия гена CD4- , SCA-связывающий белок, комплекс RBC-CD4, мотексафин гадолиний, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, буффергель(R), вивагель(R), вагинальный гель глиминокс, лаурилсульфат натрия, 2F5, 3F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 и тому подобное.

Другими анти-ВИЧ агентами и другими веществами, активными против ВИЧ , которые применяют в полилекарственной комбинированной терапии с соединением настоящего изобретения, предпочтительно являются ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ и ингибитор протеазы ВИЧ. В комбинации можно применять два или три или даже большее число фармацевтических агентов, где одним из предпочтительных вариантов осуществления является комбинация фармацевтических агентов, имеющих различные механизмы действия. Кроме того, предпочтительным является выбор фармацевтических агентов без удвоения побочного действия.

Конкретные примеры комбинации фармацевтических агентов включают комбинацию группы, состоящей из эфавиренза, тенофовира, эмтрицитабина, индинавира, нелфинавира, атазанавира, ритонавира + индинавира, ритонавира + лопинавира, ритонавира + заквинавира, диданозина + ламивудина, зидовудина + диданозина, ставудина + диданозина, зидовудина + ламивудина, ставудина + ламивудина и тенофовира+эмтрицитабина и соединения [1] настоящего изобретения (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Особенно предпочтительным является комбинированное применение двух агентов с эфавирензем, индинавиром, нелфинавиром, тенофовиром, эмтрицитабином, зидовудином или ламивудином и комбинированное применение трех агентов с зидовудином + ламивудином, тенофовиром + ламивудином, тенофовиром + зидовудином, тенофовиром + эфавирензом, тенофовиром + нелфинавиром, тенофовиром + индинавиром, тенофовиром + эмтрицитабином, эмтрицитабином + ламивудином, эмтрицитабином + зидовудином, эмтрицитабином + эфавирензом, эмтрицитабином + нелфинавиром, эмтрицитабином + индинавиром, нелфинавиром + ламивудином, нелфинавиром + зидовудином, нелфинавиром + эфавирензом, нелфинавиром + индинавиром, эфавирензом + ламивудином, эфавирензом + зидовудином или эфавирензом + индинавиром.

В случае комбинированного введения соединение настоящего изобретения можно вводить одновременно с фармацевтическим агентом, который применяют в комбинации (в дальнейшем называемое лекарственным средством комбинации) или можно вводить при определенных интервалах времени. В случае комбинированного введения можно вводить фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и лекарственное средство комбинации. В альтернативном случае, фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, и фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство комбинации, можно вводить раздельно. Путь введения соединения настоящего изобретения и путь введения лекарственного средства комбинации могут быть одинаковыми или разными.

В случае комбинированного введения соединение настоящего изобретения можно вводить один раз в день или несколько раз в день при разовой дозе от 0,01 мг до 1 г или можно вводить при меньшей дозе. Лекарственное средство комбинации можно вводить при дозе, обычно применяемой для профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания, например при разовой дозе от 0,01 мг до 0,3 г. В альтернативном случае его можно вводить при меньшей дозе.

Некоторые примеры способа получения соединения, применяемые в варианте осуществления настоящего изобретения, показаны ниже. Однако способ получения соединения настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами.

Даже в отсутствие описания способа получения эффективное получение можно достичь такими разработками, как введение, когда необходимо, защитной группы в функциональную группу с последующим удалением защиты в последующей стадии; сохранение функциональной группы в каждой стадии как предшественника и превращение этой группы в требуемую функциональную группу в подходящей стадии; изменение порядка проведения соответствующих способов получения и стадий; и тому подобное.

Обработку в каждой стадии можно проводить типичным способом, в котором выделение и очистку проводят выбором способов или, когда необходимо, комбинированием общепринятых способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, распределение, хроматография на силикагеле, препаративная ВЭЖХ и тому подобное.

Способ получения 1

где Hal¹ представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома или атом иода, Hal ² представляет собой атом галогена, предпочтительно атом фтора или атом хлора, R^C1 и R^C2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой С_1-4 алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и тому подобное, R^7A представляет собой карбоксилзащитную группу, такую как С_1-4алкильная группа, (например, метильная группа, этильная группа и т.д.), бензильная группа и тому подобное, R^P1 представляет собой гидроксилзащитную группу, такую как ацетильная группа, метоксикарбонильная группа, метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше.

Стадия 1

Соединение [3] можно получить из соединения [2] общепринятым галогенированием.

Например, соединение [3] можно получить реакцией соединения [2] с галогенирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид и тому подобное в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как трифторметансульфоновая кислота, уксусная кислота, концентрированная серная кислота, диметилформамид и тому подобное.

Стадия 2

Галогенангидрид кислоты можно получить из соединения [3] согласно общепринятому способу, например, реакцией соединения [3] с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид и тому подобное, в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, толуол, ксилол и т.д.); галогенированный углеводородный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.); сложноэфирный растворитель (например, этилацетат и т.д.) и тому подобное.

Например, когда в качестве галогенирующего агента применяют тионилхлорид, можно добавить каталитическое количество диметилформамида.

Соединение [6] можно получить реакцией галогенангидрида кислоты с соединением [4] в растворителе в условиях от комнатной температуры до нагревания в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, пиридин и тому подобное, и реакцией образовавшегося соединения с соединением [5] в условиях от комнатной температуры до нагревания. Соединение [6] может быть Е-формой, Z-формой или их смесью.

В качестве растворителя можно указать углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; растворитель в виде простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; полярный растворитель, такой как ацетонитрил и тому подобное; сложноэфирный растворитель, такой как этилацетат и тому подобное; их смешанный растворитель и тому подобное.

В альтернативном случае, соединение [6] можно также получить реакцией галогенангидрида кислоты с этилмалонатом и диметилацеталем диметилформамида в две стадии вместо реакции с соединением [4] и реакцией образовавшегося соединения с соединением [5].

Стадия 3

Соединение [7] можно получить циклизацией соединения [6] в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, в растворителе.

В качестве одного из предпочтительных способов получения соединение [7] можно получить циклизацией соединения [6] в условиях от комнатной температуры до нагревания в растворителе в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена.

В качестве растворителя можно указать углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; растворитель в виде простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; полярный растворитель, такой как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное; их смешанный растворитель и тому подобное.

Стадия 4

Соединение [8] можно получить превращением соединения [7] реакцией алкоксилирования для введения R² согласно общепринятому способу.

Например, когда R ² представляет собой -OR^11' (где R^11' представляет собой С_1-4алкильную группу), соединение [8] можно получить реакцией соединения [7] с алкоксидом металла при нагревании в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол и тому подобное.

Следует применять растворитель и алкоксид металла, соответствующий требуемой алкоксигруппе. Когда R² представляет собой метоксигруппу, реакцию можно проводить с метоксидом натрия или метоксидом калия в метанольном растворителе. Когда R² представляет собой этоксигруппу, реакцию можно проводить с этоксидом натрия или этоксидом калия в этанольном растворителе.

Соединение [8] можно также получить без этой стадии применением соединения, у которого атом фтора соединения [2] или соединения [3] заменен R² .

Стадия 5

Соединение [9] можно получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [8] согласно общепринятому способу.

В альтернативном случае, соединение [9] можно также получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [6] согласно общепринятому способу, циклизацией образовавшегося соединения таким же способом, как в стадии 3, и алкоксилированием образовавшегося соединения таким же способом, как в стадии 4.

Например, когда R^P1 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, соединение [8] можно подвергнуть реакции с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в растворителе диметилформамиде или толуоле в присутствии имидазола при комнатной температуре.

Когда R^P1 представляет собой метоксикарбонильную группу, соединение [8] можно подвергать реакции с метилхлоркарбонатом в растворителе хлороформе в присутствии пиридина при охлаждении до комнатной температуры.

В настоящем способе получения соединение [3], соединение [6], соединение [7], соединение [8] и соединение [9], у которых R² представляет собой атом водорода или метоксигруппу, можно также получить с применением соединения, у которого атом фтора соединения [2] заменен атомом водорода или метоксигруппой вместо соединения [2].

Способ получения 2

где Hal представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома и тому подобное, -В(OR^C3 )(OR^C4) представляет собой -В(ОН)₂, -В(ОСН ₃)₂, -В(ОСН(СН₃)₂, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу, 5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ильную группу и тому подобное и другие символы имеют значения, указанные выше.

Стадия 1

Соединение [10] можно получить реакцией соединения [9] с пинаколбораном, эфиром борной кислоты или сложноэфирным производным дибора в присутствии основания и катализатора в атмосфере аргона или азота и при нагревании.

В качестве сложноэфирного производного дибора можно указать бис(неопентилгликолято)дибор, бис(пинаколято)дибор и тому подобное.

В качестве катализатора можно указать палладиевый катализатор, такой как Pd(PPh₃ )₄, PdCl₂(dppb), PdCl₂(dppf), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂, PdCl ₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂, PdCl ₂, палладиевую чернь, палладий на угле и тому подобное.

В качестве основания обычно указывают этилендиамин, карбонат натрия, гидроксид бария, фосфат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, ацетат калия и тому подобное.

В качестве лиганда можно добавить трифенилфосфин, три-(2-толил)фосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и тому подобное.

В альтернативном случае, соединение [9] можно подвергнуть взаимодействию с эфиром борной кислоты, таким как триизопропилборат, триметилборат и тому подобное, в присутствии н-бутиллития.

В качестве растворителя можно указать диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, 1,2-диметоксиэтан, воду и тому подобное.

Стадия 2

Соединение [12] можно получить реакцией Сузуки соединения [10] с соединением [11].

Например, соединение [12] можно получить реакцией соединения [10] с соединением [11] в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, спиртовый растворитель (например, метаноле, этаноле и т.д.), 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол, вода и их смешанный растворитель и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), ацетат палладия-трифенилфосфин и т.д.), никелевого катализатора (например, хлорида никеля, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропанникель(II)хлорид и т.д.) и в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат калия, триэтиламин, гидрофосфат натрия, карбонат цезия и тому подобное, в условиях от комнатной температуры до нагревания.

Реакционную способность можно повысить добавлением хлорида лития и тому подобное.

Стадия 3

Соединение [I-1] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [12] согласно общепринятому способу.

Например, когда R^P1 представляет собой ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, удаление защитной группы можно проводить обработкой, такой как нагревание соединения [12] с концентрированной хлористоводородной кислотой; нагревание соединения [12] в концентрированном аммонии и тому подобное.

Например, когда R^P1 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, удаление защитной группы можно проводить такими способами, как обработка соединения [12] фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре; обработка соединения [12] гидроксидом натрия в тетрагидрофуране; обработка соединения [12] смесью уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран в условиях от комнатной температуры до нагревания и тому подобное.

Когда R^P1 представляет собой ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, соединение [I-2] можно получить реакцией соединения [12] с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, при нагревании.

Стадия 4

Соединение [I-2] можно получить гидролизом соединения [I-1] в растворителе в условиях от комнатной температуры до нагревания в основных условиях, таких как с применением гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и тому подобное, или в кислотных условиях, таких как с применением хлористоводородной кислоты, серной кислоты и тому подобное.

В качестве растворителя можно указать спиртовый растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; растворитель в виде простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; вода; их смешанный растворитель и тому подобное.

Стадия 5

Соединение [46] можно получить реакцией 1,2-дибромэтана с порошком цинка в растворителе при нагревании, реакцией образовавшегося соединения с триметилсилилхлоридом и добавлением раствора соединения [11] к реакционной смеси для проведения реакции.

В качестве растворителя можно указать растворитель в виде простого эфира, такого как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; и тому подобное.

Стадия 6

Соединение [12] можно получить реакцией соединения [46] с соединением [9] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе в присутствии катализатора и, когда необходимо, в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, три-(2-фурил)фосфин и тому подобное.

В качестве катализатора можно указать палладиевый катализатор, такой как бис(дибензилиденацетон)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(бензонитрил)палладий, дихлорэтилендиаминпалладий, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и тому подобное; никелевый катализатор и тому подобное.

В качестве растворителя можно указать растворитель в виде простого эфира, такого как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; и тому подобное.

Способ получения 3

Пример получения соединения [11]

где Hal³ представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома или атом иода, R ^P2 представляет собой гидроксилзащитную группу, такую как ацетильная группа, метоксикарбонильная группа, метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное, кольцо А' является кольцом А, содержащим NH в качестве образующего кольцо компонента, таким как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, изотиазолидин, оксазолидин, пиразолидин и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше, при условии, что заместитель R⁵ не должен быть связан с положением *.

Стадия 1

Таким же образом, как в стадии 1 способа получения 1, соединение [14] можно получить галогенированием соединения [13] согласно общепринятому способу.

Стадия 2

Соединение [15] можно получить восстановлением соединения [14] согласно общепринятому способу.

Например, соединение [15] можно получить реакцией соединения [14] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как тетрагидрофуран и тому подобное, в присутствии восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид, боргидрид натрия, комплекс боран-тетрагидрофуран и тому подобное.

