медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва и способ его изготовления

Формула изобретения

1. Медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва, состоящий из трубки из совместимого с тканями и рассасывающегося в тканях биоматериала, содержащей вещество, стимулирующее посттравматическую регенерацию нервных волокон и устранение диастаза, отличающийся тем, что в качестве трубки медицинский прибор содержит фрагмент очина птичьего пера, а в качестве вещества, стимулирующего посттравматическую регенерацию нервных волокон и устранение диастаза, фрагмент очина птичьего пера содержит гидроксилапатит или фторгидроксилапатит.

2. Медицинский прибор по п.1, отличающийся тем, что внутренняя и внешняя поверхности фрагмента очина птичьего пера содержат гидроксилапатит или фторгидроксилапатит в виде наночастиц.

3. Медицинский прибор по п.1, отличающийся тем, что очин птичьего пера представляет собой очин пера воробья, или курицы, или гуся, или страуса, или любой другой птицы в зависимости от величины внутренней полости очина пера, необходимой для размещения в нем поврежденного нерва, а также от длины фрагмента очина пера, которая должна быть больше диастаза поврежденного нерва, причем длина фрагмента очина пера составляет от 5 до 15 см, диаметр внутренней полости очина пера составляет от 2-3 до 10 мм.

4. Способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва, отличающийся тем, что выбирают перо птицы с диаметром отверстия на 1,5-2,0 мм больше диаметра поврежденного нерва, вырезают из очина птичьего пера фрагмент, имеющий длину от 5 до 15 см, соответственно больше на 1-5 см диастаза поврежденного нерва, уменьшают толщину стенки фрагмента очина пера до 0,8-1,0 мм, выдерживают фрагмент очина пера 2-3 суток в 10%-ном нейтральном водном растворе формалина, выдерживают фрагмент очина пера от 3 до 5 суток в водных растворах этилового спирта возрастающей концентрации от 70 до 90%, выдерживают от 1 до 2 суток фрагмент очина птичьего пера в 10%-ном водном растворе салициловой кислоты для изменения его гистоструктуры; осаждают на внутренней и внешней поверхностях фрагмента очина птичьего пера гидроксилапатит или фторгидроксилапатит, а затем стерилизуют фрагмент очина птичьего пера.

5. Способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва, отличающийся тем, что выбирают перо птицы с диаметром отверстия на 1,5-2,0 мм больше диаметра поврежденного нерва, вырезают из очина птичьего пера фрагмент, имеющий длину от 5 до 15 см, соответственно больше диастаза поврежденного нерва на 1-5 см, причем фрагмент очина птичьего пера механически очищают снаружи и внутри, кипятят в воде 3-4 ч, выдерживают 3-4 суток в 10%-ном нейтральном водном растворе формалина, выдерживают 5-7 суток в 70%-ном водном растворе этилового спирта, осаждают на внутренней и внешней поверхностях фрагмента очина птичьего пера гидроксилапатит или фторгидроксилапатит, а затем стерилизуют фрагмент очина птичьего пера.

6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что уменьшают толщину стенки фрагмента очина пера до 0,8-1 мм с помощью механической обработки.

7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что стерилизацию фрагмента очина птичьего пера осуществляют гамма-излучением.

8. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что для осаждения на внутренней и внешней поверхностях фрагмента очина птичьего пера гидроксилапатита фрагмент очина птичьего пера помещают в камеру между раствором хлорида кальция и раствором фосфата аммония с рН 9-10, причем растворы забуферены 25%-ным водным аммиаком, в камеру с хлоридом кальция добавляют оксид магния или карбонат кальция с условием постоянного во время процесса насыщения раствора этими веществами.

9. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что для осаждения на внутренней и внешней поверхностях фрагмента очина птичьего пера фторгидроксилапатита указанный очин помещают в камеру между раствором хлорида кальция и раствором фосфата аммония с рН 9-10, в камеру с фосфатом аммония добавляют раствор фторида натрия, причем растворы забуферены 25%-ным водным аммиаком, в камеру с хлоридом кальция добавляют оксид магния или карбонат кальция с условием постоянного во время процесса насыщения раствора этими веществами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а более точно, к области восстановления целостности поврежденного периферического нерва.

