гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение
Классы МПК: | C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца A61K31/431 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин |
Автор(ы): | ОЛОМБАР Ален (FR), МЕРСЕЙ Филипп (FR) |
Патентообладатель(и): | САНОФИ-АВЕНТИС (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-06-06 публикация патента:
10.10.2010 |
Описываются новые тетрагидраты фармацевтически приемлемых кальциевой и магниевой солей ирбесартана в кристаллической форме и получение их в водной среде из натриевой соли. 4 н.п. ф-лы, 2 ил.


Формула изобретения
1. Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана.
2. Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана.
3. Тетрагидрат кальциевой соли или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.
4. Способ получения гидрата соли ирбесартана по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что приготавливают натриевую соль ирбесартана в водном растворе, затем заменяют натриевую соль ирбесартана соответствующей солью щелочноземельного металла в водном растворе.
Описание изобретения к патенту
Объектом настоящего изобретения являются гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение.
Ирбесартан представляет собой блокатор рецепторов АТ1 ангиотензина II, выпускаемый в продажу как антигипертоническое средство и для лечения диабетической нейропатии.
Ирбесартан, химическое название 2-н-бутил-3-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)]метил]-1,3-диазоспиро[4,4]нон-1-ен-4-он формулы
описан в патенте ЕР 454511В. В этом патенте представлены соли с органическими или неорганическими основаниями, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, и, в частности, описано получение калиевой соли ирбесартана в органических растворителях.
Соли ирбесартана с неорганической кислотой, а именно гидробромид, гидрохлорид и сульфат, приведены в американском патенте US 6162922 и в его европейском аналоге ЕР 1060165В.
В патенте ЕР 708103В описаны 2 таутомерные формы ирбесартана: форма А и форма В. В нем указывается, что форма А присутствует в виде стабильных негигроскопичных иголок с повышенным электростатическим зарядом. Кроме того, новая кристаллическая структура ирбесартана формы А описана в патенте ЕР 1089994; в нем указано, что кристаллы ирбесартана формы А игольчатой структуры с трудом поддаются фильтрации и сушке и обладают малой текучестью.
Заявителем найдены гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, обладающие фармацевтическими свойствами, которые можно легко получить способом, стадии которого проходят в водном растворе. Речь идет о гидратах кальциевой соли и магниевой соли ирбесартана и, в частности, о тетрагидрате кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрате магниевой соли ирбесартана.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, а именно кальциевые и магниевые соли ирбесартана; настоящее изобретение относится, в частности, к тетрагидрату кальциевой соли ирбесартана и магниевой соли ирбесартана, и, в частности, к кристаллическим формам этих соединений.
Соли по настоящему изобретению получают способом, отличающимся тем, что
- приготовляют водный раствор натриевой соли ирбесартана;
- затем заменяют натриевую соль ирбесартана требуемой солью щелочноземельных металлов в водной среде.
Гидрат соли щелочноземельного металла ирбесартана, полученный таким образом, отделяют фильтрацией, затем его высушивают.
Таким образом, 2 стадии способа по изобретению осуществляются в водной среде, что дает ряд преимуществ:
- отсутствие растворителей в осадке, следовательно, уменьшение цены и отсутствие проблем, связанных с окружающей средой;
- возможность стерилизации водных растворов на 2 стадиях способа;
- контролируемая кристаллизация образовавшейся соли;
- простота фильтрации и сушки полученной соли;
- отсутствие электростатического заряда и сжатия полученной соли.
Получены порошковые рентгенограммы кристаллических форм тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана.
Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке в зависимости от угла рассеяния был получен на дифрактометре PhilipsX'pert ( -
), типа Брэгг-Брентано; источник CuK
1,
=1,5406; интервал развертки угла рассеяния 2
от 2° до 40° при 1° в минуту по Брэггу.
Констатируют, что порошковые диаграммы тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана почти идентичны.
