дроспиренон для гормональной заместительной терапии

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза, включающая дроспиренон вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, причем указанная композиция не содержит эстроген, а дроспиренон находится в форме, характеризующейся быстрым растворением, таким, что по меньшей мере 70% указанного дроспиренона растворяется в течение 30 мин, когда композицию подвергают тест-растворению в 900 мл воды при 37°С с использованием метода Фармакопеи США (USP) XXIII Paddle Method II с перемешиванием при 50 об/мин.

2. Композиция по п.1, в которой дроспиренон находится в форме, имеющей площадь поверхности более 10000 см²/г.

3. Композиция по п.1, в которой дроспиренон находится в микронизированной форме.

4. Композиция по п.1, включающая частицы инертного носителя, содержащие на своей поверхности дроспиренон.

5. Композиция по п.4, в которой дроспиренон распылен из раствора на поверхность частиц инертного носителя.

6. Композиция по любому из пп.1-5, где по меньшей мере 80% указанного дроспиренона растворяется из указанной композиции в течение 20 мин.

7. Композиция по любому из пп.1-5, которая содержит дроспиренон в количестве, соответствующем суточной дозе, варьирующей от 0,25 до 10 мг.

8. Композиция по п.7, которая содержит дроспиренон в количестве, соответствующем суточной дозе, варьирующей от 0,5 до 4,5 мг.

9. Композиция по п.8, которая содержит дроспиренон в количестве, соответствующем суточной дозе, варьирующей от 1,5 до 3,5 мг.

10. Композиция по любому из пп.1-5, которая содержит наполнитель.

11. Композиция по п.10, где указанный наполнитель представляет собой сахар, сахарный спирт или крахмал.

12. Композиция по п.11, где указанный сахар выбран из группы, включающей лактозу, глюкозу и сахарозу.

13. Композиция по любому из пп.1-5, которая содержит связывающий агент.

14. Композиция по п.13, где указанный связывающий агент выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и желатин.

15. Композиция по п.14, где указанный связывающий агент представляет собой поливинилпирролидон.

16. Композиция по любому из пп.1-5, которая содержит смазывающий агент.

17. Композиция по п.16, где указанный смазывающий агент представляет собой тальк или стеарат магния.

18. Композиция по любому из пп.1-5, которая представляет собой дозированную форму для перорального введения.

19. Композиция по п.18, где указанная дозированная форма для перорального введения представляет собой форму таблетки, капсулы или пилюли.

20. Композиция по п.19, где указанная дозированная форма для перорального введения находится в форме таблетки.

21. Композиция по п.20, где указанная таблетка покрыта пленкообразующим агентом.

22. Композиция по п.21, где указанный пленкообразующий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

23. Набор, состоящий из ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, как они определены в п.18, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени по меньшей мере 21 день.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей дроспиренон и эстроген, и к способам гормональной заместительной терапии путем введения дроспиренона и эстрогена женщинам с дефицитом эстрогенов.

Общие предпосылки к созданию изобретения

Ожидаемое увеличение продолжительности жизни и связанное с этим увеличение количества женщин в пери- и постменопаузе привели к повышению общественной и медицинской осведомленности о климактерическом периоде жизни, находящемся в фазе перехода от репродуктивного периода. Менопауза, последняя менструация, у большинства женщин наступает между 45 и 55 годами. Множество факторов, включая расу, наследственность, питание, рост, курение, количество родов живым ребенком, использование гормональной контрацепции, длина менструального цикла и возраст начала пубертата, вносит свой вклад, благоприятный или неблагоприятный, во влияние на возраст наступления последней менструации.

Во время этих фаз жизни эндокринная активность женщины претерпевает ряд изменений, в результате которых на физическое и психологическое благополучие многих женщин оказывается неблагоприятно влияние. Гормональная заместительная терапия направлена на улучшение качества жизни женщин во время этого естественного процесса старения, на облегчение симптомов, связанных с этим временем перехода, и на снижение вероятности или замедление прогрессирования нарушений и заболеваний, связанных со сниженной гормональной активностью.

Дроспиренон известен из DE 2652761, в котором описано его применение в качестве диуретика.

Гестаген-подобная активность дроспиренона и, как следствие, его пригодность в качестве контрацептивного агента при уровне доз 0,5-50 мг описаны в DE 3022337.

Применение и роль гестагенов в других формах гормональной заместительной терапии изучались научным сообществом (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994); это относится и к режимам, включающим эстрогены и гестагены (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).

Применение препарата для заместительной терапии и для оральной контрацепции, включающего по меньшей мере один гестаген и по меньшей мере один эстроген, в котором доза эстрогена изменяется с такой периодичностью, что потеря крови практически не наблюдается, описано в РСТ/ЕР 94/02997.

Краткое описание существа изобретения

Первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве первого активного агента эстроген (или его натуральное или синтетическое производное) в количествах, достаточных для лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, и в качестве второго активного агента -6 ,7 ;15 ;16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количествах, достаточных для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве первого активного агента эстрадиол в количествах, соответствующих суточной дозе от 1 до 3 мг, для лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, и в качестве второго активного агента - 6 ,7 ;15 ;16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количествах, соответствующих суточной дозе от 1 до 3,5 мг, для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению комбинации эстрогена и дроспиренона для изготовления лекарственного средства, в котором количество эстрогена достаточно для лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, а количество дроспиренона достаточно для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, который включает введение эстрогена в количествах, достаточных для облегчения указанных симптомов, и дроспиренона в количествах, достаточных для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и профилактики заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, который включает введение эстрогена в количествах, соответствующих суточным дозам от 1 до 3 мг, таких как 1, 2 или 3 мг, и дроспиренона в количествах, соответствующих суточным дозам от 1 до 3,5 мг, таких как 1, 1,5, 2, 2,5, 3 или 3,5 мг.

Подробное описание изобретения

В настоящем контексте термин "цикл" сам по себе или когда он связан с термином "менструальный" означает количество дней между менструациями у женщины. Он может варьировать от 21 до 31 дня, обычно 28 дней.

В настоящем контексте под термином "менопауза" понимают последнюю естественную (индуцированную яичниками) менструацию. Она представляет собой однократное событие и результат возрастной дисфункции фолликулов яичников. Менопауза является результатом снижения выработки половых гормонов эстрогена и прогестерона яичниками. Когда количество фолликулов падает ниже определенного порога (порог кровотечения), яичники не могут более продуцировать зрелые фолликулы и половые гормоны. Способность к репродукции заканчивается с менопаузой.

Фаза перименопаузы начинается с началом климактерических симптомов, когда цикл становится нерегулярным и заканчивается через год после менопаузы. Конец фазы перименопаузы можно определить после затянувшегося периода времени без кровотечений. Постменопауза представляет собой фазу, которая начинается с менопаузой и продолжается до смерти.

Главной целью гормональной заместительной терапии является восстановление уровней половых стероидных гормонов у женщин, находящихся в естественной или преждевременной пременопаузе, менопаузе и постменопаузе, или установление указанных уровней у женщин с пониженной гормональной активностью половых желез.

Монотерапия, также называемая единичной терапией, представляет собой лечение только эстрогенами. Экзогенные эстрогены стимулируют пролиферацию эндометрия. В терапии эстрогенами противоположный эффект прогестерона, который останавливает пролиферацию, отсутствует. Фаза десквамации, во время которой поверхностные слои эндометрия отторгаются, не наблюдается, и пролиферация эндометрия происходит в большей степени, чем во время фаз, вплоть до включенной фазы пременопаузы. Результатом является гиперплазия, фактор риска развития рака эндометрия.

Комбинированная терапия, также называемая двойной терапией, представляет собой лечение, при котором для защиты эндометрия от гиперплазии добавляют гестаген.

Применение натурального прогестерона в комбинированной терапии ограничено низкой биодоступностью натурального прогестерона, даже в микронизированной форме. Был установлен важный факт, что комбинированная терапия, включающая применение дроспиренона в качестве гестагена, является замечательно эффективной. Дроспиренон (DRSP), производное 17- -спиронолактона, представляет собой синтетический гестаген, который имеет удивительно сходный с прогестероном физиологический профиль и гораздо более высокую биодоступность. Он представляет собой первый синтетический гестаген, который имеет сходный с прогестероном фармакологический профиль в том, что является антиэстрогеном, антиандрогеном, и обладает антиминералокортикоидным действием.

Настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую эстроген или его натуральное или синтетическое производное, в количествах, достаточных для лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, и в качестве второго активного агента -6 ,7 ;15 ;16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количествах, достаточных для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

Помимо самих активных веществ можно рассматривать возможность применения в настоящей композиции сложного эфира или пролекарства дроспиренона, например карболактона оксииминопрегнана, как описано в WO 98/24801.

Дефицит уровня эстрогена может наблюдаться по многим причинам. Композиция может быть такой, чтобы адекватно бороться с дефицитом уровня эстрогена независимо от его причины. Случаи, которые предполагается лечить посредством указанной терапии, представляют собой, без ограничения, естественную пременопаузу, перименопаузу, постменопаузу, гипогонадизм, кастрацию или первичную недостаочность функции яичников.

Низкие уровни эстрогена, независимо от их причины, приводят к снижению качества жизни женщин во всех смыслах. Симптомы, заболевания и нарушения варьируют от простого неудобства до состояний, угрожающих жизни. Композиция предлагаемого лечения предположительно дает эффективное облегчение всех физиологических и психологических признаков дефицита эстрогенов.

Преходящие симптомы, такие как вазомоторные признаки и психологические симптомы, разумеется, включены в сферу лечения. Вазомоторные признаки включают, без ограничения, приливы, чрезмерную потливость, такую как ночной пот, и сердцебиение. Психологические симптомы дефицита эстрогенов включают, без ограничения, бессонницу и другие нарушения сна, плохую память, утрату уверенности в себе, перепады настроения, тревожность, утрату либидо, трудности со сосредоточением, затруднения в принятии решений, снижение энергии и стимула, раздражительность и плаксивость.

Лечение упомянутых выше симптомов может быть связано с фазой перименопаузы в жизни женщины или после нее, иногда намного позднее менопаузы. Ожидается, что настоящее изобретение будет иметь применение при данных и других преходящих симптомах во время фазы перименопаузы, менопаузы или фазы постменопаузы. Кроме того, упомянутые выше симптомы можно облегчить, если причиной дефицита эстрогенов является гипогонадизм, кастрация или первичная недостаточность функции яичников.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанную терапию используют для лечения перманентных эффектов дефицита эстрогенов. Перманентные эффекты включают физические изменения, такие как урогенитальная атрофия, атрофия молочных желез, сердечно-сосудистое заболевание, изменения типа оволосения, толщины волос, изменения состояния кожи и остеопороз.

Урогенитальная атрофия, состояния, связанные с ней, такие как сухость влагалища, повышение рН влагалищного секрета и последующие изменения флоры, или явления, которые приводят к указанной атрофии, такие как уменьшение количества кровеносных сосудов, фрагментация эластических волокон, слияние коллагеновых волокон или уменьшение клеточного объема, представляют собой симптомы, которые, как представляется, особенно подходят для лечения посредством указанной терапии. Помимо этого, настоящее изобретение, как представляется, особенно подходит для лечения других урогенитальных изменений, связанных с дефицитом эстрогенов, таких как уменьшение длины и/или диаметра влагалища, уменьшение выработки слизи, изменения клеточной популяции, уменьшение выработки гликогена, уменьшение роста молочнокислых бактерий или увеличение роста стрептококков, стафилококков или колиформных бактерий. Другие связанные изменения, которые, как полагают, можно предотвратить с помощью настоящего изобретения, представляют собой такие изменения, которые могут сделать влагалище чувствительным к повреждению или инфекции, таким как экссудативные выделения, вагинит и диспареуния. Кроме того, инфекции мочевыводящих путей и недержание мочи представляют собой распространенные симптомы, связанные с пониженными уровнями эстрогенов.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают предотвращение или облегчение физических изменений, связанных с дефицитом эстрогенов, таких как изменения кожи, изменения оволосения, толщины волос, атрофия молочных желез или остеопороз.

Профилактика и лечение остеопороза, особенно остеопороза, связанного с постменопаузой, представляет собой особенно интересный вариант осуществления настоящего изобретения. Кроме того, деминерализация костей, уменьшение массы и плотности костей, истончение и разрывы трабекул и/или последующее увеличение частоты переломов костей или костных деформаций, как представляется, являются особенно подходящими для лечения по настоящему изобретению. Профилактическое лечение остеопороза представляет собой интересное терапевтическое применение настоящего изобретения.

Особенно интересный вариант осуществления настоящего изобретения включает применение композиции для снижения частоты, стойкости, продолжительности и/или тяжести приливов, потливости, сердцебиений, нарушений сна, перепадов настроения, нервозности, тревожности, плохой памяти, утраты уверенности в себе, утраты либидо, трудностей со сосредоточением, снижения энергии и стимула, раздражительности, урогенитальной атрофии, атрофии молочных желез, сердечно-сосудистого заболевания, изменений оволосения, толщины волос, изменений состояния кожи и остеопороза, особенно, приливов, потливости, сердцебиений, нарушений сна, перепадов настроения, нервозности, тревожности, урогенитальной атрофии, атрофии молочных желез или для профилактики или лечения остеопороза.

Фармацевтическая композиция для ГЗТ, описанная в настоящем документе, включает эстроген. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из эстрадиола, эстрадиолсульфаматов, эстрадиолвалериата, эстрадиолбензоата, этинилэстрадиола, эстрона, эстриола, эстриолсукцината и конъюгированных эстрогенов, включая конъюгированные лошадиные эстрогены, такие как эстронсульфат, 17 -эстрадиола сульфат, 17 -эстрадиола сульфат, эквилинсульфат, 17 -дигидроэквилина сульфат, 17 -дигидро эквилина сульфат, эквиленинсульфат, 17 -дигидроэквиленина сульфат и 17 -дигидроэквиленина сульфат, или их смесей. Особенно интересные эстрогены выбирают из группы, состоящей из эстрадиола, эстрадиолсульфаматов, эстрадиолвалериата, эстрадиолбензоата, эстрона и эстронсульфата или их смесей, особенно эстрадиола, эстрадиолвалериата, эстрадиолбензоата и эстрадиолсульфаматов. Наиболее предпочтительными являются эстрадиол или эстрадиолсульфаматы, особенно эстрадиол.

Полагают, что особенно подходящими для настоящего изобретения являются микронизированные формы эстрогенов, такие как микронизированный эстрадиол, микронизированные эстрадиолсульфаматы, микронизированный эстрадиолвалериат, микронизированный эстрадиолбензоат, микронизированный эстрон или микронизированный эстронсульфат или их смеси, особенно микронизированный эстрадиол, микронизированный эстрадиолвалериат, микронизированный эстрадиолбензоат или микронизированные эстрадиолсульфаматы. Наиболее предпочтительным является микронизированный эстрадиол или микронизированные эстрадиолсульфаматы, особенно микронизированный эстрадиол.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых композиция включает более одного эстрогена, один или более эстрогенов могут быть в микронизированной форме, например 2 или все эстрогены.

Кроме того, интересный вариант осуществления настоящего изобретения включает композицию, в которой дроспиренон (DRSP) находится в микронизированной форме, например один или более эстрогенов и DRSP находятся в микронизированной форме, предпочтительно и эстроген, и DRSP находятся в микронизированной форме.

Дроспиренон, который можно получить, практически как описано, например, в US 4129564 или WO 98/06738, представляет собой вещество, умеренно растворимое в воде и водных буферах с различными величинами рН. Кроме того, дроспиренон в кислых условиях переходит в неактивный изомер и гидролизируется в щелочных условиях. Для того чтобы гарантировать хорошую биодоступность соединения, его, таким образом, желательно изготавливать в такой форме, которая способствует его быстрому растворению.

Было установлено, что когда дроспиренон присутствует в фармацевтической композиции в микронизированной форме, наблюдается быстрое растворение активного соединения из композиции in vitro. Микронизированное вещество таково, что тест-серия (приблизительно 200 мг) частиц, здесь - частиц дроспиренона, имеет площадь поверхности более 10000 см²/г и имеет следующее распределение размеров частиц для дроспиренона, по результатам микроскопии: не более 2% частиц в данной серии (приблизительно 200 мг) с диаметром более 30 мкм и, предпочтительно, 20% частиц с диаметром 10 мкм и 30 мкм. Термин "быстрое растворение" определяют как растворение по меньшей мере 70% в течение приблизительно 30 минут, в частности по меньшей мере 80% в течение приблизительно 20 минут, дроспиренона из препарата таблетки, содержащей 3 мг дроспиренона в 900 мл воды при 37°С, по определению способом Фармакопеи США (USP) XXIII Paddle Method, с использованием аппарата 2 для тест-растворения (USP) при 50 об./мин.

В качестве альтернативы для получения дроспиренона в микронизированной форме возможно растворять его в подходящем растворителе, например метаноле или этилацетате, и распылять его на поверхность частиц инертного носителя, а затем инкорпорировать частицы, содержащие дроспиренон на своей поверхности, в композицию.

Без намерения ограничиваться какой бы то ни было конкретной теорией представляется, что in vitro растворение дроспиренона связано со скоростью растворения in vivo, что приводит к быстрому всасыванию дроспиренона in vivo после перорального введения соединения. Это представляет собой преимущество, поскольку изомеризация соединения в желудочном содержимом и/или гидролиз в кишечнике значительно уменьшаются, что приводит к высокой биодоступности соединения.

Что касается эстрогена, который также может представлять собой вещество, умеренно растворимое в воде, хотя обычно менее чувствительно к разложению, чем дроспиренон, в условиях, преобладающих в желудочно-кишечном тракте, также выгодно обеспечить его в микронизированной форме или распыленным из раствора, например в этаноле, на поверхность частиц инертного носителя. Это создает дополнительное преимущество в виде облегчения более гомогенного распределения эстрогена в композиции. В случае, когда эстроген присутствует в микронизированной форме, он, предпочтительно, имеет следующее распределение размеров, по результатам микроскопии: 100% частиц имеют диаметр 15,0 мкм, 99% частиц имеют диаметр 12,5 мкм, 95% частиц имеют диаметр 10,0 мкм и 50% частиц имеют диаметр 3,0 мкм. Кроме того, отсутствуют частицы, диаметр которых больше 20 мкм, и 10 частиц имеют диаметр 15 мкм и 20 мкм.

Распределение размеров частиц для эстрадиола и эстрадиола полугидрата предпочтительно является таким, что 100% частиц в данной серии имеют диаметр менее 15,0 мкм, 99% частиц имеют диаметр менее 12,5 мкм, 95% имеют диаметр менее 10,0 мкм, 50% имеют диаметр менее 3,0 мкм или 40% имеют диаметр менее 1,1 мкм.

Для получения более высокой скорости растворения предпочтительно включать носители или наполнители, которые способствуют растворению обоих активных веществ. Примеры указанных носителей и наполнителей включают вещества, которые легко растворяются в воде, такие как производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желированный крахмал, желатин или поливинилпирролидон. В частности, ожидается, что поливинилпирролидон может быть особенно полезным для облегчения растворения.

Доза дроспиренона в каждой композиции предпочтительно является такой, которая защищает эндометрий от неблагоприятных эффектов эстрогена. DRSP в достаточных дозах можно использовать в качестве оппонента эстрогена для защиты эндометрия от гиперплазии или рака.