Известны приборы для восстановления поврежденных периферических нервов и способы их изготовления. В конце данного описания приводится список патентов и авторских свидетельств по указанной теме.

В некоторых изобретениях, относящихся к области регенерации нервов, используется трубка, в которую во время операции восстановления нерва размещают с разных сторон концы (проксимальный и дистальный) нерва. Затем рана зашивается, а в трубке при определенных условиях происходит процесс регенерации нерва, после чего трубка либо изымается при повторной операции, если она сделана из материала, который не рассасывается, либо трубка рассасывается в теле пациента и тогда повторная операция не нужна.

Например, в авторском свидетельстве СССР на изобретение № 1204197 (авторы Чумасов Е.И. и др.) в качестве такой трубки используется аутовена, но это связано с нанесением дополнительно травмы пациенту при изъятии у него фрагмента вены для использования в качестве трубки. В патенте США № 6716625 (Авторы Ли, Шу-Тунг и др.) в качестве трубки используется специально изготовленная трубка из коллагена, которая способна с течением времени рассасываться в теле пациента.

Коллагеновая трубка используется также в изобретении, описанном в патенте РФ на изобретение № 2302262 (авторы Спектор М., Шлессор Л., Гайстлих П.). Трубка для регенерации нерва образована из одного листа коллагенсодержащего материала. Она имеет гладкую внешнюю поверхность, которая вследствие этого препятствует прилипанию к ней клеток рыхлой соединительной ткани и действует в качестве барьера против проникновения через нее этих клеток. Трубка имеет мягкую волокнистую внутреннюю поверхность, которая предназначена для обеспечения регенерации нерва. Изготовление такой трубки начинается с изготовления одного листа коллагенсодержащего материала, включающего смесь 1-10% коллагена типа III и 90-99% коллагена типа I. Затем два противоположных боковых края этого листа соединяют и получают из листа трубку. Это изобретение принято за прототип для предлагаемых изобретений на медицинский прибор и способ его изготовления. Однако изготовление такой коллагеновой трубки - достаточно сложный и трудоемкий процесс, так как необходимо из коллагеновых волокон создать («сплести») такой сложный геометрический объект как цилиндр. Причем надо соблюсти достаточно точные размеры трубки, а также придать внешней и внутренней поверхностям трубки специально заданные свойства. Такая трубка содержит также вещества, которые способствуют регенерации нерва, напрмер коллагеновые суспензии.

Таким образом, техническим результатом настоящего изобретения является упрощение и удешевление медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва и способа изготовления такого прибора. Соответственно, упрощается и удешевляется способ лечения - устранение диастаза и восстановление поврежденного периферического нерва с помощью предложенного прибора.

Известен способ лечения поврежденных периферических нервов (патент РФ № 2008825 на устройство для лечения поврежденных периферических нервов, авторы Галикеев М.Ф. и др.). Изобретение по патенту РФ № 2008825 выбрано для сравнения со способом лечения с использованием предложенного в данной заявке медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва. Далее цитируется фрагмент текста из патента РФ № 2008825:

«Устройство применяется следующим образом. Под местной анестезией стандартным разрезом в проекции поврежденного нерва обнажаются его отрезки, ложе нерва, расположенное между ними, освобождается от рубцовых тканей. Неврома проксимального отрезка фиксируется к гильзе путем пришивания атравматической иглой с нитью 3/0-4/0. Дистальный конец нерва освобождается от рубцовой ткани.

С ноги больного оперативным путем берется отрезок большой подкожной вены соответственно размерам диастаза. Концы вены подшиваются с натяжением атравматической иглой к невроме, проксимальнее места фиксации гильзы. Гильза вводится в просвет вены, затем аналогично фиксируется дистальный конец вены и нерва. После этого в просвет вены вводится стерильный ликвор этого же больного, взятый перед оперативным вмешательством, в количестве, вызывающем ее расправление, аутотрансплантат выводится подкожно. Рана послойно ушивается.