Линии характеристического спектра порошковых дифрактограмм 2 соединений приведены в следующей таблице:
Пик | Угол |
Ангстрем | 2 |
12,62765 | 7 |
9,30946 | 9,5 |
8,50577 | 10,4 |
7,08112 | 12,5 |
6,41684 | 13,8 |
6,32562 | 14 |
5,64430 | 15,7 |
5,53914 | 16 |
4,82170 | 18,4 |
4,7200 | 18,8 |
По порошковым рентгенограммам определены параметры кристаллической ячейки для каждой соли.
Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана | |||
Расстояние (Å) | | Углы (°) | |
a | 18,17 | Альфа | 90 |
±0,02 | Бета | 106,89 | |
b | 18,60 | Гамма | 90 |
±0,02 | | ||
c | 17,49 | ||
±0,02 |
Объем ячейки 5655,3 Å3,
Å обозначает ангстрем.
Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана | |||
Расстояние (Å) | | Угол (°) | |
a | 17,86 | Альфа | 90 |
±0,04 | Бета | 106,15 | |
b | 18,51 | Гамма | 90 |
±0,04 | | ||
c | 17,53 | ||
±0,04 |
Объем ячейки 5566,28 Å3.
Близость наблюдаемых значений параметров ячейки кристаллической решетки согласуется с аналогичностью дифрактограмм двух соединений.
Таким образом, объектом настоящего изобретения также является тетрагидрат кальциевой или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.
В следующих примерах используется аббревиатура ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), что является аналогом сокращения HPLC английского High Performance Liquid Chromatography.
ПРИМЕР 1
Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана
Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г соды и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 11,1 г хлорида кальция и 500 мл воды. Полученную таким образом реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,1 г требуемой соли.
Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.
Анализ ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие соответствующего протону тетразола пика, присутствующего в ЯМР-спектре исходного ирбесартана.
Анализ процентного содержания дает следующий результат:
С25H 27N6O · 1/2Ca · 4H2O
Вычислено | Найдено | ||
C | 57,80% | 56,60% | 56,42% |
H | 6,74% | 6,66% | 6,63% |
N | 16,18% | 15,81% | 15,78% |
Содержание ирбесартана в соли ирбесартана, определенное способом ВЭЖХ, равно 81,34% (вычислено 82,26%).
Содержание кальция, определенное способом ионной ВЭЖХ, равно 3,86% (вычислено 3,90%).
Потенциометрический способ дает 2 скачка потенциала, соответствующих 40,83% и 39,04%, что согласуется с вычисленным значением (82,26% в сумме).
Потенциометрический способ позволяет определить титрованием хлорной кислотой 2 основных функциональных групп указанной соли количество ирбесартана в соли ирбесартана.
Содержание воды в полученной соли определяют по методу Карла Фишера (15,4%, или 4H2O) и термогравиметрически: термогравиметрия позволяет измерить потерю массы при 100°С, то есть потерю массы воды 12,96% или 4 моль воды на моль продукта.
Порошковая рентгенограмма полученной соли приведена на фиг. 1.
ПРИМЕР 2
Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана
Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г едкого натра и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 9,52 г хлорида магния и 500 мг воды. Полученную реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,5 г требуемой соли.
Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.
Изучение ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие пика, соответствующего протону тетразола.
Анализ процентного содержания дает следующий результат:
C25H27N6O · 1/2Mg · 4H2O
Вычислено | Найдено | ||
C | 58,71% | 57,45% | 57,26% |
H | 6,85% | 6,78% | 6,77% |
N | 16,43% | 16,06% | 16,03% |
Содержание ирбесартана в соли согласно ВЭЖХ составляет 82,39% (вычислено 83,50%).
Содержание магния согласно ионной ВЭЖХ составляет 2,35% (вычислено 2,87%).
Потенциометрия указывает на 2 скачка потенциала, соответствующих 41,29% и 88,12%.
Содержание воды в соли определено по методу Карла Фишера (15,86% или 4Н2О) и термогравиметрически: 12,26% или 4 моля воды на моль продукта.
Порошковая рентгенограмма, зарегистрированная для полученной соли, приведена на фиг. 2.
Класс C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс A61K31/431 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин