пуриновые производные в качестве агонистов рецептора a2a

Формула изобретения

1. Соединение формулы I:



в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ обозначает N-связанную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в цикле, которая необязательно может быть замещена оксо, фенилом или С₁-С₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;

R² представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси или 1-2 фенилами, возможно замещенными гидрокси или C₁ -C₈-алкокси;

R³ представляет собой С₂-С₈-алкинил или C₁-C₈ -алкоксикарбонил,

или R³ представляет собой амино, замещенный С₂-С₈-циклоалкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, бензилокси или -NH-C(=O)-NH-R ⁶,

или R³ представляет собой амино, замещенный R⁴, -R⁴-бензилом или С₅ -С₁₀-моно- или бикарбоциклической группой, необязательно замещенной гидрокси или C₁-C₈-алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный R⁵,

или R³ представляет собой C₁-C₈-алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, R⁵, -NH-С(=O)-С₁-С₈ -алкилом, -NH-SO₂-C₁-C₈-алкилом, -NH-C(=O)-NH-R⁶ или фенилом, необязательно замещенным фенилокси,

или R³ представляет собой N-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота в цикле, которая необязательно может быть замещена амино, C ₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈ -алкил)амино, R⁴, -R⁴-C(=O)-бензилокси, -NH-C(=O)-NH-R⁶, -NH-С(=O)-С₁-С₈ -алкокси, -NH-С(=O)-С₃-С₈-циклоалкилом, -NH-SO₂-C₁-C₈-алкилом, -NH-C(=O)-NH-С ₁-С₄-алкил-R⁴, -NH-С(=O)-NH-С ₁-С₄-алкил-R₄-фенилом, -NH-C(=O)-NH-C ₁-C₄-алкил-ди(С₁-С₄-алкил)амино, -NH-С(=O)-NH-фенил-R⁴, -NH-C(=O)-NH-фенил-SO₂ NH₂ или -NH-С(=O)-NH-фенил-С₁-С₄ -алкилом, необязательно замещенным гидроксилом, карбокси, -C(=NH)NH ₂ или С₁-С₄-алкоксикарбонилом,

или R₃ представляет собой C₁-C ₈-алкиламинокарбонил или С₃-С₈-циклоалкиламинокарбонил, в каждом случае необязательно замещенный амино, -NH-C(=O)-ди(С ₁-С₈-алкил)амино, -NH-С(=O)-С₁-С ₄-алкил-ди(С₁-С₄-алкил)амино, -NH-C(=O)-NH-R ⁶, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₈-алкилом, -NH-С(=O)-NH-С ₁-С₄-алкилфенилом, необязательно замещенным гидроксилом, карбокси, -C(=NH)NH₂ или С₁ -С₄-алкоксикарбонилом,

R⁴ и R ⁵ каждый независимо представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода; и

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы, которая необязательно может быть замещена 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащий атом азота в цикле.

2. Соединение по п.1, где

R¹ обозначает N-связанную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в цикле, которая необязательно может быть замещена оксо, фенилом или C₁-C₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;

R² представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный в одном или двух положениях гидрокси или фенилом, необязательно замещенным в одном или двух положениях гидрокси;

R ³ представляет собой С₂-С₈-алкинил или C₁-C₈-алкоксикарбонил,

или R³ представляет собой амино, замещенный С₃ -С₈-циклоалкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, бензилокси или -NH-C(=O)-NH-R⁶,

или R³ представляет собой амино, замещенный R ⁴, -R⁴-бензилом или С₅-С₁₀ -моно- или бикарбоциклической группой, необязательно замещенной гидрокси или C₁-C₈-алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный R⁵,

или R³ представляет собой C₁-C₈-алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, R⁵, -NH-С(=O)-С₁-С₈ -алкилом, -NH-SO₂-C₁-C₈-алкилом, -NH-C(=O)-NH-R⁶ или фенилом, необязательно замещенным фенилокси,

или R³ представляет собой N-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота в цикле, которая необязательно может быть замещена амино, ди(С ₁-С₈-алкил)амино, R⁴, -R⁴ -С(=O)-бензилокси, -NH-C(=O)-NH-R⁶, -NH-C(=O)-C ₁-C₈-алкокси, -NH-С(=O)-С₃-С ₈-циклоалкилом, -NH-SO₂-С₁-С ₈-алкилом, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₄-алкил-R ⁴, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₄-алкил-R ⁴-фенилом, -NH-С(=O)-NH-С₁-С₄-алкил-ди(С ₁-С₄-алкил)амино, -NH-С(=O)-NH-фенил-R⁴ , -NH-С(=O)-NH-фенил-SO₂NH₂ или -NH-C(=O)-NH-фенил-С ₁-С₄-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом, карбокси, -C(=NH)NH₂ или С₁-С₄ -алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил или С₃ -C₈-циклоалкиламинокарбонил, в каждом случае необязательно замещенный амино, -NH-C(=O)-ди(С₁-С₈-алкил)амино, -NH-С(=O)-С₁-С₄-алкил-ди(С₁-С ₄-алкил)амино, -NH-C(=O)-NH-R⁶, -NH-C(=O)-NH-C ₁-C₈-алкилом или -NH-С(=O)-NH-С₁-С ₄-алкилфенилом;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода; и

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы, которая необязательно может быть замещена 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота в цикле.

3. Соединение по п.2, где

R¹ обозначает N-связанную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в цикле, которая необязательно может быть замещена оксо, фенилом, метилом, этилом или метилом, замещенным гидрокси;

R ² представляет собой водород или C₁-C₈ -алкил, необязательно замещенный в одном или двух положениях гидрокси или фенилом, необязательно замещенным в одном или двух положениях гидрокси;

R³ представляет собой С₂-С₆-алкинил или С₁-С₄ -алкоксикарбонил,

или R³ представляет собой амино, замещенный С₃-С₆-циклоалкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, бензилокси или -NH-C(=O)-NH-R ⁶,

или R³ представляет собой амино, замещенный R⁴, -R⁴-бензилом или С₅ -С₁₀-моно- или бикарбоциклической группой, необязательно замещенной гидрокси или С₁-С₄-алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный R⁵,

или R³ представляет собой С₁-С₄-алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, R⁵, -NH-С(=O)-С₁-С₄ -алкилом, -NH-SO₂-С₁-C₄-алкилом, -NH-C(=O)-NH-R⁶ или фенилом, необязательно замещенным фенокси,

или R³ представляет собой N-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота в цикле, которая необязательно может быть замещена амино, ди(С ₁-С₄-алкил)амино, R⁴, -R⁴ -С(=О)-бензилокси, -NH-C(=O)-NH-R⁶, -NH-C(=O)-C ₁-C₄-алкокси, -NH-С(=O)-С₃-С ₆-циклоалкилом, -NH-SO₂-C₁-C ₄-алкилом, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₄-алкил-R ⁴, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₄-алкил-R ⁴-фенилом, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₄-алкил-ди(C ₁-C₄-алкил)амино, -NH-С(=O)-NH-фенил-R⁴ , -NH-С(=O)-NH-фенил-SO₂NH₂ или -NH-C(=O)-NH-фенил-С ₁-С₄-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом, карбокси, -C(=NH)NH₂ или С₁-С₄ -алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой С₁-С₄-алкиламинокарбонил или С₃ -С₆-циклоалкиламинокарбонил, в каждом случае необязательно замещенный амино, -NH-C(=O)-ди(С₁-С₄-алкил)амино, -NH-С(=O)-С₁-С₄-алкил-ди(С₁-С ₄-алкил)амино, -NH-C(=O)-NH-R⁶, -NH-С(=O)-NH-С ₁-С₄-алкилом или -NH-С(=O)-NH-бензилом;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода; и

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы, которая необязательно может быть замещена 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей атом азота в цикле.

4. Соединение по п.1, где

R¹ обозначает N-связанную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в цикле, которая необязательно может быть замещена оксо, фенилом или C₁-C₈ -алкилом, необязательно замещенным гидрокси;

R² представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом;

R ³ представляет собой С₂-С₈-алкинил или C₁-C₈-алкоксикарбонил,

или R³ представляет собой амино, замещенный С₃ -С₈-циклоалкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, бензилокси или -NH-C(=O)-NH-R⁶,

или R³ представляет собой амино, замещенный С ₅-С₁₀-моно- или бикарбоциклической группой, необязательно замещенной гидрокси или C₁-C₈ -алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный R⁵,

или R³ представляет собой С₁-С₈ -алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, R⁵ , -NH-С(=O)-С₁-С₈-алкилом, -NH-SO₂ -C₁-C₈-алкилом, -NH-C(=O)-NH-R⁶ или фенилом, необязательно замещенным фенилокси,

или R³ представляет собой N-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота в цикле, которая необязательно может быть замещена амино, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, -NH-C(=O)-NH-R ⁶, -NH-С(=O)-NH-фенил-С₁-С₄-алкилом,

или R³ представляет собой C₁-C ₈-алкиламинокарбонил или С₃-C₈-циклоалкиламинокарбонил, в каждом случае необязательно замещенный амино, -NH-C(=O)-NH-R ⁶, -NH-C(=O)-NH-C₁-C₄-алкилфенилом,

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, состоящей из азота и кислорода; и

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы, которая необязательно может быть замещена 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей атом азота в цикле.

5. Соединение по п.4, где

R¹ обозначает N-связанную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в цикле, которая необязательно может быть замещена оксо, фенилом или С₁-С₈-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;

R² представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом;

R³ представляет собой С₂ -С₈-алкинил или C₁-C₈-алкоксикарбонил,

или R³ представляет собой амино, замещенный С ₃-С₈-циклоалкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, бензилокси или -NH-C(=O)-NH-R⁶,

или R³ представляет собой амино, замещенный С ₅-С₁₀-моно- или бикарбоциклической группой, необязательно замещенной гидрокси или C₁-C₈ -алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный R⁵,

или R³ представляет собой C₁-C₈ -алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, R⁵ , -NH-С(=O)-С₁-С₈-алкилом, -NH-SO₂ -C₁-C₈-алкилом, -NH-C(=O)-NH-R⁶ или фенилом, необязательно замещенным фенилокси,

или R³ представляет собой N-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота в цикле, которая необязательно может быть замещена амино или -NH-C(=O)-NH-R⁶,

или R³ представляет собой C₁-C ₈-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный амино, -NH-C(=O)-NH-R ⁶ или -NH-С(=O)-NH-С₁-С₄-алкилфенилом;

R⁵ представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода; и

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы, которая необязательно может быть замещена 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей атом азота в цикле.

6. Соединение по п.5, в котором:

R¹ обозначает N-связанную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в цикле, которая необязательно может быть замещена оксо, фенилом или С₁-С₄-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;

R² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; и

R³ представляет собой С₂-С₆-алкинил или С₁-С ₄-алкоксикарбонил, или R³ представляет собой амино, замещенный С₃-С₆-циклоалкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, бензилокси или -NH-C(=O)-NH-R ⁶,

или R³ представляет собой амино, замещенный С₅-С₁₀-моно- или бикарбоциклической группой, необязательно замещенной гидрокси или С₁-С ₄-алкоксикарбонилом,

или R³ представляет собой аминокарбонил, необязательно замещенный R⁵,

или R³ представляет собой С₁-С ₄-алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, R ⁵, -NH-С(=O)-С₁-С₄-алкилом, -NH-SO ₂-C₁-С₄-алкилом, -NH-C(=O)-NH-R ⁶ или фенилом, необязательно замещенным фенилокси,

или R³ представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный амино,

или R³ представляет собой N-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота в цикле, которая необязательно замещена амино или -NH-C(=O)-NH-R⁶,

или R³ представляет собой С₁-С₄-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный амино, -NH-C(=O)-NH-R⁶ или -NH-С(=O)-NH-С ₁-С₄-алкилфенилом;

R⁵ представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода; и

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы, которая необязательно может быть замещена 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей атом азота в цикле.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, обладающее агонистическим действием в отношении аденозинового рецептора A_2A, предназначенное для получения лекарственного средства.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическим действием в отношении аденозинового рецептора А_2А, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-6 в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства предназначенного для лечения состояния, опосредованного активацией рецептора аденозина А_2А.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.