способ получения эфтидерма

Формула изобретения

Способ получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида, характеризуемого брутто формулой

,

который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки, и заключающийся в том, что для получения эфтидерма смешивают глицерин с полученным промышленным способом бутилортотитанатом очищенным, отгоняют бутиловый спирт из смеси путем нагрева в вакууме при температуре (101±2)°С в течение 3-4 ч, добавляют при перемешивании растворы гидроокиси натрия и лимонной кислоты дли создания необходимой среды, затем соляную кислоту до получения рН от 4,5 до 5,6; при перемешивании нагревают реакционную массу до температуры 40°С и сливают готовый продукт.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, а именно к способу получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида [1, 2, 3, 4], характеризуемого брутто формулой

,

который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки.

Известен способ получения эфтидерма (патент РФ № 2247726 от 10.03.2005), в котором используется технический бутилортотитанат. При этом способе для очистки реакционной массы от примесей в нее добавляют хлороформ из расчета 500 мл хлороформа на 1000 мл бутилортотитаната (с последующей регенерацией хлороформа с применением ацетона), а реакционную массу дополнительно фильтруют на нутч-фильтре.

Наиболее близким к предлагаемому (прототип) является способ получения эфтидерма (патент РФ № 2053234 от 27.01.2006 года), заключающийся во взаимодействии глицерина с предварительно очищенным путем двойной перегонки бутилортотитанатом при мольном соотношении 12:1 соответственно с отгонкой бутилового спирта под вакуумом: остаточное давление - минус 0,002 МПа (2 мм рт.ст), при температуре от 105°С до 120°С не менее 8 часов, с последующим барботированием реакционной массы воздухом при температуре до 30°С, с фильтрацией на нутч-фильтре из бязи, активированного угля и фильтровальной бумаги (количество слоев подбирается экспериментально), с добавлением воды и соляной кислоты до рН 2,2-3,0 и выдерживанием реакционной массы при температуре до 95°С в течение 2 часов.

Полученное химическое соединение эфтидерм - полупрозрачное студнеобразное вещество желтоватого или сероватого цвета со слабым специфическим запахом. Содержание титана составляет от 2,15% до 2,80%. Содержание хлорид-иона от 0,70% до 1,00%.

Недостатками вышеуказанного способа является необходимость двойной перегонки технического бутилортотитаната в глубоком вакууме (остаточное давление - минус 0,002 МПа) при температуре от 105°С до 120°С, длительность и сложность синтеза с фильтрацией (очисткой) вязкой реакционной массы на нутч-фильтре, непрерывность процесса, а следовательно - необходимость сменной работы. Получаемые серии эфтидерма значительно отличаются друг от друга (плохая воспроизводимость), что требует проведения дополнительных анализов и расчетов на этапах синтеза. При этом происходит много выбросов, что ухудшает экологию производства и окружающей среды. Все вышеуказанное существенно усложняет и удлиняет синтез, повышает стоимость эфтидерма.

Целью изобретения является устранение вышеизложенных недостатков. Изобретение направлено на ускорение, упрощение и удешевление технологического процесса, повышение воспроизводимости готового продукта, его чрескожной проводимости, улучшение качества эфтидерма, сохранение экологии производства и окружающей среды.

Предварительно были проведены экспериментальные исследования, в результате которых было установлено, что эфтидерм, полученный предлагаемым способом, сохраняет все свойства препарата, произведенного известными способами при лучшей воспроизводимости в разных сериях.

Пример 1. Способ получения эфтидерма

Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорид, характеризуемый брутто-формулой C₇₂₀H₃₇₂₉ O₁₆₆₀Ti₂₀C_l9

,

при котором смешивают глицерин и очищенный бутилортотитанат при их мольном соотношении двенадцать к одному соответственно, отгоняют бутанол из смеси путем ее нагрева в вакууме, добавляют воду и соляную кислоту, отличающийся тем, что реакционную массу на этапе синтеза выдерживают при температуре от 98°С до 102°С в вакууме (остаточное давление от минус 0,01 - до минус 0,02 МПа); после окончания отгонки бутанола без очистки реакционной массы в нее добавляют натрия гидроокись и лимонную кислоту, отключают вакуум и при температуре от 35°С до 40°С продолжают процесс до получения рН от 4,5 до 5,6, перемешивают 40 минут и сливают готовый продукт.