Восстановление можно также проводить способом посредством смешанного ангидрида кислоты или способом посредством галогенангидрид кислоты.

Стадия 3

Таким же самым образом, как в стадии 5 способа получения 1, соединение [16] можно получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [15] согласно общепринятому способу.

Стадия 4

Соединение [18] можно получить реакцией соединения [16] с соединением [17].

Например, соединение [18] можно получить реакцией соединения [16] с соединением [17] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе в присутствии катализатора и основания в атмосфере аргона или азота.

В качестве катализатора можно указать палладиевый катализатор, такой как Pd₂(dba)₃·CHCl₃ , тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), ацетат палладия и т.д.; медный катализатор, такой как медь, хлорид меди(I), бромид меди(I), иодид меди(I) и т.д.; и тому подобное.

В качестве основания можно указать карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат калия, триэтиламин, фторид калия, фторид цезия, гидрофосфат натрия, карбонат цезия и тому подобное.

Когда применяют палладиевый катализатор, в качестве лиганда можно добавить трифенилфосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин и тому подобное. В качестве растворителя можно указать диметилформамид, ацетонитрил, спиртовый растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д.), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол, воду, их смешанный растворитель и тому подобное.

Когда применяют медный катализатор, в качестве лиганда можно применять этиленгликоль; (CH₃)₂N-(CH ₂)₂-OH; диамин, такой как (CH₃) ₂N-(CH₂)₂-NH₂, (CH ₃)₂N-(CH₂)₂-N(CH₃ )₂, CH₃NH-(CH₂)₂-NHCH ₃ и тому подобное. В качестве растворителя можно указать диметилформамид, ацетонитрил, спиртовый растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д.), толуол, ксилол и тому подобное.

Стадия 5

Таким же образом, как в стадии 3 способа получения 2, соединение [19] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [18] согласно общепринятому способу.

Стадия 6

Соединение [20] можно получить галогенированием гидроксильной группы соединения [19] согласно общепринятому способу.

Например, соединение [20] можно получить реакцией соединения [19] с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, комплекс тетрабромид углерода-трифенилфосфин, N-бромсукцинимид и тому подобное, в условиях от охлаждения до комнатной температуры в растворителе.

В качестве растворителя можно указать галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; растворитель типа простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.; и тому подобное.

Способ получения 4

Пример получения соединения [11]

где каждый символ имеет значения, указанные выше.

Стадия 1

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 2, соединение [22] можно получить реакцией Сузуки между соединением [16] и соединением [21].

Стадия 2

Таким же образом, как в стадии 3 способа получения 2, соединение [23] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [22] согласно общепринятому способу.

Стадия 3

Таким же образом, как в стадии 6 способа получения 3, соединение [24] можно получить галогенированием гидроксильной группы соединения [23] согласно общепринятому способу.

Способ получения 5

Пример получения соединения [9], где R² представляет собой этильную группу

где R^C5 представляет собой карбоксилзащитную группу, такую как С_1-4алкильная группа (например, метильная группа, этильная группа и т.д.) и тому подобное, R^P3 представляет собой защитную группу, такую как триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше.

Стадия 1

Соединение [26] можно получить введением защитной группы в карбоксильную группу соединения [25] согласно общепринятому способу.

Например, соединение [26] можно получить реакцией соединения [25] с алкилирующим агентом, таким как метилиодид и тому подобное, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол и тому подобное, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.

Стадия 2

Соединение [28] можно получить реакцией соединения [26] с соединением [27] в условиях от комнатной температуры до нагревания в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол, вода и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), комплекс ацетат палладия-трифенилфосфин и тому подобное), медный катализатор (например, хлорид меди(I) и тому подобное) или их смесь, и в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат калия, триэтиламин и тому подобное.

Стадия 3

Соединение [29] можно получить удалением защитной группы R ^P3 соединения [28]согласно общепринятому способу.

Например, когда R^P3 представляет собой триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу или трет-бутилдифенилсилильную группу, соединение [29] можно получить такими способами, как обработка соединения [28] фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при охлаждении до комнатной температуры; обработка соединения [28] гидроксидом натрия в тетрагидрофуране; обработка соединения [28] смесью уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран в условиях от комнатной температуры до нагревания и тому подобное.

Стадия 4

Соединение [30] можно получить восстановлением соединения [29] согласно общепринятому способу, такому как каталитическое восстановление в атмосфере водорода и тому подобное.

Например, соединение [30] можно получить реакцией соединения [29] в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этилацетат, их смешанный растворитель и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладий на угле и тому подобное, в атмосфере водорода при комнатной температуре.

Стадия 5

Таким же образом, как в стадии 1 способа получения 1, соединение [31] можно получить галогенированием соединения [30] согласно общепринятому способу.

Стадия 6

Таким же образом, как в стадии 4 способа получения 2, соединение [32] можно получить удалением карбоксилзащитной группы соединения [31] согласно общепринятому способу.

Стадия 7

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 1, соединение [33] можно получить реакцией соединения [32] с соединением [4] и реакцией образовавшегося соединения с соединением [5].

Стадия 8

Таким же образом, как в стадии 3 способа получения 1, соединение [34] можно получить циклизацией соединения [33].

Стадия 9

Таким же образом, как в стадии 5 способа получения 1, соединение [35] можно получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [34].

Способ получения 6

где R^P4 представляет собой аминозащитную группу, такую как бензоильная группа, трет-бутильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше, при условии, что заместитель R⁵ не должен быть связан с положением *.

Стадия 1

Соединение [36] можно получить нитрованием соединения [13] согласно общепринятому способу.

Например, соединение [36] можно получить нитрованием соединения [13] нитрирующим агентом (например, азотной кислотой, дымящей азотной кислотой, концентрированной азотной кислотой, смешанной с концентрированной серной кислотой, и тому подобное) при охлаждении до комнатной температуры.

Стадия 2

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 3, соединение [37] можно получить восстановлением соединения [36] общепринятым способом.

Стадия 3

Соединение [38] можно получить согласно общепринятому способу, такому как восстановление соединения [37] цинком или железом в нейтральных или щелочных условиях; железом и кислотой; оловом или хлоридом олова(II) и концентрированной хлористоводородной кислотой; сульфидом щелочного металла; гидросульфитом в щелочных условиях и тому подобное, каталитическим гидрированием соединения [37] в атмосфере водорода и тому подобное.

Например, соединение [38] можно получить реакцией соединения [37] с восстановленным железом и хлоридом аммония в таком растворителе, как этанол, тетрагидрофуран, вода, их смешанный растворитель и тому подобное, в условиях от комнатной температуры до нагревания. В альтернативном случае, соединение [38] можно получить добавлением уксусной кислоты и порошка цинка к соединению [37] при охлаждении для проведения реакции при комнатной температуре. В альтернативном случае, соединение [38] можно получить реакцией соединения [37] в присутствии катализатора, такого как палладий на угле и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этилацетат, их смешанный растворитель и тому подобное, в атмосфере водорода при комнатной температуре.

Стадия 4

Соединение [39] можно получить введением защитной группы в аминогруппу соединения [38] согласно общепринятому способу.

Например, когда R^P4 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, соединение [39] можно получить реакцией соединения [38] с ди-трет-бутилдикарбонатом в условиях от комнатной температуре до нагревания в растворителе, таком как тетрагидрофуран и тому подобное.

Стадия 5

Таким же самым образом, как в стадии 6 способа получения 3, соединение [40] можно получить галогенированием гидроксильной группы соединения [39] согласно общепринятому способу.

Способ получения 7

где Q представляет собой -СО-, -СОО- или -SO₂-, p равно целому числу 2-4 и другие символы имеют значения, указанные выше.

Стадия 1

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 2, соединение [41] можно получить реакцией Сузуки между соединением [10] и соединением [40].

Стадия 2

Соединение [42] можно получить удалением аминозащитной группы у соединения [41] согласно общепринятому способу.

Например, когда R^P4 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, удаление защитной группы можно проводить такими способами, как обработка соединения [41] в этилацетате раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате при комнатной температуре; обработка соединения [41] хлористоводородной кислотой в тетрагидрофуране при комнатной температуре; обработка соединения [41] в 1,4-диоксане раствором хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане при комнатной температуре; обработка раствора соединения [41] в хлороформе трифторуксусной кислотой и тому подобное.

Стадия 3

Соединение [44] можно получить реакцией соединения [42] с соединением [43] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, толуол и тому подобное, в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин и тому подобное.

Стадия 4

Соединение [45] можно получить циклизацией соединения [44] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол и тому подобное, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.

Стадия 5

Таким же образом, как в стадии 3 получения способа 2, соединение [I-3] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [45] согласно общепринятому способу.

Стадия 6

Таким же образом, как в стадии 4 способа получения 2, соединение [I-4] можно получить удалением карбоксилзащитной группы соединения [I-3] согласно общепринятому способу.

ПРИМЕРЫ

Далее, производное 4-оксохинолина, представленное формулой [1] настоящего изобретения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват и способ их получения конкретно объясняются при помощи примеров, которые не должны истолковываться как ограничительные.

Пример 1

Стадия 1

3-Хлор-2-фторбензойную кислоту (25,00 г, 143,21 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (100 мл) и при 5°С или ниже порциями добавляют N-иодсукцинимид (32,20 г, 143,21 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 час и при комнатной температуре в течение 13 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 500 мл), добавляют сульфит натрия (14,90 г, 143,19 ммоль) и после перемешивания осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении при 65°С в течение 8 час, получая при этом целевое соединение (41,02 г, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц) ( ) м.д.: 8,06 (1H, дд, J=6,1, 2,2 Гц), 8,22 (1H, дд, J=6,4, 2,2 Гц).

МС (ESI): М- 299.

Стадия 2

Соединение (2,00 г, 6,66 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). В потоке азота при 0°С по каплям добавляют 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (20,00 мл, 20,00 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 час и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. При охлаждении льдом к реакционной смеси по каплям добавляют 2н. хлористоводородную кислоту (11 мл) и после перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1-5:1), получая при этом требуемое соединение (1,70 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,83-1,84 (1H, м), 4,74-4,76 (2H, м), 7,65-7,70 (2H, м).

Стадия 3

Соединение (1,70 г, 5,93 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (17 мл), добавляют имидазол (606 мг, 8,90 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,07 г, 7,10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (только гексан), получая при этом требуемое соединение (2,31 г, выход 97%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 4,74 (2H, с), 7,60-7,62 (1H, м), 7,68-7,69 (1H, м).

Стадия 4

Ацетат палладия(II) (448 мг, 2,00 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (2,49 г, 4,00 ммоль) и карбонат цезия (9,76 г, 29,96 ммоль) добавляют к 1,4-диоксану (40 мл) и раствор соединения (8,00 г, 19,96 ммоль), полученного на стадии 3, и морфолина (2,62 мл, 29,95 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) добавляют по каплям к вышеуказанной смеси (промытой 1,4-диоксаном (40 мл)) в атмосфере аргона. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1), получая при этом требуемое соединение (4,29 г, выход 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 3,08-3,10 (4H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 4,76 (2H, с), 6,79 (1H, дд, J=5,9, 3,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=5,4, 3,1 Гц).

Стадия 5

Соединение (537 мг, 1,49 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2,99 мл, 2,99 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), получая при этом требуемое соединение (308 мг, выход 84%) в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ( ) м.д.: 1,90 (1H, т, J=6,0 Гц), 3,08-3,12 (4H, м), 3,83-3,86 (4H, м), 4,74 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,83 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 6,88 (1H, дд, J=5,3, 3,0 Гц).

МС (ESI): М+246.

Стадия 6

Соединение (1,00 г, 4,07 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в хлороформе (10 мл) и добавляют 3 ммоль/г трифенилфосфина на смоле (2,04 г, 6,11 ммоль). Кроме того, при охлаждении льдом добавляют N-бромсукцинимид (2,03 г, 6,11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (1,10 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 3,09-3,11 (4H, м), 3,83-3,86 (4H, м), 4,46 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,79 (1H, дд, J=5,4, 3,1 Гц), 6,86 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц).

Стадия 7

Boc-D-Ser(Bzl)-ол (Boc-O-бензил-D-серинол)(10,00 г, 35,54 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл), добавляют гидросульфат тетра-н-бутиламмония (1,28 г, 3,56 ммоль), 8н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и бромэтан (7,96 мл, 106,65 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Добавляют бромэтан (2,65 мл, 35,54 ммоль) и смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь экстрагируют толуолом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (10,49 г, выход 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,17 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,44 (9H, с), 3,49-3,57 (6H, м), 3,90-3,92 (1H, м), 4,53 (2H, с), 4,92-4,94 (1H, м), 7,27-7,37 (5H, м).

Стадия 8

Соединение (10,49 г, 33,90 ммоль), полученное на стадии 7, растворяют в метаноле (100 мл), добавляют 4,5% палладия на угле (1,10 г), при нормальном давлении добавляют водород и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь фильтруют и через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (8,06 г).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ( ) м.д.: 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,46 (9H, с), 2,76-2,78 (1H, м), 3,47-3,84 (7H, м), 5,17-5,22 (1H, м).

Стадия 9

Неочищенный продукт (8,06 г), полученный на стадии 8, растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (34 мл, 136 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (5,86 г).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,53-3,61 (2H, м), 3,69-3,71 (3H, м), 3,89-3,94 (2H, м), 8,04 (3H, ушир.с).

МС (ESI): М+120 (свободное соединение).

Стадия 10

4-Бром-2-фторбензойную кислоту (25,24 г, 115,24 ммоль) растворяют в диметилформамиде (300 мл), добавляют карбонат калия (23,89 г, 172,86 ммоль), далее при охлаждении льдом добавляют иодметан (9,33 мл, 149,81 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь добавляют к воде, содержащей уксусную кислоту (15 мл), и смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой промывают водой (четыре раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (24,90 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 3,93 (3H, с), 7,33-7,38 (2H, м), 7,82 (1H, дд, J=7,7, 8,6 Гц).

Стадия 11

Неочищенный продукт (2,50 г), полученный на стадии 10, растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), добавляют триэтиламин (20 мл), триметилсилилацетилен (1,97 мл, 13,95 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (377 мг, 0,537 ммоль) и иодид меди(I) (61 мг, 0,322 ммоль) в указанной последовательности и смесь далее перемешивают при нагревании при 60°С в течение 1 часа. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, промывают диэтиловым простым эфиром и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 15:1), получая при этом требуемое соединение (3,04 г, выход количественный, 2 стадии) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,26 (9H, с), 3,93 (3H, с), 7,20-7,28 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц).

Стадия 12

Соединение (2,46 г, 9,81 ммоль), полученное на стадии 11, растворяют в тетрагидрофуране (25 мл). При 0°С добавляют воду (353 мкл, 9,61 ммоль) и 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (490 мкл, 0,490 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом требуемое соединение (1,52 г, выход 91%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 3,26 (1H, с), 3,94 (3H, с), 7,24-7,33 (2H, м), 7,90 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц).

Стадия 13

Соединение (2,23 г, 12,53 ммоль), полученное на стадии 12, растворяют в этилацетате (20 мл), добавляют 5% палладий на угле (влажный) (200 мг), вводят водород при нормальном давлении и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 20:1-15:1), получая при этом требуемое соединение (1,94 г, выход 85%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,69 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,92 (3H, с), 6,95-7,04 (2H, м), 7,85 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц).

Стадия 14

Соединение (1,94 г, 10,65 ммоль), полученное на стадии 13, растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл) и при охлаждении льдом в виде порций добавляют N-иодсукцинимид (2,40 г, 10,67 ммоль). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют N-иодсукцинимид (120 мг, 0,532 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь наливают в ледяную воду, содержащую сульфит натрия (2,0 г, 15,87 ммоль), и после перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от гексана до смеси гексан:этилацетат = 15:1), получая при этом требуемое соединение (3,20 г, выход 98%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,92 (3H, с), 7,02 (1H, д, J=11,8 Гц), 8,35 (1H, д, J=7,2 Гц).

Стадия 15

Соединение (3,20 г, 10,39 ммоль), полученное на стадии 14, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл), добавляют 4н. водный раствор гидроксида натрия (5,20 мл, 20,77 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 6н. хлористоводородную кислоту и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (3,03 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) ( ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 7,06 (1H, д, J=11,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=7,2 Гц).

Стадия 16

Неочищенный продукт (2,84 г), полученный на стадии 15, растворяют в толуоле (30 мл), добавляют тионилхлорид (1,06 мл, 14,49 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество) и смесь перемешивают при нагревании при 100°С в течение 2 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворяют в толуоле (15 мл) и раствор добавляют по каплям к раствору этил-3-(диметиламино)акрилата (1,45 г, 10,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,19 мл, 12,56 ммоль) в толуоле (15 мл) и смесь перемешивают при нагревании при 90°С в течение 14 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (2,85 г, выход 70%, 2 стадии) в виде желто-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 3,29 (3H, ушир.с), 4,00 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,76 (1H, с), 8,02 (1H, ушир.с).

Стадия 17

Триэтиламин (349 мкл, 2,51 ммоль) и неочищенный продукт (312 мг), полученный на стадии 9, растворяют в хлороформе, добавляют соединение (700 мг, 1,67 ммоль), полученное на стадии 16, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (898 мг) в виде светло-желтого масла.

Стадия 18

Неочищенный продукт (898 мг), полученный на стадии 17, растворяют в диметилформамиде (8 мл), добавляют карбонат калия (692 мг, 5,01 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 21 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (758 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) ( ) м.д.: 1,17 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,84-3,01 (2H, м), 3,50-3,62 (2H, м), 3,97-4,08 (2H, м), 4,11-4,18 (1H, м), 4,26-4,41 (3H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 5,62 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,37 (1H, с), 7,98 (1H, с), 8,61 (1H, с).

Стадия 19

Неочищенный продукт (758 мг), полученный на стадии 18, растворяют в диметилформамиде (8 мл), добавляют имидазол (171 мг, 2,51 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (302 мг, 2,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3), получая при этом требуемое соединение (820 мг, выход 84%, 3 стадии) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,02 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,82 (9H, с), 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,54 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,89 (2H, д, J=5,3 Гц), 4,04 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,34-4,42 (2H, м), 4,75-4,81 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,74 (1H, с), 8,95 (1H, с).

Стадия 20

Соединение (100 мг, 0,170 ммоль), полученное на стадии 19, растворяют в 1,4-диоксане (1 мл), добавляют ацетат палладия(II) (2 мг, 0,0085 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (12 мг, 0,034 ммоль), триэтиламин (95 мкл, 0,68 ммоль) и 1 М раствор пинаколборана в тетрагидрофуране (511 мкл, 0,511 ммоль) в указанной последовательности и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 1 час. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения к ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:2), получая при этом требуемое соединение (70 мг, выход 70%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,02 (6H, с), 0,83 (9H, с), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (12H, с), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,03 (2H, дкв, J=1,6, 7,4 Гц), 3,54 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,90 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,00-4,08 (2H, м), 4,37 (2H, дкв, J=2,0, 7,2 Гц), 4,79-4,85 (1H, м), 7,28 (1H, с), 8,70 (1H, с), 8,95 (1H, с).

Стадия 21

Соединение (70 мг, 0,119 ммоль), полученное на стадии 20, и соединение (44 мг, 0,143 ммоль), полученное на стадии 6, растворяют в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (240 мкл, 0,480 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 50 мин. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения к ней добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ПТСХ) (гексан:этилацетат = 1:3), получая при этом требуемое соединение (66 мг как недостаточно очищенного продукта) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,03 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,82 (9H, с), 1,21 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,96 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,56 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,76 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,91 (2H, д, J=5,3 Гц), 4,05 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,09 (2H, с), 4,35-4,42 (2H, м), 4,80-4,87 (1H, м), 6,40-6,42 (1H, м), 6,74-6,76 (1H, м), 7,36 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,74 (1H, с).

Стадия 22

Соединение (66 мг), полученное на стадии 21, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (144 мкл, 0,144 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают (ПТСХ) (хлороформ:метанол = 15:1), получая при этом требуемое соединение (53 мг, выход 77%, 2 стадии) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,63-2,81 (2H, м), 2,88 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,56-3,63 (2H, м), 3,72 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,98-4,02 (1H, м), 4,06-4,18 (4H, м), 4,28-4,43 (3H, м), 4,54-4,69 (1H, м), 4,86-4,92 (1H, м), 6,15-6,18 (1H, м), 6,71-6,73 (1H, м), 7,37 (1H, с), 7,66 (1H, с), 8,68 (1H, с).

Стадия 23

Соединение (53 мг, 0,092 ммоль), полученное на стадии 22, растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1 мл) и воды (0,2 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (8 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь подкисляют водным раствором лимонной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (46 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц) ( ) м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,91 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,08 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,46 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,85-4,01 (4H, м), 4,20 (2H, с), 5,27 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,33-5,41 (1H, м), 6,91-6,93 (1H, м), 7,03-7,05 (1H, м), 7,96 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,21 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 2

Стадия 1

3-Хлор-2-фторбензойную кислоту (5,00 г, 28,64 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл), при охлаждении льдом по каплям добавляют азотную кислоту (1,50 мл, 31,50 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 200 мл) и после перемешивания осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (4,81 г, выход 76%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 8,54 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 8,74 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 14,25 (1H, ушир.с).

Стадия 2

Соединение (500 мг, 2,28 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), по каплям при охлаждении в потоке аргона добавляют триэтиламин (0,317 мл, 2,28 ммоль) и изобутилхлоркарбонат (0,296 мл, 2,28 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном (5 мл). Фильтрат охлаждают льдом, добавляют боргидрид натрия (129 мг, 3,42 ммоль) и воду (1,5 мл) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и насыщенный раствор соли, слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (357 мг, выход 76%) в виде светло-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 2,06 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,88 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,27 (1H, дд, J=6,2, 2,9 Гц), 8,36 (1H, дд, J=5,5, 2,9 Гц).

Стадия 3

К смеси этанола (10 мл) и воды (5 мл) добавляют восстановленное железо (486 мг, 8,70 ммоль) и хлорид аммония (465 мг, 8,70 ммоль). По каплям при 80°С добавляют раствор соединения (357 мг, 1,74 ммоль), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают при нагревании при такой же температуре в течение 20 мин. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (287 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 4,44 (2H, д, J=5,8 Гц), 5,20 (2H, ушир.с), 5,23 (1H, т, J=5,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=6,0, 2,8 Гц), 6,61 (1H, дд, J=5,6, 2,8 Гц).

Стадия 4

Неочищенный продукт (287 мг), полученный на стадии 3, растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (418 мг, 1,91 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (320 мг, выход 67%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,53 (9H, с), 1,89 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,75 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,46 (1H, с), 7,26-7,28 (4H, м), 7,51 (1H, дд, J=6,3, 2,6 Гц).

Стадия 5

Соединение (608 мг, 2,21 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в хлороформе (12 мл), при охлаждении льдом добавляют 3 ммоль/г трифенилфосфина на смоле (1,11 г, 3,32 ммоль) и N-бромсукцинимид (471 мг, 2,65 ммоль) в указанной последовательности и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют этанол (26 мкл) и смесь фильтруют и промывают хлороформом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (369 мг, выход 49%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) ( ) м.д.: 1,52 (9H, с), 4,46 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,45 (1H, ушир.с), 7,31 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,46 (1H, дд, J=6,1, 2,4 Гц).

Стадия 6

2,4-Дифторбензойную кислоту (600,00 г, 3,80 моль) растворяют в концентрированной серной кислоте (2400 мл) и при 5°С или ниже порциями добавляют N-иодсукцинимид (854,40 г, 3,60 моль). После завершения добавления смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 10 л), добавляют 10% водный раствор сульфита натрия (40 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, суспендируют в воде (около 3 л) и промывание суспензии повторяют до тех пор, пока рН не станет 3 или выше. Полученные влажные кристаллы (1677 г) перекристаллизовывают из 50% раствора EtOH/вода (3000 мл), получая при этом требуемое соединение (824,70 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) ( ) м.д.: 6,94 (1H, дд, J=10,3, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,5 Гц).

Стадия 7

Соединение (650,57 г, 2,29 моль), полученное на стадии 6, растворяют в толуоле (1300 мл), добавляют тионилхлорид (184 мл, 2,52 моль) и диметилформамид (каталитическое количество) и смесь перемешивают при 90°С в течение 2 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают дважды азеотропной перегонке с толуолом (330 мл). Остаток растворяют в толуоле (690 мл), и раствор по каплям добавляют к раствору этил-3-(диметиламино)акрилата (361,52 г, 2,525 моль) и диизопропилэтиламина (480 мл, 2,75 моль) в толуоле (690 мл), и смесь перемешивают при нагревании при 90°С в течение 3 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют (S)-(+)-валинол (260,00 г, 2,52 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду (2600 мл), и слои разделяют, и водный слой экстрагируют толуолом (680 мл). Органический слой промывают дважды водой (2000 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (1180 г) в виде коричневого масла.

Стадия 8

Неочищенный продукт (1180 г), полученный на стадии 7, растворяют в диметилформамиде (2500 мл), добавляют измельченный карбонат калия (292,00 г, 1,06 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде (около 10 л) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой (2000 мл). Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, суспендируют в этилацетате (5000 мл) и суспензию подвергают промыванию. После фильтрования фильтрат сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (774,63 г, выход 82%) в виде желто-белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,27 (1H, ушир), 3,77 (1H, ушир), 3,86 (1H, ушир), 4,23 (2H, ушир, J=7,0 Гц), 4,56 (1H, ушир), 5,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,09 (1H, д, J=11,1 Гц), 8,62 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,68 (1H, с).

Стадия 9

Соединение (25,00 г, 55,90 ммоль), полученное на стадии 8, растворяют в метаноле (250 мл), добавляют 28% раствор метоксида натрия в метаноле (12,5 мл, 61,49 моль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в диметилформамиде (125 мл), добавляют карбонат калия (7,72 г, 55,90 ммоль) и иодметан (3,48 мл, 55,90 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 6н. хлористоводородную кислоту (12 мл), и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтый аморфный неочищенный продукт (24,94 г).

Стадия 10

Неочищенный продукт (24,94 г), полученный на стадии 9, растворяют в диметилформамиде (125 мл), добавляют имидазол (4,95 г, 72,66 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (10,10 г, 67,07 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (21,86 г, выход 70%, 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ( ) м.д.: -0,07 (3H, с), -0,04 (3H, с), 0,78 (9H, с), 0,84 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,38-2,49 (1H, м), 3,91 (3H, с), 3,99-4,16 (6H, м), 6,76 (1H, с), 8,66 (1H, с), 8,95 (1H, с).

Стадия 11

Соединение (3,50 г, 6,26 ммоль), полученное на стадии 10, суспендируют в диметилсульфоксиде (25 мл), в потоке аргона добавляют бис(пинаколато)дибор (1,75 г, 6,89 ммоль), ацетат калия (1,84 г, 18,78 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (1:1) (153 мг, 0,188 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 1,5 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневый аморфный неочищенный продукт (3,45 г).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ( ) м.д.: -0,07 (3H, с), -0,05 (3H, с), 0,78 (9H, с), 0,82 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,35 (12H, с), 2,36-2,51 (1H, м), 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,03-4,23 (3H, м), 6,73 (1H, с), 8,64 (1H, с), 8,85 (1H, с).

Стадия 12

Неочищенный продукт (1,07 г), полученный на стадии 11, и соединение (433 мг, 1,28 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в 1,2-диметоксиэтане, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (44 мг, 0,038 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (2,60 мл, 5,12 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 30 мин. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), получая при этом желтое аморфное требуемое соединение (1,21 г, выход 71%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,47 (9H, с), 2,40-2,50 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=11,0, 2,7 Гц), 4,02 (2H, с), 4,03-4,06 (1H, м), 4,16-4,21 (1H, м), 6,29 (1H, с), 6,72 (1H, дд, J=5,4, 2,7 Гц), 6,78 (1H, с), 7,53-7,58 (1H, м), 8,29 (1H, с), 8,65 (1H, с).

Стадия 13

Соединение (200 мг, 0,289 ммоль), полученное на стадии 12, растворяют в хлороформе (1 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. К раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтый аморфный неочищенный продукт (167 мг).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,42-2,48 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,93-3,96 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,03-4,07 (1H, м), 4,15-4,21 (1H, м), 6,24 (1H, дд, J=5,4, 2,9 Гц), 6,54 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 6,78 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,65 (1H, с).

Стадия 14

Соединение (167 мг), полученное на стадии 13, растворяют в хлороформе (1,7 мл), добавляют пиридин (46 мкл, 0,564 ммоль) и 4-хлорбутирилхлорид (38 мкл, 0,338 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. К раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5), получая при этом требуемое соединение (164 мг, выход 82%, 2 стадии) в виде светло-желтой смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,20 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,11-2,18 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,89 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,93-3,96 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,04-4,08 (1H, м), 4,16-4,22 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,95 (1H, дд, J=5,3, 2,6 Гц), 7,36 (1H, ушир.с), 7,73 (1H, дд, J=6,5, 2,8 Гц), 8,28 (1H, с), 8,67 (1H, с).

Стадия 15

Соединение (164 мг, 0,236 ммоль), полученное на стадии 14, растворяют в диметилформамиде (1,7 мл), при 0°С добавляют гидрид натрия (14 мг, 0,354 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (152 мг) в виде коричневой смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,08-2,15 (2H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,55 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,74 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,91-3,96 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,03-4,07 (1H, м), 4,07 (2H, с), 4,15-4,21 (1H, м), 6,78 (1H, с), 7,25-7,28 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=6,0, 2,8 Гц), 8,28 (1H, с), 8,65 (1H, с).

Стадия 16

Неочищенный продукт (152 мг), полученный на стадии 15, растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (700 мкл, 0,699 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:метанол = 9:1), получая при этом требуемое соединение (98 мг, выход 76%, 2 стадии) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,76 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,08-2,15 (2H, м), 2,43-2,51 (1H, м), 2,55 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,56-3,61 (1H, м), 3,69-3,74 (3H, м), 3,85 (3H, с), 4,03 (3H, с), 4,12-4,27 (3H, м), 4,79-4,90 (1H, м), 6,92 (1H, с), 7,38 (1H, дд, J=5,7, 2,7 Гц), 7,43 (1H, дд, J=6,0, 2,8 Гц), 7,58 (1H, ушир.с), 8,57 (1H, ушир.с).

Стадия 17

Соединение (98 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 16, растворяют в смешанном растворителе тетрагидрофурана (1 мл) и воды (0,5 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (15 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь подкисляют 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дважды водой и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получая при этом требуемое соединение (61 мг, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,99-2,07 (2H, м), 2,31-2,41 (1H, м), 2,46-2,50 (2H, м), 3,75-3,82 (3H, м), 3,95-4,01 (1H, м), 4,05 (3H, с), 4,11 (2H, с), 4,87 (1H, ушир.с), 5,19 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,62 (1H, дд, J=6,0, 2,6 Гц), 7,82 (1H, дд, J=6,4, 2,6 Гц), 8,03 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,42 (1H, с).

МС (ESI): М+531.

Пример 5

Стадия 1

К раствору соединения (67 мг, 0,22 ммоль), полученного на стадии 6 примера 1, соединения (182 мг, 0,33 ммоль), полученного на стадии 11 примера 2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,5 мг, 0,0065 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,1 мл) добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (434 мкл, 0,87 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 20 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:ацетон = 6:1, проявляют дважды), получая при этом недостаточно очищенный продукт (68 мг) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

Стадия 2

Недостаточно очищенный продукт (68 мг), полученный на стадии 1, перемешивают в тетрагидрофуране (0,7 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (154 мкл, 0,15 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают этилацетатом, осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая при этом требуемое соединение (30 мг, выход 25%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,76 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,42-2,52 (1H, м), 2,92-2,98 (4H, м), 3,57 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,73-3,78 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,07 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,13-4,30 (3H, м), 4,80-4,89 (1H, м), 6,42-6,46 (1H, м), 6,72 (1H, дд, J=5,9, 2,9 Гц), 6,84 (1H, с), 7,61 (1H, с), 8,56 (1H, с).

Стадия 3

Соединение (30 мг, 0,055 ммоль), полученное на стадии 2, и моногидрат гидроксида лития (3,5 мг, 0,082 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (300 мкл) и воды (150 мкл) при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (28 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3Н, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,43 (1H, м), 3,04-3,10 (4H, м), 3,68-3,73 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,90-6,95 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+533.

Пример 16

Стадия 1

3-Хлор-2,4-дифторбензойную кислоту (25 г, 130 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (250 мл) и на протяжении 10 мин при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют N-иодсукцинимид (30,6 г, 136 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 1000 мл), содержащую сульфит натрия (14,2 г, 136 ммоль), и после перемешивания осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (40,4 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц) ( ) м.д.: 8,21-8,27 (1H, м).

Стадия 2

Соединение (40,4 г, 127 ммоль, полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и при 0°С на протяжении 20 мин в атмосфере аргона добавляют по каплям 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (190 мл, 190 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем при нагревании при 50°С в течение 1 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси на протяжении 5 мин при охлаждении льдом по каплям добавляют 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (100 мл, 100 ммоль), после завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при нагревании при 50°С в течение 1 час. После завершения реакции по каплям при охлаждении льдом добавляют 1н. хлористоводородную кислоту (300 мл). К смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в перечисленной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (40,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 3

Неочищенный продукт (40,0 г), полученный на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (200 мл) и добавляют имидазол (11,2 г, 165 ммоль). При охлаждении на ледяной бане добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (23,0 г, 152 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,3 час. Дополнительно добавляют имидазол (1,3 г, 7,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,91 г, 12,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,7 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой далее экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (только гексан), получая при этом требуемое соединение (50,6 г, выход 95%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 4,70-4,74 (2H, м), 7,74-7,79 (1H, м).

Стадия 4

К комплексу трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (1:1) (12,5 г, 12,1 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилу (15,3 г, 26,6 ммоль) и карбонату цезия (66,9 г, 205 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (200 мл) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 50 мин. К смеси добавляют морфолин (14,8 мл, 169 ммоль), добавляют раствор соединения (50,6 г, 121 ммоль), полученного на стадии 3, в 1,4-диоксане (300 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют гексан (400 мл) и смесь перемешивают. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит и нерастворимое вещество промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли (дважды) в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 50:1-30:1, затем 20:1), получая при этом требуемое соединение (22,8 г, выход 50%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 3,02-3,06 (4H, м), 3,84-3,89 (4H, м), 4,74 (2H, с), 6,99-7,05 (1H, м).

Стадия 5

Соединение (22,8 г, 60,2 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (220 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (90,3 мл, 90,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют раствор соли и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (15,2 г выход 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,79-1,84 (1H, м), 3,03-3,09 (4H, м), 3,84-3,89 (4H, м), 4,74 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,92-6,99 (1H, м).

Стадия 6

Соединение (2 г, 7,6 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в хлороформе (20 мл), при охлаждении льдом добавляют трифенилфосфин (2,39 г, 9,10 ммоль) и тетрабромид углерода (3,02 г, 9,10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют трифенилфосфин (0,597 г, 2,28 ммоль) и тетрабромид углерода (0,754 г, 2,27 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 50:1-2:1), получая при этом требуемое соединение (2,20 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 3,02-3,08 (4H, м), 3,83-3,89 (4H, м), 4,46 (2H, с), 6,82-6,88 (1H, м).

Стадия 7

К раствору соединения (55 мг, 0,17 ммоль), полученного на стадии 6, и соединения (141 мг, 0,25 ммоль), полученного на стадии 11 примера 2, в 1,2-диметоксиэтане (1,7 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (337 мкл, 0,67 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при нагревании при 80°С в течение 20 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:ацетон = 5:1), получая при этом требуемое соединение (96 мг, выход 84%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,09 (3H, с), -0,05 (3H, с), 0,76 (9H, с), 0,84 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,39-2,50 (1H, м), 2,93-2,98 (4H, м), 3,79-3,83 (4H, м), 3,89-4,08 (10H, м), 4,15-4,22 (1H, м), 6,60-6,66 (1H, м), 6,79 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,65 (1H, с).

Стадия 8

Соединение (96 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 7, перемешивают в тетрагидрофуране (1 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (212 мкл, 0,21 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,8 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси хлороформ:ацетон = 2:1 до смеси хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (73 мг, выход 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,77 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,40-2,51 (1H, м), 2,88-2,93 (4H, м), 3,62 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,76-3,81 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,96-4,04 (4H, м), 4,15-4,28 (3H, м), 4,52-4,61 (1H, м), 6,49-6,56 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,66 (1H, с), 8,56 (1H, с).

Стадия 9

Соединение (73 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 8, и моногидрат гидроксида лития (11 мг, 0,26 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (740 мкл) и воды (370 мкл) при комнатной температуре в течение 2,3 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и 5% водный раствор гидросульфата калия, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая при этом требуемое соединение (60 мг, выход 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,45 (1H, м), 2,93-3,00 (4H, м), 3,70-3,75 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,07 (2H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 7,05-7,11 (1H, м), 7,46 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+551.

Пример 17

Стадия 1

2-Фтор-4-метоксибензойную кислоту (25,0 г, 147 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (175 мл) и при охлаждении льдом на протяжении 30 мин порциями добавляют N-иодсукцинимид (31,4 г, 140 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую сульфит натрия (1,9 г, 15 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 час. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат на воздухе и перемешивают в этаноле (250 мл) при 90°С в течение 1 час. После предоставления возможности для охлаждения твердое вещество собирают фильтрованием, получая при этом требуемое соединение (21,4 г, выход 49%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц) ( ) м.д.: 3,92 (3H, с), 7,03 (1H, д, J=13,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 13,12 (1H, ушир.с).

Стадия 2

Соединение (21,4 г, 72,2 ммоль), полученное в стадии 1, суспендируют в толуоле (42 мл), добавляют тионилхлорид (15,8 мл, 217 ммоль) и диметилформамид (56 мкл, 0,72 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 75°С в течение 2,8 час в атмосфере азота. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом остаток.

К смеси этилмалоната калия (24,6 г, 145 ммоль) и тетрагидрофурана (125 мл) добавляют триэтиламин (30,2 мл, 217 ммоль) и хлорид магния (1,45 г, 10,14 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 час и перемешивают при 70°С в течение 3,3 час. К данной смеси по каплям добавляют раствор полученного выше остатка в тетрагидрофуране (50 мл) при такой же температуре на протяжении 15 мин и затем перемешивают при нагревании в течение 30 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси на ледяной бане по каплям добавляют 2н. хлористоводородную кислоту (175 мл). К смеси добавляют толуол и слои разделяют. Органический слой промывают водой, водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и водой в данной последовательности. Смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом требуемое соединение (26,0 г, выход 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,94 (3H, с), 4,00 (2H, д, J=3,3 Гц), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,09 (1H, д, J=13,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,4 Гц).

Стадия 3

Соединение (26,0 г, 71,0 ммоль), полученное на стадии 2, суспендируют в толуоле (125 мл), добавляют диметилацеталь диметилформамида (11,3 мл, 85,1 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 85°С в течение 3,8 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (25,0 г, выход 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,73 (3H, ушир.с), 3,29 (3H, ушир.с), 3,84-3,96 (5H, м), 6,93 (1H, д, J=12,8 Гц), 7,70 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=8,1 Гц).

Стадия 4

Соединение (700 мг, 1,66 ммоль), полученное на стадии 3, и L-трет-лейцинол (234 мг, 1,99 ммоль) перемешивают в хлороформе (7 мл) при комнатной температуре в течение 2,7 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и воду и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белый аморфный неочищенный продукт (873 мг).

Стадия 5

Неочищенный продукт (873 мг), полученный на стадии 4, перемешивают с карбонатом калия (689 мг, 4,99 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) при нагревании при 80°С на протяжении ночи. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают дважды водой. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и все органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (931 мг) в виде бесцветного масла.

Стадия 6

Неочищенный продукт (931 мг), полученный на стадии 5, имидазол (170 мг, 2,49 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (301 мг, 1,99 ммоль) перемешивают в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3), получая при этом требуемое соединение (798 мг, выход 82%, 3 стадии) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) ( ) м.д.: -0,09 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,68 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,99 (3H, с), 4,09-4,20 (2H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,52 (1H, дд, J=8,7, 4,5 Гц), 6,86 (1H, с), 8,62 (1H, с), 8,94 (1H, с).

Стадия 7

Смесь соединения (200 мг, 0,340 ммоль), полученного на стадии 6, бис(пинаколато)диборана (95 мг, 0,37 ммоль), ацетата калия (100 мг, 1,02 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (1:1) (8 мг, 0,01 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) перемешивают при нагревании при 80°С в течение 1 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и раствором соли в перечисленной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом черно-коричневый аморфный неочищенный продукт (241 мг).

Стадия 8

Неочищенный продукт (241 мг), полученный на стадии 7, соединение (126 мг, 0,408 ммоль), полученный на стадии 6 примера 1, и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,017 ммоль) смешивают с 1,2-диметоксиэтаном (4 мл), добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (0,7 мл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 30 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:ацетон = 5:1), получая при этом требуемое соединение (217 мг, выход 93%, 2 стадии) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,10 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,67 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,96-3,01 (4H, м), 3,76-3,80 (4H, м), 3,91 (3H, с), 3,99 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,04 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,09-4,20 (2H, м), 4,35-4,43 (2H, м), 4,54 (1H, дд, J=8,8, 4,4 Гц), 6,51 (1H, дд, J=5,5, 2,9 Гц), 6,75 (1H, дд, J=5,8, 2,9 Гц), 6,89 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,62 (1H, с).

Стадия 9

Соединение (217 мг, 0,315 ммоль), полученное на стадии 8, перемешивают в тетрагидрофуране (2 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,47 мл, 0,47 ммоль) при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют воду, далее добавляют этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (первое проявление; гексан:этилацетат = 1:5, второе проявление; хлороформ:метанол = 20:1), получая при этом требуемое соединение (166 мг, выход 92%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,00 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,91-2,97 (4H, м), 3,62 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,72-3,80 (4H, м), 3,95 (3H, с), 4,03 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,20-4,43 (4H, м), 4,54-4,65 (2H, м), 6,39-6,43 (1H, м), 6,67-6,72 (1H, м), 6,94 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,61 (1H, с).

Стадия 10

Соединение (166 мг, 0,289 ммоль), полученное на стадии 9, и моногидрат гидроксида лития (24 мг, 0,58 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (3 мл) и воды (0,6 мл) при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (146 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,99 (9H, с), 3,08 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,03-4,11 (2H, м), 4,05 (2H, с), 4,08 (3H, с), 5,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,17-5,20 (1H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,01-7,03 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,39 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 25

Стадия 1

3-Хлор-2,4-дифторбензойную кислоту (5,0 г, 26 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл) и при охлаждении льдом по каплям добавляют дымящую азотную кислоту (1,43 мл, 33,8 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и смесь перемешивают при охлаждении льдом. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении и 50°С на протяжении ночи, получая при этом требуемое соединение (5,54 г, выход 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 8,78 (1H, дд, J=8,1, 7,2 Гц).

Стадия 2

Соединение (5,0 г, 21 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и после охлаждения льдом добавляют триэтиламин (3,08 мл, 22,1 ммоль). По каплям добавляют изобутилхлоркарбонат (2,87 мл, 22,1 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 40 мин. К полученной смеси добавляют боргидрид натрия (1,19 г, 31,6 ммоль) и по каплям на протяжении 15 мин добавляют воду (5 мл). Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин, к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. После распределения водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (2,97 г).

Стадия 3

К смеси этанола (15 мл) и воды (5 мл) добавляют восстановленное железо (3,56 г, 63,7 ммоль) и хлорид аммония (3,41 г, 63,7 ммоль). К смеси по каплям добавляют раствор неочищенного продукта (2,85 г), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (15 мл) при 70°С и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 30 мин. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, и к фильтрату добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом требуемое соединение (1,50 г, выход 38%, 2 стадии).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,75 (1H, ушир.с), 3,69 (2H, ушир.с), 4,68 (2H, д, J=3,7 Гц), 6,76 (1H, дд, J=9,3, 7,0 Гц).

Стадия 4

Раствор соединения (1,5 г, 7,8 ммоль), полученного на стадии 3, и ди-трет-бутилдикарбоната (2,54 г, 11,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 час. К реакционной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (508 мг, 2,32 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30,5 час. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 г, 9,2 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1, 4:1, 3:1-2:1), получая при этом требуемое соединение (2,4 г, выход 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,53 (9H, с), 1,98 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,73 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,60 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=7,8 Гц).

Стадия 5

Соединение (2,14 г, 7,29 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в хлороформе (20 мл), добавляют трифенилфосфин (2,06 г, 7,87 ммоль) и тетрабромид углерода (2,66 г, 8,02 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:хлороформ = 1:1) и дополнительно обрабатывают гексаном. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (1,54 г, выход 59%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,53 (9H, с), 4,46 (2H, д, J=1,4 Гц), 6,61 (1H, ушир.с), 7,88 (1H, т, J=7,9 Гц).

Стадия 6

Аргон пропускают через раствор соединения (497 мг, 1,39 ммоль), полученного на стадии 5, соединения (600 мг, 1,07 ммоль), полученного на стадии 11 примера 2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (62 мг, 0,054 ммоль) и карбоната натрия (340 мг, 3,21 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (2 мл) в течение 2 мин и раствор перемешивают в атмосфере аргона при нагревании при 100°С в течение 0,5 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1-1:1), получая при этом требуемое соединение (649 мг, выход 85%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,08 (3H, с), -0,06 (3H, с), 0,77 (9H, с), 0,84 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,48 (9H, с), 2,38-2,50 (1H, м), 3,89 (3H, с), 3,92-3,97 (4H, м), 4,00-4,08 (3H, м), 4,14-4,21 (1H, м), 6,50 (1H, ушир.с), 6,73 (1H, с), 7,87 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, с), 8,64 (1H, с).

Стадия 7

Соединение (645 мг, 0,909 ммоль), полученное на стадии 6, перемешивают в смешанном растворителе из трифторуксусной кислоты (2,5 мл) и хлороформа (5 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют этилацетат. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (454 мг, выход 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,08 (3H, с), -0,04 (3H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,40-2,51 (1H, м), 3,52 (2H, с), 3,88-3,98 (9H, м), 4,01-4,09 (1H, м), 4,14-4,22 (1H, м), 6,34-6,40 (1H, м), 6,78 (1H, с), 8,30 (1H, с), 8,65 (1H, с).

Стадия 8

К раствору соединения (197 мг, 0,323 ммоль), полученного на стадии 7, и пиридина (53 мкл, 0,65 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляют 4-хлорбутирилхлорид (44 мкл, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,3 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (233 мг).

Стадия 9

Неочищенный продукт (233 мг), полученный на стадии 8, растворяют в диметилформамиде (2 мл), при 0°С добавляют гидрид натрия (60%, 19,4 мг, 0,485 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидросульфата калия и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт.

Стадия 10

Неочищенный продукт, полученный на стадии 9, перемешивают в тетрагидрофуране (3 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (485 мкл, 0,485 ммоль) и уксусной кислотой (55 мкл, 0,97 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 15:1), получая при этом требуемое соединение (178 мг, выход 98%, 3 стадии).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,76 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,12-2,21 (2H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 3,54 (1H, д, J=14,8 Гц), 3,71 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,86 (3H, с), 3,99 (3H, с), 4,08 (1H, д, J=14,8 Гц), 4,14-4,30 (3H, м), 6,87 (1H, с), 6,96-7,02 (1H, м), 7,58 (1H, с), 8,56 (1H, с).

Стадия 11

Соединение (175 мг, 0,311 ммоль), полученное на стадии 10, и моногидрат гидроксида лития (26,1 мг, 0,622 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (2 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь нейтрализуют 2н. хлористоводородной кислотой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (92 мг, выход 54%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,10 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,42 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,31-2,44 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,73-3,83 (1H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,83-4,91 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,45 (1H с), 8,12 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,45 (1H, с).

МС (ESI): М+549.

Пример 49

Стадия 1

Смесь соединения (217 мг, 0,369 ммоль), полученного на стадии 6 примера 17, бис(пинаколато)диборана (103 мг, 0,406 ммоль), ацетата калия (109 мг, 1,11 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (60 мг, 0,074 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,6 мл) перемешивают в атмосфере аргона при нагревании при 80°С в течение 2 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли и смесь перемешивают при комнатной температуре. Образовавшееся нерастворимое вещество фильтруют через целит. Слои фильтрата разделяют и органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневый аморфный неочищенный продукт (230 мг).

Стадия 2

Неочищенный продукт (230 мг), полученный на стадии 1, соединение (100 мг, 0,306 ммоль), полученное на стадии 6 примера 16, и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10,6 мг, 0,0092 ммоль) смешивают с 1,2-диметоксиэтаном (2 мл). Добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (612 мкл, 1,22 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 25 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают дважды хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат = 1:2 до смеси хлороформ:ацетон = 5:1), получая при этом коричневый аморфный неполностью очищенный продукт (40 мг).

Стадия 3

Неполностью очищенный продукт (40 мг), полученный на стадии 2, перемешивают в тетрагидрофуране (0,4 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (85 мкл, 0,085 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:ацетон = 2:1), получая при этом требуемое соединение (24 мг, выход 13%, 3 стадии) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,02 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,89-2,93 (4H, м), 3,72 (1H, д, J=14,8 Гц), 3,76-3,82 (5H, м), 3,94-4,00 (4H, м), 4,20-4,44 (4H, м), 4,63 (1H, дд, J=9,4, 3,6 Гц), 6,49-6,55 (1H, м), 6,95 (1H, с), 7,89 (1H, с), 8,60 (1H, с).

Стадия 4

К смеси соединения (24 мг, 0,040 ммоль), полученного на стадии 3, тетрагидрофурана (240 мкл) и воды (120 мкл) добавляют моногидрат гидроксида лития (3,4 мг, 0,081 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,3 час. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая при этом требуемое соединение (20 мг, выход 87%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,93-2,98 (4H, м), 3,70-3,74 (4H, м), 4,00-4,14 (7H, м), 5,11 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,13-5,19 (1H, м), 7,02-7,08 (1H, м), 7,52 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,37 (1H, с).

МС (ESI): М+565.

Пример 51

Стадия 1

К суспензии 2-фтор-5-иодбензойной кислоты (4,79 г, 18,0 ммоль) и диметилформамида (69 мкл, 0,90 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют тионилхлорид (1,57 мл, 21,6 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 110°С в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворяют в толуоле (15 мл), и раствор добавляют к раствору этил-3-(диметиламино)акрилата (2,83 г, 19,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,07 мл, 23,4 ммоль) в толуоле (15 мл) при 60°С на протяжении 5 мин, и смесь перемешивают при нагревании при 100°С в течение 16 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, смесь перемешивают и слои разделяют. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2-1:2), получая при этом требуемое соединение (6,48 г, выход 85%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,89 (3H, ушир.с), 3,32 (3H, ушир.с), 3,99 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,79 (1H, дд, J=10,0, 8,5 Гц), 7,66 (1H, ддд, J=8,5, 4,6, 2,4 Гц), 7,78 (1H, с), 7,87 (1H, дд, J=6,6, 2,4 Гц).

Стадия 2

Соединение (3,20 г), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране, добавляют L-трет-лейцинол (977 мг, 8,34 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат и воду. Смесь перемешивают и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и подвергают дважды азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом неочищенный продукт (4,41 г) в виде коричневого масла, которое является смесью Е-форма/Z-форма.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,87-0,94 (1,6H, м), 0,99-1,06 (10,4H, м), 3,05-3,16 (1H, м), 3,64-3,73 (1H, м), 3,93-4,08 (3H, м), 6,74-6,84 (1H, м), 7,59-7,74 (2H, м), 8,09-8,18 (1H, м).

Стадия 3

Суспензию неочищенного продукта (4,41 г), полученного на стадии 2, и карбоната калия (1,57 г, 11,4 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) перемешивают при нагревании при 80°С в течение 6 час. К реакционной смеси добавляют воду при охлаждении льдом и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении при 60°С, получая при этом неочищенный продукт (3,23 г) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,98 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,22-4,45 (4H, м), 4,68 (1H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 5,14 (1H, ушир.с), 7,46 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,89 (1H, дд, J=9,3, 2,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 4

К раствору неочищенного продукта (3,23 г), полученного на стадии 3, и имидазола (645 мг, 9,48 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,32 г, 8,75 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности. Водный слой экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2-2:1), получая при этом требуемое соединение (3,81 г, выход 90%, 3 стадии) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) ( ) м.д.: -0,10 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,66 (9H, с), 1,04 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,06-4,19 (2H, м), 4,36-4,45 (2H, м), 4,60 (1H, дд, J=8,7, 4,5 Гц), 7,39 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=9,4, 2,3 Гц), 8,67 (1H, с), 8,88 (1H, д, J=2,3 Гц).

Стадия 5

Раствор соединения (300 мг, 0,538 ммоль), полученного на стадии 4, бис(пинаколато)диборана (150 мг, 0,592 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (1:1) (22 мг, 0,027 ммоль) и ацетата калия (158 мг, 1,61 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) перемешивают при нагревании при 80°С в течение 20 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит. Слои фильтрата разделяют и органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (366 мг) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,10 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,65 (9H, с), 1,03 (9H, с), 1,35 (12H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,09-4,19 (2H, м), 4,36-4,45 (2H, м), 4,71 (1H, дд, J=8,2, 5,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, дд, J=8,8, 1,63 Гц), 8,67 (1H, с), 9,03 (1H, д, J=1,6 Гц).

Стадия 6

К раствору неочищенного продукта (366 мг), полученного на стадии 5, соединения (200 мг, 0,592 ммоль), полученного на стадии 5 примера 2, и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (31 мг, 0,027 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл, 2,2 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С. После завершения реакции реакционной смеси дают возможность охладиться и добавляют этилацетат. Слои разделяют и органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2), получая при этом требуемое соединение (301 мг, выход 81%, 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,48 (9H, с), 4,02-4,18 (4H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=8,5, 4,5 Гц), 6,34 (1H, с), 6,84 (1H, дд, J=5,6, 2,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 7,52-7,59 (2H, м), 8,41 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 7

Раствор соединения (301 мг, 0,437 ммоль), полученного на стадии 6, в смеси трифторуксусной кислоты (3 мл) и хлороформа (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. К полученному остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетата и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат = 1:3 до смеси хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (196 мг, выход 76%) в виде аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,50 (2H, ушир.с), 3,96-4,18 (4H, м), 4,36-4,45 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=8,2, 4,9 Гц), 6,32 (1H, дд, J=5,4, 2,8 Гц), 6,56 (1H, дд, J=5,6, 2,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,0, 2,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 8

К раствору соединения (100 мг, 0,170 ммоль), полученного на стадии 7, и пиридина (27 мкл, 0,34 ммоль) в хлороформе (1 мл) добавляют 4-хлорбутирилхлорид (44 мкл, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат и смесь промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белый аморфный неочищенный продукт (122 мг).

Стадия 9

Неочищенный продукт (122 мг), полученный на стадии 8, растворяют в диметилформамиде (1 мл), при 0°С добавляют гидрид натрия (60%, 10 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат 1:9 до смеси хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (98 мг, выход 88%) в виде белого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (с, 9H), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,09-2,18 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=8,2 Гц), 3,73-3,79 (2H, м), 4,07-4,18 (4H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,61-4,67 (1H, м), 7,23-7,29 (1H, м), 7,48-7,53 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,70 (1H, дд, J=6,3, 2,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,68 (1H, с).

Стадия 10

Соединение (98 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 9, перемешивают в тетрагидрофуране (1 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (224 мкл, 0,224 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:метанол = 15:1), получая при этом требуемое соединение с количественным выходом (88 мг) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,00 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,08-2,19 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,76 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,83 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,96 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,16-4,27 (2H, м), 4,27-4,43 (3H, м), 4,69-4,76 (1H, м), 7,29 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,60-7,66 (2H, м), 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,68 (1H, с).

Стадия 11

Соединение (83 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 10, и моногидрат гидроксида лития (13 мг, 0,31 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1,5 мл) и воды (0,3 мл) при комнатной температуре в течение 2,7 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (60 мг, выход 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,05 (2H, квинт, J=7,5 Гц), 2,45-2,55 (2H, м), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,00-4,12 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=6,1, 2,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,17 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+515.

Пример 53

Стадия 1

К суспензии порошка цинка (0,793 г, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (0,09 мл, 1,0 ммоль) и триметилсилилхлорид (0,27 мл, 2,1 ммоль) при нагревании при 80°С на масляной бане и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин. После предоставления возможности для охлаждения на протяжении 10 мин при охлаждении на водяной бане добавляют раствор соединения (2,88 г, 9,33 ммоль), полученного на стадии 6 примера 1, в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К данной смеси добавляют бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (252 мг, 0,359 ммоль) и раствор соединения (4,0 г, 7,2 ммоль), полученного на стадии 4 примера 51, в тетрагидрофуране (10 мл) в указанной последовательности и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 15 мин. После завершения реакции реакционной смеси дают возможность охладиться и добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит. Слои фильтрата разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3-1:2), получая при этом требуемое соединение (4,71 г, выход 99%) в виде светло-желтовато-белого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,99-3,05 (4H, м), 3,77-3,83 (4H, м), 4,02-4,18 (4H, м), 4,34-4,46 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=8,5, 4,8 Гц), 6,59 (1H, дд, J=5,5, 3,1 Гц), 6,76 (1H, дд, J=6,0, 3,1 Гц), 7,49 (1H, дд, J=9,1, 2,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,68 (1H, с).

Стадия 2

Соединение (5,51 г, 8,35 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в этаноле (16 мл), добавляют 4н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 2 час. После предоставления возможности охлаждения к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности, добавляют сульфат натрия и активированный уголь и смесь разбавляют хлороформом. Смесь перемешивают при нагревании при 45°С в течение 15 мин. После предоставления возможности для охлаждения смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (3,86 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 3,07-3,12 (4H, м), 3,69-3,74 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,05-5,13 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,88 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+517.

Пример 56

Стадия 1

К суспензии порошка цинка (0,572 г, 8,76 ммоль) в тетрагидрофуране (7,5 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (65 мкл, 0,75 ммоль) и триметилсилилхлорид (195 мкл, 1,54 ммоль) в атмосфере аргона при нагревании при 80°С на масляной бане и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 мин. После предоставления возможности для охлаждения на протяжении 10 мин при охлаждении на водяной бане добавляют раствор соединения (2,20 г, 6,74 ммоль), полученного на стадии 6 примера 16, в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К данной смеси добавляют бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (182 мг, 0,259 ммоль) и раствор соединения (2,89 г, 5,18 ммоль), полученного на стадии 4 примера 51, в тетрагидрофуране (7,5 мл) в указанной последовательности и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 15 мин. После завершения реакции реакционной смеси дают возможность охладиться и добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит. Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:4-3:5, затем 1:2), получая при этом требуемый недостаточно очищенный продукт (3,39 г) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,63 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,94-2,99 (4H, м), 3,79-3,84 (4H, м), 4,02-4,18 (4H, м), 4,34-4,46 (2H, м), 4,65 (1H, дд, J=8,5, 4,5 Гц), 6,60-6,65 (1H, м), 7,47 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 2

Недостаточно очищенный продукт (3,39 г), полученный на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (34 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (7,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат = 1:3 до смеси хлороформ:ацетон = 3:2)), получая при этом требуемое соединение (2,81 г, выход 96%, 2 стадии) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,00 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,93-3,00 (4H, м), 3,78-3,86 (6H, м), 3,95 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,20-4,45 (4H, м), 4,73 (1H, дд, J=9,4, 4,1 Гц), 6,54-6,60 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=8,9, 1,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,96 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,67 (1H, с).

Стадия 3

Соединение (2,81 г, 4,99 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1,5 мл) и воды (0,3 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (418 мг, 9,98 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (2,43 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,97-3,01 (4H, м), 3,71-3,76 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,81 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+535.

Таким же самым образом, как в вышеуказанных примерах, и согласно другим общепринятым способам, когда необходимо, получают соединения примеров 3, 4, 6-15, 18-24, 26-29, 32, 34-37, 38-48, 50, 52, 54, 55 и 57-59. Химические структурные формулы этих соединений показаны в таблицах 1-7. Кроме того, соединения ссылочных примеров 30, 31 и 33, показанные в таблице 4, можно также получить таким же образом, как в вышеуказанных примерах, и согласно другим общепринятым способам, когда необходимо.

Данные ЯМР и МС соединений примеров описаны ниже.

Пример 3

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,17 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,94 (4H, т, J=6,6 Гц), 2,33-2,42 (1H, м), 3,16-3,20 (4H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 3,96-4,01 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,08 (3H, с), 4,90 (1H, с), 5,20 (1H, т, J=5,0 Гц), 6,45 (1H, дд, J=5,4, 2,9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,47 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): М+517.

Пример 4

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,33-2,37 (1H, м), 3,78-3,80 (1H, м), 3,96-4,04 (6H, м), 4,11 (2H, с), 4,42 (2H, дд, J=8,8, 7,1 Гц), 4,85-4,87 (1H, м), 5,19-5,20 (1H, м), 7,45 (1H, с), 7,55 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,68 (1H, дд, J=6,1, 2,8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,43 (1H, с).

МС (ESI): М+533.

Пример 5

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,43 (1H, м), 3,04-3,10 (4H, м), 3,68-3,73 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,90-6,95 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+533.

Пример 6

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46-1,63 (6H, м), 2,31-2,44 (1H, м), 3,05-3,12 (4H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,86-6,90 (1H, м), 6,93-6,97 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+531.

Пример 7

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,80-1,83 (4H, м), 2,33-2,39 (3H, м), 3,57 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,77-3,80 (1H, м), 3,98-3,99 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,86-4,88 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,23 (1H, дд, J=6,1, 2,4 Гц), 7,45-7,47 (2H, м), 8,09 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,46 (1H, с).

МС (ESI): М+545.

Пример 8

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,82-1,91 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,31-2,43 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,17-3,38 (3H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,07 (3H, с), 4,33-4,40 (1H, м), 4,84-4,92 (1H, м), 4,96 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,17-5,23 (1H, м), 6,39-6,44 (1H, м), 6,48-6,52 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+533.

Пример 9

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,82-1,91 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,30-2,43 (1H, м), 2,97-3,04 (1H, м), 3,17-3,38 (3H, м), 3,74-3,83 (1H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,07 (3H, с), 4,33-4,40 (1H, м), 4,84-4,92 (1H, м), 4,96 (1H, д, J=3,9 Гц), 5,17-5,23 (1H, м), 6,40-6,44 (1H, м), 6,48-6,52 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+533.

Пример 10

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,43-2,53 (3H, м), 2,89 (3H, с), 3,75-3,80 (3H, м), 3,96-4,03 (4H, м), 4,10 (2H, с), 4,85-4,87 (1H, м), 5,18-5,19 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=5,5, 2,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,45 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): М+546.

Пример 11

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,02 (3H, с), 2,31-2,46 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,11-3,16 (2H, м), 3,51-3,58 (4H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,84-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,92-6,97 (1H, м), 7,00-7,05 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+574.

Пример 12

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,34-2,37 (1H, м), 2,49-2,52 (2H, м), 3,44 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,67 (2H, т, J=13,2 Гц), 3,77-3,80 (1H, м), 3,99-4,04 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,87-4,89(1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,57 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 6,69 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,46 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,43 (1H, с).

МС (ESI): М+553.

Пример 13

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,18-2,35 (3H, м), 3,28-3,58 (4H, м), 3,75-3,81 (1H, м), 3,97-4,02 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,86-4,89 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 5,33-5,51 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 6,60 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,43 (1H, с).

МС (ESI): М+535.

Пример 14

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,20-2,31 (3H, м), 3,34-3,51 (4H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,96-4,03 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,88-4,89 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=4,7 Гц), 5,34-5,52 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=5,5, 2,8 Гц), 6,60 (1H, дд, J=5,8, 3,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,43 (1H, с).

МС (ESI): М+535.