После наложения повязки над областью рубца устанавливается немагнитное основание, выполненное из поливика, фиксируется к коже посредством элементов крепления. С помощью винтового узла регулировки тракционный узел - магнит устанавливается в проекции гильзы. Устройство без тракции остается до снятия швов, после чего осуществляется дозированное перемещение магнита (1 мм в сутки) относительно немагнитного основания, что ведет к перемещению и натяжению нерва, фиксированного к гильзе. Тракция осуществляется в течение полутора-двух месяцев. В течение этого времени больному назначают препараты, улучшающие кровоснабжение, регенерацию нерва, а также средства, препятствующие образованию рубцовой ткани.

На втором этапе операции обнажают концы поврежденного нерва, освежают их и накладывают эпиневральные швы с применением микрохирургической техники. После операции накладывают гипсовую повязку в функционально выгодном для сближения концов нерва положении. Иммобилизация осуществляется в течение 4-6 недель.

Способ лечения поврежденного нерва с применением специальных технических средств, описанный в патенте РФ № 2008825, значительно усложнен, применяются специальные технические устройства, размещается металлическая гильза в теле пациента, предварительно изымается из тела пациента аутовена, требуется проведение повторной операции.

Таким образом, техническим результатом предложенного в данной заявке изобретения является значительное упрощение самой операции, проводимой для создания условий восстановления нерва, уменьшение травматичности лечения (не нужно с помощью разреза вырезать аутовену и не нужна повторная операция).

Приступая к описанию сущности изобретений, следует привести определение терминов «очин» и «диастаз», которые используются в дальнейшем описании. Очин - это полая нижняя часть стержня пера птицы, диастаз - расхождение между концами поврежденного нерва.

Сущность изобретения - медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва - заключается в том, что прибор состоит из трубки из совместимого с тканями и рассасывающегося в тканях биоматериала, содержащей вещество, стимулирующее посттравматическую регенерацию нервных волокон и устранение диастаза, причем (далее следуют отличительные признаки) в качестве трубки использован фрагмент очина птичьего пера, а в качестве вещества, стимулирующего посттравматическую регенерацию нервных волокон и устранение диастаза, фрагмент очина птичьего пера содержит гидроксилапатит или фторгидроксилапатит.

Кроме того, сущность изобретения - медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва - заключается в том, что в медицинском приборе (далее следуют отличительные признаки) внутренняя и внешняя поверхности фрагмента очина птичьего пера содержат гидроксилапатит или фторгидроксилапатит в виде наночастиц.

Кроме того, сущность изобретения - медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва - заключается в том, что в медицинском приборе (далее следуют отличительные признаки) очин птичьего пера представляет собой очин пера воробья, или курицы, или гуся, или страуса, или любой другой птицы в зависимости от величины внутренней полости очина пера, необходимой для размещения в нем поврежденного нерва, а также от длины фрагмента очина пера, которая должна быть больше диастаза поврежденного нерва, причем длина фрагмента очина пера составляет от 5 см до 15 см, диаметр внутренней полости очина пера составляет от 2-3 мм до 10 мм.

Сущность изобретения - способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва - заключается в том, что (далее следуют отличительные признаки) выбирают перо птицы с диаметром отверстия, на 1,5-2,0 мм больше диаметра поврежденного нерва, вырезают из очина птичьего пера фрагмент, имеющий длину от 5 до 15 см, соответственно больше на 1-5 см диастаза поврежденного нерва, уменьшают толщину стенки фрагмента очина пера до 0,8-1,0 мм, выдерживают фрагмент очина пера 2-3 суток в 10-процентном нейтральном водном растворе формалина, выдерживают фрагмент очина пера от 3 до 5 суток в водных растворах этилового спирта возрастающей концентрации от 70 до 90%, выдерживают от 1 до 2 суток фрагмент очина птичьего пера в 10-процентном водном растворе салициловой кислоты для изменения его гистоструктуры, осаждают на внутренней и внешней поверхности фрагмента очина птичьего пера гидроксилапатит или фторгидроксилапатит, а затем стерилизуют фрагмент очина птичьего пера.

Кроме того, сущность изобретения - способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва - заключается в том, что (далее следуют отличительные признаки) выбирают перо птицы с диаметром отверстия, на 1,5-2,0 мм больше диаметра поврежденного нерва; вырезают из очина птичьего пера фрагмент, имеющий длину от 5 до 15 см, соответственно больше диастаза поврежденного нерва на 1-5 см, причем фрагмент очина птичьего пера механически очищают снаружи и внутри, кипятят в воде 3-4 часа, выдерживают 3-4 суток в 10-процентном нейтральном водном растворе формалина, выдерживают 5-7 суток в 70-процентном водном растворе этилового спирта, осаждают на внутренней и внешней поверхности фрагмента очина птичьего пера гидроксилапатит или фторгидроксилапатит, а затем стерилизуют фрагмент очина птичьего пера.

Кроме того, сущность изобретения на способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва заключается в том, что (далее следуют отличительные признаки) уменьшают толщину стенки фрагмента очина пера до 0,8-1,0 мм с помощью механической обработки.

Кроме того, сущность изобретения - способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва - заключается в том, что (далее следуют отличительные признаки) стерилизацию фрагмента очина птичьего пера осуществляют гамма-излучением.

Кроме того, сущность изобретения на способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва заключается в том, что (далее следуют отличительные признаки) для осаждения на внутренней и внешней поверхности фрагмента очина птичьего пера гидроксилапатита фрагмент очина птичьего пера помещают в камеру между раствором хлорида кальция и раствором фосфата аммония с pH 9-10, причем растворы забуферены 25-процентным водным аммиаком, в камеру с хлоридом кальция добавляют оксид магния или карбонат кальция с условием постоянного, во время процесса, насыщения раствора этими веществами.

Кроме того, сущность изобретения на способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва заключается в том, что (далее следуют отличительные признаки) для осаждения на внутренней и внешней поверхности фрагмента очина птичьего пера фторгидроксилапатита указанный фрагмент очина помещают в камеру между раствором хлорида кальция и раствором фосфата аммония с рН 9 - 10, в камеру с фосфатом аммония добавляют раствор фторида натрия, причем растворы забуферены 25-процентным водным аммиаком, в камеру с хлоридом кальция добавляют оксид магния или карбонат кальция с условием постоянного, во время процесса, насыщения раствора этими веществами.

Медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва (далее - медицинский прибор) и способ его изготовления будут понятны из нижеследующего описания.

Описание поясняется чертежом.

На чертеже показана микрофотография стенки медицинского прибора после завершения обработки. На чертеже обозначено: 1 - кератиновые пластинки, 2 - щелевое пространство между пластинками (микрофотография сделана на световом микроскопе с увеличением X 400, окраска по Ван-Гизон).

Медицинский прибор состоит из трубки из совместимого с тканями и рассасывающегося в тканях биоматериала. Трубка содержит вещество, стимулирующее посттравматическую регенерацию нервных волокон и устранение диастаза. В качестве трубки использован фрагмент очина птичьего пера. Перо состоит из кератина и цистина, что обуславливает возможность его рассасывания в тканях животных и человека. Может быть применено перо разных птиц (от воробья до страуса) в зависимости от длины диастаза и толщины поврежденного нерва. Выбирают перо с диаметром отверстия, на 1,5-2,0 мм больше диаметра поврежденного нерва. Из выбранного пера вырезается фрагмент очина пера соответственно длиной больше на 1-5 см диастаза поврежденного нерва (длина фрагмента от 5 до 15 см).

Фрагмент очина должен иметь несколько большую, чем диастаз, длину, чтобы можно было закрепить концы нерва на краях фрагмента очина. Фрагмент очина очищают и уменьшают толщину стенки фрагмента очина пера до 0,8-1 мм с помощью, например, механической обработки наружной поверхности фрагмента очина скальпелем.

Далее приводятся примеры последующей обработки фрагмента очина пера.

Фрагмент очина пера выдерживают 2-3 суток в 10-процентном растворе формалина, при этом осуществляется стерилизация заготовки пера (ее качество контролируется по результатам посева на различных средах - колонии микробов должны не высеваться); далее выдерживают фрагмент очина пера от 3 до 5 суток в водных растворах этилового спирта возрастающей концентрации от 70 до 90% (в результате происходит обезвоживание заготовки пера, контроль осуществляется взвешиванием до получения нескольких результатов с постоянной массой), выдерживают от 1 до 2 суток фрагмент очина птичьего пера в 10-процентном растворе салициловой кислоты для изменения его гистоструктуры (происходит уменьшение размеров кератиновых пластинок, и образуются между ними щелевые пространства, контроль процесса модификации заготовок пера осуществлялся с помощью светового микроскопа).

В другом варианте воплощения изобретения фрагмент очина кипятят в воде 3-4 часа, выдерживают 3-4 суток в 10-процентном нейтральном водном растворе формалина, выдерживают 5-7 суток в 70-процентном водном растворе этилового спирта.

После предварительной подготовки фрагмента очина пера вводят на внутреннюю и внешнюю поверхности фрагмента очина пера гидроксилапатит в качестве вещества, стимулирующего регенерацию нерва. Для этого подготовленный фрагмент очина птичьего пера помещают в камеру между раствором хлорида кальция и раствором фосфата аммония с pH 9-10, причем растворы забуферены 25-процентным водным аммиаком, в камеру с хлоридом кальция добавляют оксид магния или карбонат кальция с условием постоянного во время процесса насыщения раствора этими веществами. В результате на внутренней и внешней поверхности фрагмента очина пера осаждаются частицы (наночастицы) гидроксилапатита. Процесс идет при комнатной температуре (20°C), но не выше 40°C.

Кристаллы гидроксилапатита необходимы для стимуляции клеточной регенерации. При этом частицы кристаллов образуются нанометрических размеров в интервале 10-14 нм, что позволяет им диффундировать внутрь клетки, обеспечивая эффективную регенерацию.

В другом варианте на внутреннюю и внешнюю повехности фрагмента очина пера осаждают фторгидроксилапатат. Для осаждения на внутренней и внешней поверхности фрагмента очина птичьего пера фторгидроксилапатита фрагмент очина помещают в камеру между раствором хлорида кальция и раствором фосфата аммония с рН 9-10, в камеру с фосфатом аммония добавляют раствор фторида натрия, причем растворы забуферены 25-процентным водным аммиаком, в камеру с хлоридом кальция добавляют оксид магния или карбонат кальция с условием постоянного, во время процесса, насыщения раствора этими веществами.

Введение фторид-иона в состав гидроксилапатита осложняет процедуру получения медицинского прибора, но дает некоторое преимущество в формировании регенерата, т.к обеспечивает угнетение клеточной активности фибробластов, что создает некоторый "задел" в скорости формирования регенерата на время биодеградации кристаллов фторгидроксилапатита, содержащихся в медицинском приборе.

Затем изготовленный прибор упаковывают в герметичную ленту, стерилизуют гамма-излучением. Готовое изделие упаковывают в картонные коробки, которые хранят при комнатной температуре.

На чертеже показана микрофотография стенки медицинского прибора после завершения обработки. На микрофотографии демонстрируется значительное увеличение щелевых пространств (2) между кератиновыми пластинами (1). Подобное изменение гистоструктуры происходит в результате технологической обработки нативного очина птичьего пера. Обработка увеличивает проницаемость стенки медицинского прибора для биологически активных веществ, уменьшается время биодеградации прибора, что способствует стимуляции ангиогенеза в зоне диастаза поврежденного нерва. А это приводит к быстрому и эффективному восстановлению нервного волокна (пучка).

Способ устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва с помощью изобретенного прибора будет понятен из нижеследующего описания.

Под местной анестезией (диприван - 5 мг/кг, рометар - 10 мг/кг) стандартным разрезом в проекции поврежденного нерва обнажаются его концы, ложе нерва, расположенное между ними, освобождается от рубцовых тканей. Неврома иссекается, и проксимальный конец вводится с одной стороны в просвет медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва, а дистальный конец нерва освобождается от рубцовой ткани и вводится с другой стороны в просвет медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва. Рана послойно ушивается.

Медицинский прибор для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва и способ изготовления медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности поврежденного периферического нерва были опробованы в ходе эксперимента при проведении операций по восстановлению поврежденных нервов на крысах.

Эксперименты проводились на белых беспородных половозрелых крысах (всего использовано 37 крыс, масса крысы - в пределах 180-250 г). Под внутрибрюшинным наркозом (нембутал - 40 мг/кг) после депиляции и обработки задних конечностей 5% раствором бетадина проекционным доступом по задней поверхности бедра обнажался седалищный нерв. Он пересекался с образованием диастаза 10,0 мм. Центральный и периферический концы пересеченного нерва вводились в просвет стерильного медицинского прибора для устранения диастаза и восстановления целостности периферического нерва на глубину 5,0-7,0 мм. Эпиневрий концов нерва фиксировался к стенке медицинского прибора хирургическим полимерным клеем. Обеспечивался гемостаз. Накладывались послойные швы на рану бедра.

Полное восстановление целостности седалищного нерва крыс в зоне диастаза происходило за 120 суток. Биодеградация медицинского прибора в мышцах бедра крыс происходила за 30-35 суток за счет лизиса кератиновых пластинок. Реставрация резецированного фрагмента седалищного нерва осуществлялась в просвете медицинского прибора на основе биодеградации кератиновой стенки прибора и наполнителя - гидроксил- или фторгидроксилапатита. В результате в просвете мидицинского прибора формировался регенерат, состоящий из вазоидов, мало дифференцированных клеток и нейролеммоцитов. Регенерированные в ходе биодеградации медицинского прибора аксоны имели типичный для нормы волнообразный ход и параллельное распределение. Аксоны образовывали с многочисленными нейролеммоцитами регенераты: аксоннейролеммальные комплексы, на основе которых формировались миелиновые и безмиелиновые нервные волокна.

Пояснение: В качестве модели использовался седалищный нерв крысы, создавался диастаз 10,0 мм. В восстановленном фрагменте число безмиелиновых волокон достигало 71%, а миелиновых - 68% от числа этих волокон в интактном седалищном нерве белых крыс. К 60-м суткам эксперимента регрессировали патологические изменения в оперированной конечности, а передвижение животных стало носить адаптивный характер. Пороги болевой чувствительности при механическом раздражении возвращались к контрольным показателям. Оценка функционального восстановления оперированной конечности производилась по следующим методикам:

- статический седалищный индекс (SSI),

- тест рефлекса отведения (ТРО).

Отмечалось раннее возвращение этих показателей к исходным показателям (60-е сутки). О хорошей посттравматической регенерации седалищного нерва в зоне диастаза свидетельствовала быстрая регенерация или полное отсутствие трофических язв на лапах оперированных конечностей экспериментальных животных.

Проведенные эксперименты позволяют утверждать, что предложенное изобретение вполне можно реализовать, учитывая достижения современной технологии и медицины.

Литература

Авторское свидетельство СССР на изобретение 1204197

Патент РФ на изобретение 2008825

Патент РФ на изобретение 2169016

Патент РФ на изобретение 2290187

Патент РФ на изобретение 2302262

Заявка РФ на изобретение 94028108

Патент США на изобретение 4778467

Патент США на изобретение 4963146

Патент США на изобретение 5026381

Патент США на изобретение 5656605

Патент США на изобретение 5837278

Патент США на изобретение 6716225

Патент США на изобретение 6821946

Патент США на изобретение 7135040

Патент США на изобретение 7374760

Заявка США на изобретение 20020018799

Заявка США на изобретение 20040170664

Европейский патент EP на изобретение 0945145

Международная заявка WO на изобретение 9310722

Международная заявка WO на изобретение 9324155