Для этого в герметичную систему для получения эфтидерма были включены реактор с рубашкой, мешалкой, нижним сливом и вакуумным насосом; сборник; 2 теплообменника; шкаф управления. Для синтеза использовали очищенный бутилортотитанат, поставляемый ЗАО «ПромХимПермь».

I стадия. В подготовленный реактор при помощи вакуумного насоса загружали необходимое количество глицерина и очищенного бутилортотитаната. Включали мешалку, реакционную массу выдерживали при температуре от 98°С до 102°С и технологическом вакууме (остаточное давление от минус 0,01 МПа - до минус 0,02 МПа), проводили отгонку бутанола (бутилового спирта) в течение 3-4 часов до окончания погона. После этого без очистки реакционной массы снижали температуру от 35°С до 40°С и отключали вакуум. Герметично сливали бутанол в чистые промаркированные емкости (бутанол и отходы отправляли на утилизацию в ЗАО «ПромХимПермь» по договору). В реакционную массу добавляли необходимое количество 20% раствора натрия гидроокиси и перемешивали в течение 40 минут. Определяли содержание титана в реакционной массе, после чего рассчитывали количество воды очищенной, необходимой для ее разбавления и получения полупродукта.

II стадия. В реактор добавляли расчетное количество воды и перемешивали, затем загружали, предварительно отмеренный 10% раствор кислоты лимонной, перемешивали в течение 20 минут. В полученный полупродукт перистальтическим насосом приливали, предварительно отмеренное количество 10% раствора кислоты соляной при температуре от 35°С до 40°С до получения рН от 4,5 до 5,6 и продолжали перемешивание в течение 40 минут. Готовый продукт сливали в подготовленную тару, где происходило образование студнеобразной массы (геля) эфтидерма. Отбирали пробу для проведения анализа готового продукта на соответствие показателям качества.

Таким образом, технологический процесс получения эфтидерма был значительно упрощен и сокращен на 7-8 час. Кроме того, после проведения I стадии процесс можно прервать на длительное время (до 30 дней) без отрицательного влияния на качество полупродукта и получаемого из него эфтидерма, что позволяло вести работу в одну смену и проводить II стадию по мере необходимости. Возможность использования полупродукта в течение 30 дней подтверждено валидацией технологического процесса «Хранение раствора полупродукта». Из технологического процесса были исключены барботирование реакционной массы воздухом при температуре 30°С и фильтрация вязкой реакционной массы на нутч-фильтре. Отгонку и слив бутанола проводили в герметичных условиях, что позволило максимально снизить выброс его паров в воздух рабочей зоны и атмосферу.

Данные анализов 5 серий эфтидерма подтверждают хорошую воспроизводимость предлагаемого способа (см. таблицу 1).

Пример 2. Определение чрескожной проводимости эфтидерма

Исследование чрескожной (транскутанной) проводимости эфтидерма проводили в полярографической ячейке, герметично разделенной на равные части кожей новорожденного крысенка, которая по проводниковым свойствам соответствует коже человека. Обе части ячейки заполняли 0,89% раствором хлорида натрия. Затем в часть № 2, обращенную к эпидермису кожи, вносили различные биологически активные вещества до получения 1% раствора и погружали в нее серебряный электрод сравнения. В другую часть ячейки ( № 1) устанавливали платиновый рабочий электрод и включали полярограф. Появление «пика» исследуемого вещества соответствовало его появлению в ячейке № 1. Чрескожную проводимость выражали в минутах. После каждого определения обе части ячейки тщательно промывали физраствором. Сравнение проводили с эфтидермом, полученным известным способом (патент РФ 2053234), димексидом и физраствором (контроль). В таблице 1 приведены средние результаты 10 исследований 20% эфтидерма, полученного разными способами, и 20% раствора димексида. Повышение концентрации препаратов существенного увеличения показателей чрескожной проводимости не вызывало.