Пример 15

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,0 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,21 (3H, с), 3,71 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,85-4,04 (8H, м), 5,18-5,23 (2H, м), 6,91 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,44 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,94 (1H, с), 15,41 (1H, с).

МС (ESI): М+549.

Пример 16

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,45 (1H, м), 2,93-3,00 (4H, м), 3,70-3,75 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,07 (2H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 7,05-7,11 (1H, м), 7,46 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+551.

Пример 17

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,99 (9H, с), 3,08 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,03-4,11 (2H, м), 4,05 (2H, с), 4,08 (3H, с), 5,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,17-5,20 (1H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,01-7,03 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,39 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 18

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,98 (9H, с), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,88-2,99 (2H, м), 3,08 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,03-4,13 (2H, м), 4,19 (2H, с), 5,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,18-5,21 (1H, м), 6,89-6,91 (1H, м), 7,03-7,06 (1H, м), 7,94 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,22 (1H, с).

МС (ESI): М+545.

Пример 19

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,70 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,88-4,00 (9H, м), 5,25 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,34-5,39 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,00 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,45 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,39 (1H, с).

МС (ESI): М+549.

Пример 20

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,90 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,26 (3H, с), 3,70 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,80-3,96 (4H, м), 4,18 (2H, с), 5,26 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,35-5,42 (1H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,01-7,04 (1H, м), 7,95 (1H, с), 8,00 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,19 (1H, с).

МС (ESI): М+533.

Пример 21

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,34-2,41 (3H, м), 3,50-3,54 (2H, м), 3,70-3,73 (2H, м), 3,74-3,81 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,04 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,87 (1H, ушир.с), 5,18-5,20 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,25 (1H, дд, J=5,9, 2,9 Гц), 7,45 (1H, с), 8,08 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, с).

МС (ESI): М+567.

Пример 22

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 3,07 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,26 (3H, с), 3,70 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,83-3,94 (4H, м), 4,02-4,04 (5H, м), 5,27 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,38-5,42 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,8, 3,2 Гц), 7,45 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,83 (1H, с), 15,40 (1H, с).

МС (ESI): М+535.

Пример 23

¹H ЯМР (CDCl ₃ 400 МГц) ( ) м.д.: 0,83 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,41-2,52 (1H, м), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,00 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,07 (1H, ушир.с), 3,77 (4H, т, J=4,9 Гц), 4,12-4,27 (4H, м), 4,54-4,62 (1H, м), 6,44-6,49 (1H, м), 6,79 (1H, дд, J=2,8, 6,0 Гц), 7,58 (1H, с), 8,24 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,25 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+531.

Пример 24

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,0, 7,0 Гц), 2,31-2,43 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,90 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,75-3,79 (1H, м), 3,79 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,95-4,03 (1H, м), 4,26 (2H, с), 4,88-4,95 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,60 (1H, дд, J=2,8, 6,2 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 6,2 Гц), 7,95 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,91 (1H, с), 15,23 (1H, с).

МС (ESI): М+529.

Пример 25

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,10 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,42 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,31-2,44 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,73-3,83 (1H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,83-4,91 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,45 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,88(1H, с), 15,45 (1H, с).

МС (ESI): М+549.

Пример 26

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,71 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,09 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,31-2,43 (3H, м), 2,87 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,72 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,75-3,81 (1H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 5,16-5,22 (1H, м), 7,41 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,01 (1H, с), 8,08 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,23 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 27

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,36-2,43 (1H, м), 2,63-2,66 (4H, м), 3,47-3,49 (4H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 3,97-3,98 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,85-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,90 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,46 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,43 (1H, с).

МС (ESI): М+549.

Пример 28

¹H ЯМР (CDCl ₃ 300 МГц) ( ) м.д.: 1,21 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,76-2,98 (1H, м), 3,03 (4H, т, J=4,5 Гц), 3,43 (3H, с), 3,80 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,83-3,93 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,19-4,36 (2H, м), 4,64 (1H, ушир.с), 6,57-6,64 (1H, м), 6,74-6,81 (1H, м), 6,98 (1H, с), 8,21 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,25 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+549.

Пример 29

¹H ЯМР (CDCl₃ 300 МГц) ( ) м.д.: 2,07-2,21 (1H, м), 2,22-2,37 (1H, м), 3,03 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,22-3,31 (5H, м), 3,45-3,54 (1H, м), 3,79 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,99 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,08-4,20 (2H, м), 5,09 (1H, ушир.с), 6,56-6,63 (1H, м), 6,75-6,80 (1H, м), 7,22 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,46 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+549.

Пример 32

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,39-1,49 (2H, м), 1,78-1,80 (2H, м), 2,36-2,41 (1H, м), 2,83-2,87 (2H, м), 3,42-3,82 (4H, м), 3,97-3,99 (1H, м), 4,03 (2H, ушир.с), 4,06 (3H, с), 4,84-4,90 (1H, м), 6,88-6,94 (1H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 7,46 (1H, ушир.с), 7,97 (1H, ушир.с), 8,87 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 34

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,17 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,90 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,06-3,08 (4H, м), 3,19 (3H, с), 3,69-3,72 (4H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 3,93-4,01 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,18-5,23 (2H, м), 6,90 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,93 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,96 (1H, с), 15,21 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 35

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 400 МГц) ( ) м.д.: 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,92 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,25 (3H, с), 3,70 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,78-3,80 (1H, ушир.м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,12-5,19 (1H, м), 5,17 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,92 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,94 (1H, с), 8,04 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,18 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 36

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,34-2,39 (1H, м), 3,78-3,80 (1H, м), 3,98-4,00 (1H, м), 4,05 (3H, с), 4,21 (2H, с), 4,86-4,89 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,36-7,40 (1H, м), 7,47 (1H, ушир.с), 7,89 (1H, тд, J=7,7, 1,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,07 (1H, т, J=3,2 Гц), 8,09 (1H, ушир.с), 8,19 (1H, дд, J=7,0, 2,1 Гц), 8,63-8,66 (1H, м), 8,88 (1H, с), 15,41 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+525.

Пример 37

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,33-2,41 (1H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,99 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,05 (3H, с), 4,21 (2H, с), 4,84-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=4,7 Гц), 7,48 (1H, ушир.с), 7,84 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,90 (1H, дд, J=6,4, 2,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,02 (1H, дд, J=6,4, 2,3 Гц), 8,13 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,41 (1H, с).

МС (ESI): М+531.

Пример 38

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,90 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,89 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,05-3,08 (4H, м), 3,19-3,28 (1H, м), 3,50-3,57 (1H, м), 3,68-3,72 (4H, м), 3,84-3,91 (1H, м), 3,94-4,08 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,15-5,24 (2H, м), 6,88 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,93 (1H, с), 8,02 (1H, с), 9,01 (1H, с), 15,21 (1H, с).

МС (ESI): М+561.

Пример 39

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,8, 7,5 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,41-3,50 (2H, м), 3,79 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,83-4,02 (4H, м), 4,03 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,26 (1H, дд, J=5,1, 5,1 Гц), 5,34-5,40 (1H, ушир.м), 7,45 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=6,1, 2,8 Гц), 7,80 (1H, дд, J=6,1, 2,8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,39 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 40

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,02 (2H, тт, J=7,5, 7,7 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,88 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,20-3,29 (1H, м), 3,50-3,58 (1H, м), 3,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,84-4,09 (3H, м), 4,26 (2H, с), 5,16-5,21 (1H, м), 5,23 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,57 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 7,86 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,03 (1H, с), 9,01 (1H, с), 15,21 (1H, с).

МС (ESI): М+559.

Пример 41

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,16-1,19 (3H, м), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,45-2,51 (2H, м), 2,89 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,20 (3H, с), 3,79 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,83-3,90 (1H, м), 3,93-4,01 (2H, м), 4,25 (2H, с), 5,18-5,25 (2H, м), 7,58 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,85 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,03 (1H, с), 8,96 (1H, с), 15,20 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+545.

Пример 42

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,91 (3H, с), 1,45 (3H, с), 3,04-3,10 (4H, м), 3,14 (3H, с), 3,66-3,75 (4H, м), 3,94-4,05 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,11-4,19 (1H, м), 4,95-5,01 (1H, м), 5,17-5,24 (1H, м), 6,88-6,94 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,49 (1H, с), 7,94 (1H, с), 9,09 (1H, с), 15,38 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+563.

Пример 43

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ 400 МГц) ( ) м.д.: 0,89 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,45 (3H, с), 2,85-2,98 (2H, м), 3,04-3,10 (4H, м), 3,14 (3H, с), 3,67-3,74 (4H, м), 3,95-4,05 (1H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,18 (2H, с), 4,97-5,02 (1H, м), 5,21-5,27 (1H, м), 6,88-6,93 (1H, м), 7,01-7,05 (1H, м), 7,91 (1H, с), 8,14 (1H, с), 9,08 (1H, с), 15,21 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+561.

Пример 44

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ , 300 МГц) ( ) м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,11-2,27 (2H, м), 2,90 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,06 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,11 (3H, с), 3,19-3,22 (2H, м), 3,37-3,41 (2H, м), 3,70 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,81-3,93 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,19-5,31 (1H, м), 5,23 (1H, т, J=5,3 Гц), 6,89 (1H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 7,94 (1H, с), 7,98 (1H, с), 8,91 (1H, с), 15,25 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 45

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,03 (2H, тт, J=8,2, 7,2 Гц), 2,46 (2H, т, J=8,2 Гц), 3,79 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,02-4,16 (4H, м), 4,05 (3H, с), 5,10 (1H, т, J=4,7 Гц), 5,14-5,18 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,60 (1H, дд, J=6,0, 2,6 Гц), 7,82 (1H, дд, J=6,4, 2,6 Гц), 8,03 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,36 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+545.

Пример 46

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,10 (2H, тт, J=8,0, 7,1 Гц), 2,41 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,73 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,03 (3H, с), 4,05-4,11 (4H, м), 5,11 (1H, т, J=4,5 Гц), 5,13-5,17 (1H, м), 7,42 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,51 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,38 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+563.

Пример 47

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,99-2,07 (2H, м), 2,09-2,26 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,14 (3H, с), 3,21-3,29 (1H, м), 3,33-3,41 (1H, м), 3,79 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,79-3,97 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,12 (2H, с), 5,17-5,26 (1H, м), 5,25 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,46 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 7,81 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 8,03 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,42 (1H, с).

МС (ESI): М+547.

Пример 48

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,99-2,07 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,21 (3H, с), 3,79 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,84-3,91 (1H, м), 3,93-4,00 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,17-5,22 (1H, м), 5,21 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,45 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=6,2, 2,8 Гц), 7,81 (1H, дд, J=6,2, 2,8 Гц), 8,03 (1H, с), 8,94 (1H, с), 15,40 (1H, с.)

МС (ESI): М+547.

Пример 49

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,93-2,98 (4H, м), 3,70-3,74 (4H, м), 4,00-4,14 (7H, м), 5,11 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,13-5,19 (1H, м), 7,02-7,08 (1H, м), 7,52 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,37 (1H, с).

МС (ESI): М+565.

Пример 50

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,0 Гц), 3,04-3,10 (4H, м), 3,21-3,31 (1H, м), 3,50-3,60 (1H, м), 3,67-3,73 (4H, м), 3,84-4,10 (3H, м), 4,04 (5H, с), 5,14-5,25 (2H, м), 6,88-6,92 (1H, м), 6,98-7,02 (1H, м), 7,44 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,97 (1H, с), 15,40 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+563.

Пример 51

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,05 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,45-2,55 (2H, м), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,00-4,12 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=6,1, 2,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,17 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+515.

Пример 52

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,97 (9H, с), 1,24 (3H, т, J=7,50 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,5, 7,5 Гц), 2,45-2,51 (2H, м), 2,88-2,95 (2H, м), 3,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,03-4,11 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,12 (1H, т, J=5,0 Гц), 5,16-5,22 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,86 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,17 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+543.

Пример 53

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 3,07-3,12 (4H, м), 3,69-3,74 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,05-5,13 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,88 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+517.

Пример 54

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,12 (2H, тт, J=7,9, 6,9 Гц), 2,43 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,75 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,00-4,11 (2H, м), 4,24 (2H, с), 5,07-5,12 (2H, м), 7,62 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,82 (1H, дд, J=9,1, 2,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,82 (1H, с), 15,16 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+533.

Пример 55

¹H ЯМР (CHCl₃, 400 МГц) ( ) м.д.: 1,06 (9H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,17 (2H, тт, J=7,5, 7,9 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,77-2,84 (2H, м), 3,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,14 (2H, дд, J=16,5, 19,3 Гц), 4,28-4,35 (2H, м), 4,95 (1H, дд, J=9,0, 5,1 Гц), 6,94 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,25 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,14 (1H, с).

МС (ESI): М+561.

Пример 56

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,97-3,01 (4H, м), 3,71-3,76 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,81 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+535.

Пример 57

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,73 (1H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (1H, д, J=6,4 Гц), 2,30-2,46 (1H, м), 2,65 (3H, с), 3,74-3,85 (1H, м), 3,93-4,08 (4H, м), 4,22 (2H, с), 4,82-4,94 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,47 (1H, с), 7,89 (1H, дд, J=6,4, 2,3 Гц), 8,01 (1H, дд, J=6,8, 2,3 Гц), 8,16 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,41 (1H, с).

МС (ESI): М+530.

Пример 58

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 3,70 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,98 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,01-4,11 (2H, м), 4,24 (4H, с), 5,06-5,15 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,83 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,27 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,82 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+549.

Пример 59

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) ( ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,96-3,02 (4H, м), 3,70-3,76 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,07-5,12 (2H, м), 7,22 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,82 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с).

МС (ESI): М+535.

Экспериментальный пример 1

Ниже объясняются способы оценки ингибирующей интегразу ВИЧ активности соединения настоящего изобретения.

(i) Конструкция системы экспрессии рекомбинантного гена интегразы

Полноразмерный ген интегразы ВИЧ (J. Virol., 67, 425-437 (1993)), в котором фенилаланин у кодона 185 заменен гистидином, вставляли между сайтами фермента рестрикции NdeI и XhoI плазмиды peT21a(+) (Novagen), в результате чего был сконструирован вектор экспрессии интегразы pET21a-IN-F185H.

(ii) Продуцирование и очистка белка интегразы

Рекомбинант Escherichia coli BL21 (DE3), трансформированный плазмидой pET21a-IN-F185H, полученной в (i), культивировали с встряхиванием при 30°С в жидкой среде, содержащей ампициллин. Когда культивирование достигло фазы логарифмического роста, для стимуляции экспрессии гена интегразы добавляли изопропил- -D-тиогалактопиранозид. Культивирование продолжали в течение 3 час для стимуляции аккумулирования белка интегразы. Рекомбинант E.coli собирали в виде осадка в пробирке разделением на центрифуге и сохраняли при -80°С.

E.coli суспендировали в буфере для лизиса (20 мМ HEPES (рН 7,5), 5 мМ DTT, 10 мМ CHAPS, 10% глицерина), содержащем 1 М хлорид натрия, и подвергали многократному созданию давления и понижению давления для разрыва клеток и разделению центрифугированием при 4°С, 40000×g, 60 мин для выделения водорастворимой фракции (супернатанта). Фракцию разводили 10-кратно буфером для лизиса без хлорида натрия, смешивали с SP-сефарозой (GE healthcare Bioscience) и перемешивали при 4°С в течение 60 мин, чтобы осуществить адсорбцию белка интегразы на смоле. Смолу промывали буфером для лизиса, содержащим 100 мМ хлорид натрия, и белок интегразы элюировали буфером для лизиса, содержащим 1 М хлорид натрия.

Раствор элюированного белка интегразы подвергали гель-фильтрованию через колонку с супердексом 75 (GE healthcare Bioscience). Белок элюировали буфером для лизиса, содержащим 1 М хлорид натрия.

Полученные фракции белка интегразы собирали и сохраняли при -80°С.

(iii) Получение раствора ДНК

Затем ДНК, синтезированную Greiner или FASMAC, растворяли в буфере ТЕ (10 мМ трис-хлористоводородная кислота (рН 8,0), 1 мМ EDTA) и смешивали с ДНК донора, ДНК мишени и каждой комплементарной цепью (+и -цепи) до 1 мкМ. Смесь нагревали при 95°С в течение 5 мин, при 80°С в течение 10 мин, при 70°С в течение 10 мин, при 60°С в течение 10 мин, при 50°С в течение 10 мин и при 40°С в течение 10 мин и выдерживали при 25°С для получения двухцепочечной ДНК, которую применяли для испытания.

ДНК донора (-цепь, имеющая биотин, присоединенный к 5'-конечной части).

+Цепь донора: 5'-биотин-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO:1).

-Цепь донора: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (SEQ ID NO:2).

ДНК мишени (+, -цепи, причем обе имеют дигоксигенин, присоединенный у 3'-концевой части).

+Цепь мишени: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEQ ID NO:3).

-Цепь мишени: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID NO:4).

(iv) Определение ингибирующей фермент (интегразу ВИЧ) активности

ДНК донора разводили буфером ТЕ до 10 нМ (или 5 нМ), 50 мкл продукта разведения добавляли к каждой лунке покрытого стрептовидином титрационного микропланшета (Roche) и давали возможность адсорбироваться при 37°С в течение 60 мин. Планшет промывали фосфатным буфером (PBS Дульбекко, Sanko Junyaku Co., Ltd.), содержащим 0,1% твина 20, и фосфатным буфером. Затем реакционную смесь фермента (70 мкл), испытуемое вещество (10 мкл), разведенное реакционной смесью фермента, и 100 мкг/мл (или 64 мкг/мл (2 мкМ)) белка интегразы (10 мкл) добавляли к каждой лунке и подвергали реакции при 37°С в течение 60 мин.

Состав реакционной смеси фермента: 30 мМ MOPS (3-морфолинопропансульфоновая кислота), 5 мМ хлорид магния, 3 мМ DTT (дитиотреит), 0,1 мг/мл BSA (бычьего сывороточного альбумина), 5% глицерина, 10% ДМСО (диметилсульфоксида), 0,01% твина 20.

Затем добавляли 50 нМ (или 25 нМ) ДНК мишени (10 мкл), подвергали реакции при 37°С в течение 10 мин и промывали фосфатным буфером, содержащим 0,1% твина 20, для остановки реакции.

Затем добавляли 100 мЕ/мл пероксидазы, меченной раствором антитела против дигоксигенина (Roche, 100 мкл), и смесь подвергали реакции при 37°С в течение 60 мин с последующим промыванием фосфатным буфером, содержащим 0,1% твина 20.

Добавляли красящий раствор для пероксидазы (Bio Rad, 100 мкл) и давали возможность для реакции при комнатной температуре в течение 4 мин (или 3 мин). Цветную реакцию останавливали добавлением 1н. серной кислоты (100 мкл). Поглощение измеряли при 450 нм.

Ингибирующую интегразу ВИЧ активность (IC₅₀ ) соединения настоящего изобретения вычисляли из степени ингибирования по следующей формуле:

Степень ингибирования (%) = [1-(целевой опыт - слепой опыт) / (контрольный опыт - слепой опыт)] × 100

Целевой опыт; поглощение лунки в присутствии испытуемого соединения.

Контрольный опыт; поглощение лунки в отсутствие испытуемого соединения.

Слепой опыт; поглощение лунки в отсутствие испытуемого соединения, в отсутствие белка интегразы.

Результаты показаны в таблицах 8 и 9, где каждый символ означает, что IC ₅₀ находится в следующем диапазоне.

A: 1 мкМ IC₅₀<10 мкМ

B: 0,1 мкМ IC₅₀<1 мкМ

C: 0,01 мкМ IC₅₀<0,1 мкМ

D: IC₅₀ <0,01 мкМ

Таблица 8
№ примера	Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (IC50 )	№ примера	Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (IC50 )
1	D	16	D
2	D	17	D
3	D	18	D
4	D	19	D
5	D	20	D
6	D	21	D
7	D	22	D
8	D	23	D
9	D	24	C
10	D	25	D
11	D	26	D
12	D	27	D
13	D	28	D
14	D	29	D
15	D

Таблица 9
№ примера	Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (IC50 )	№ примера	Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (IC50 )
32	D	46	D
34	D	47	C
35	C	48	D
36	D	49	D
37	C	50	C
38	D	51	D
39	D	52	C
40	C	53	D
41	C	54	D
42	D	55	C
43	D	56	D
44	C	57	D
45	D	59	C

Экспериментальный пример 2. Оценка антивирусной активности

Действие комбинированного применения соединения настоящего изобретения и существующих анти-ВИЧ агентов можно определить следующим образом.

Например, действие комбинированного применения двух агентов из существующих ингибиторов нуклеозид-направленной обратной транскриптазы (зидовудина, ламивудина, тенофовира), ингибиторов нуклеозид-ненаправленной обратной транскриптазы (эфавиренза) или ингибиторов протеазы (индинавира, нелфинавира) и испытуемого вещества А и тому подобное оценивают с применением клеток CEM-SS, инфицированных ВИЧ-1 IIIB способом ХТТ.

Кроме того, оценивают действие комбинированного применения трех агентов из испытуемого вещества А, зидовудина и ламивудина или испытуемого вещества А, тенофовира и ламивудина и тому подобное.

Перед испытанием на комбинированное применение измеряют отдельно IC₅₀ и IC₅₀ каждого фармацевтического агента. 5 концентраций фармацевтического агента А и 9 концентраций фармацевтического агента В, определенных на основе этих результатов, объединяют для оценки действия комбинированного применения двух агентов. Для комбинированного применения трех агентов высокую концентрацию фармацевтического агента В и фармацевтического агента С объединяют с концентрацией фармацевтического агента А.

Результаты испытания испытуемого вещества и комбинации его и только одного лекарственного средства комбинации или двух лекарственных средств комбинации анализируют на основании программы Prichard и Shipman MacSynergy II, версия 2.01, и Deltagraph, версия 1.5d.

Трехмерный график строят из данных % ингибирования при концентрациях каждого комбинированного фармацевтического агента, полученных из проведенных 3 раза испытаний с 95% (или 68%, 99%) доверительными пределами, и действие комбинированного применения оценивают на основании вычисленных из них числовых величин мкМ²%. Критерии оценки показаны ниже.

Определение взаимодействия Сильное синергическое действие Слабое синергическое действие Аддитивное действие Слабое антагонистическое действие Сильное антагонистическое действие

мкМ2% >100 +51 -+100 +50 - -50 -51 - -100 <-100

Экспериментальный пример 3. Испытание на метаболическую стабильность

Испытание матаболической стабильности в микросомах печени

Липосомы печени вида человека или животного (крысы или обезьяны) (Xenotech LLC (Lenexa, KS, USA), 20 мг белка/мл, 2,5 мкл) и раствор кофермента системы продуцирования NADPH ( -никотинамидадениндинуклеотидфосфат: 5,2 мМ, D-глюкоза-6-фосфат: 13,2 мМ, хлорид магния: 13,2 мМ, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа: 1,8 Е/мл) (50 мкл) суспендируют в буфере 100 мМ фосфата калия (рН 7,4, 147,5 мкл) и суспензию смешивают с испытуемым веществом (2 мкл), растворенным в ацетонитриле, содержащем 0,5% ДМСО. Смесь инкубируют при 37°С в течение 0, 10 и 60 мин, к ней добавляют ацетонитрил, содержащий муравьиную кислоту (конечная концентрация 0,1%), и смесь центрифугируют. Испытуемое вещество (неизмененное соединение) в супернатанте измеряют сочетанием высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ/МС). С применением полученных величин измерения остаточное отношение (%) вычисляют следующей формулой:

Остаточное отношение (%) = количество испытуемого вещества после инкубации (0, 10 или 60 мин)/количество испытуемого вещества при 0 мин инкубации (100.

Соединение настоящего изобретения предпочтительно обнаруживает остаточное отношение после 60 мин не меньше 40%, более предпочтительно не меньше 60%, еще более предпочтительно не меньше 80%.

Ниже приводится пример препарата. Данный пример приводится только для цели иллюстрации и не ограничивает изобретение.

Пример препарата

(а) соединение примера 1	10 г
(b) лактоза	50 г
(c) кукурузный крахмал	10 г
(d) натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы	44 г
(е) стеарат магния	1 г

Все количества компонентов (а), (b) и (с) и 30 г (d) замешивают с водой, сушат в вакууме и гранулируют. Полученные гранулы смешивают с 14 г (d) и 1 г (е) и превращают в таблетки таблетирующей машиной, получая при этом 1000 таблеток, причем каждая содержит 10 мг (а).

Промышленная применимость

Соединения настоящего изобретения обнаруживают высокую ингибирующую активность против интегразы ВИЧ.

Следовательно, эти соединения могут быть фармацевтическими агентами, эффективными, например, для профилактики или лечения СПИДа, в качестве ингибиторов интегразы, противовирусных агентов, анти-ВИЧ агентов и тому подобное, обладающих ингибирующей интегразу ВИЧ активностью. Кроме того, при комбинированном применении с другими анти-ВИЧ агентами, такими как ингибитор протеазы, ингибитор обратной транскриптазы и тому подобное, они могут быть более эффективными анти-ВИЧ агентами. Кроме того, обладая высокой ингибирующей активностью, специфичной для интегразы, они могут быть фармацевтическими агентами, безопасными для организма человека и обладающими более слабыми побочными действиями.

Данная заявка основана на заявках на патенты № № 2006-174331, 2006-220082 и 2006-274143, зарегистрированных в Японии, содержание которых таким образом включено в качестве ссылки.

Список последовательностей

SEQ ID NO:1: + цепь донора для определения активности интегразы ВИЧ.

SEQ ID NO:2: - цепь донора для определения активности интегразы ВИЧ.

SEQ ID NO:3: + цепь мишени для определения активности интегразы ВИЧ.

SEQ ID NO:4: - цепь мишени для определения активности интегразы ВИЧ.