Таблица 2
Сравнительная оценка чрескожной проводимости физраствора, димексида и эфтидерма с различным содержанием титана (от 2,15 до 2,80% и от 2,4 до 2,9%), выраженной в мин)
№	1% раствор препаратов	Физраствор (контроль)	Димексид	Эфтидерм
по патенту РФ № 2053234	Предлагаемый способ
Содержание титана, %
от 2,3 до 2,5	от 2,6 до 2,8
1	2	3	4	5	6	7
1	Салициловая кислота	26,2	13,5	2,5	1,8	1.3
±0,84	±0,24	±0,14	±0,09	±0,07
2	Аскорбиновая кислота	25,8±0,90	14,3	3,4	2,1	1,7
	±0.31	±0,20	±0,11	±0,07
3	Йодистый калий	19,3±0,63	11,0	2,7	1,9	1,3
	±0,19	±0,17	±0,12	±0,09
4	Тетрациклин	35,2±1,12	20,7	5,2	4,3	2,8
	±0,31	±0,28	±0,28	±0,11
5	Сера осажденная	в течение 2 ч не обнаружено	93,3	14,6	11,2	9,6
±3,26	±0,52	±0,31	±0,39
Примечание. Все приведенные величины достоверны (Р 0,005).
Сравнение проведено с эфтидермом с повышенным содержанием титана (от 2,6 до 2,8%), полученным предлагаемым способом.

Таким образом, эфтидерм с повышенным содержанием титана (от 2,6% до 2,8%), полученный предлагаемым способом, обладает чрескожной проводимостью, превышающей таковую у физраствора в 12,57-20,15 раза, димексида в 7,39-10,38 раза, эфтидерма, полученного по патенту РФ № 2053234, в 1,52-2,08 раза, эфтидерма с обычным содержанием титана, полученного предлагаемым способом, в 1,17-1,54 раза. При повышении содержания титана в эфтидерме свыше 4% чрескожная проводимость практически не изменялась. Это послужило основанием изменить содержание титана в эфтидерме от 2,40% до 2,90%.

Экспериментальные исследования, проведенные на крысах, показали, что противовоспалительные, антиоксидантные и ранозаживляющие свойства эфтидерма с содержанием титана от 2,40% до 2,90% имели тенденцию к повышению.

Физико-химические характеристики и состав эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида

Состав водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида брутто-формулы 20Ti(С ₃Н₇O₃)₄ 160С₃Н₈О₃ 940Н₂O 9HCl (C₇₂₀H₃₇₂₉O₁₆₆₀Ti ₂₀C₁₉), Мм 40213±1000, подтвержден данными элементарного анализа.

Вычислено, %: С 21,49; Н 9,27; Ti 2,39; Cl 0,79.

Найдено, %: С 21,34-21,64; Н 9,23-9,38; Ti 2,30-2,70; Cl 0,71-1,0.

Описание - полупрозрачная студнеобразная масса с голубоватым или желтоватым оттенком, со слабым специфическим запахом. При нарушении поверхностного слоя эфтидерма шпателем образуются комочки разного размера и формы.

Растворимость - практически нерастворим в спирте 95%, хлороформе и эфире.

Показатель преломления - для 2,5% водного раствора от 1,335 до 1,337 (ГФ XI, в.1, с.29).

Водородный показатель - для 2,5% водного раствора от 4,5 до 5,6 (потенциометрически, ГФ XI, вып.1, с.114).

Плотность - для 2,5% водного раствора от 1,002 до 1,008 (ГФ XI, вып.1, стр.24).

Относительная вязкость - от 1,03 до 1,08 (ГФ XI, вып.1, с.89).

Цветность - 2,5% водный раствор эфтидерма должен выдерживать сравнение с эталоном 6 а (ГФ XI, вып.1, с.194).

Количественное определение: содержание титана в эфтидерме должно быть не менее 2,40 и не более 2,90%; содержание хлорид-иона должно быть не менее 0,7 и не более 1,0% (ГФ XI, в.1, с.120).

Источники информации

1. Патент РФ № 2042683 от 27 августа 1995 г, заявка № 93031251.

2. Патент РФ № 2058319 от 20 апреля 1996 г, заявка № 93016862.

3. Патент РФ № 2053234 от 27 января 1996 г, заявка № 5012506/04.

4. Патент РФ № 2247726 от 28 октября 2003 г, заявка № 2003131289/04.

5. Привалова Л.И. О связи показателей жизнеспособности различных клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров при воздействии кварцевых частиц. // Проф. болезни пылевой этиологии. - Сб. науч. тр. - 1984. - С.31-35.

6. Юшков Б.Г., Глотов Н.А., Барыбин А.С., Осипенко А.В. О влиянии ДМСО на кроветворение облученных и необлученных животных. // Радиобиология. - Т. XX. - в.1. - 1980. - № 1. - С.134-136.

7. Ashwood-Smith M.J., Intern J. Radiat. Biol. 3, 101, 1961, Dimethilsulfoxide, vol.1. Basic concepts, New York, 1971, pp.149-189.