В некоторых случаях, однако, доза DRSP может быть достаточной для стабилизации менструального цикла и характера кровотечений. В указанных случаях дозы эстрогена могут быть низкими или отсутствовать. Выработка эстрогенов жировой тканью может быть такова, что для стабилизации менструального цикла и характера кровотечений требуются очень низкие дозы эстрогена или не требуются вовсе. Более того, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, когда женщина страдает другими нарушениями, не совместимыми с использованием экзогенного источника эстрогенов (как в случаях абсолютных противопоказаний в связи с тяжелыми заболеваниями печени и беременностью или относительных противопоказаний в связи с раком эндометрия и эндометриозом, раком молочной железы, венозным тромбозом, гипертензией, сахарным диабетом, отосклерозом и меланомой), в композиции могут быть очень малые количества эстрогена или он может отсутствовать вовсе. В указанных вариантах осуществления настоящего изобретения доза DRSP может быть такой, чтобы облегчить нарушение, заболевание или симптом.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения доза DRSP соответствует 15-70 мг на цикл, например от 20 до 60 мг на цикл, особенно от 40 до 60 мг на цикл. Продолжительность цикла, как было сказано выше, может варьировать от 21 до 31 дня. С учетом этого, композиция может включать количество DRSP, соответствующее суточной дозе в интервале от 0,25 до 10, например приблизительно от 0,25 до 8, от 0,25 до 6, от 0,25 до 5, от 0,5 до 4,5, от 1 до 4 и от 1,5 до 3,5 мг.

Доза эстрогена может быть разной для разных женщин, в зависимости от фазы ее жизни (перименопауза или постменопауза), эндогенного уровня эстрогенов, тяжести симптома (симптомов), нарушения или заболевания, нарушения, заболевания или симптома, которые являются целью лечения, применения женщиной других лекарственных средств с другими целями и других фармакокинетических переменных.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения доза эстрогена и/или DRSP является достаточной для лечения приливов, потливости, сердцебиений, нарушений сна, перепадов настроения, нервозности, тревожности, плохой памяти, утраты уверенности в себе, утраты либидо, трудностей со сосредоточением, снижения энергии, снижения стимула, раздражительности, урогенитальной атрофии, атрофии молочных желез, сердечно-сосудистого заболевания, изменений оволосения, толщины волос, изменений состояния кожи или для профилактики или лечения остеопороза.

Доза эстрогена и/или DRSP может зависеть от лечения, будь то лечение для защиты эндометрия, такой как характер кровотечений, профилактика или лечение остеопороза, лечение симптомов менопаузы, такого как уменьшение количества, частоты и тяжести приливов, ночной пот, сердцебиение, связанное с перепадами настроения, бессонница и другие нарушения сна, перепады настроения, нервозность, тревожность, плохая память, утрата уверенности в себе, утрата либидо, трудности со сосредоточением, уменьшение энергии, уменьшение стимула и раздражительность.

В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых эстрогеном является эстрадиол, количество эстрадиола соответствует суточной дозе в интервале от 0,01 до 5 мг, например приблизительно от 0,2 до 4,5, от 0,5 до 4, от 1 до 3, в частности 1, 2 или 3 мг.

Что касается доз производных эстрадиола, имеющих более высокую активность, например эстрадиолвалериата, сравнимую дозу можно рассчитать путем приведения указанных выше доз в соответствие с относительной активностью.

В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, когда женщина находится в перименопаузе, доза эстрогена и/или DRSP может зависеть от дня цикла, то есть находится она в преовуляторной или постовуляторной фазе цикла, и сколько уже продолжается каждая фаза. В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, когда женщина находится в постменопаузе или даже в пременопаузе, доза эстрогена и/или DRSP может зависеть от времени, прошедшего от последней менструации.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственное средство вводят в форме ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени по меньшей мере 21 день, такого как по меньшей мере 28 дней, такого как по меньшей мере 30 или 31 день. В указанных вариантах осуществления настоящего изобретения доза эстрогена и/или DRSP может быть одинаковой в каждой дозированной единице или может изменяться. В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых количество DRSP /или эстрогена в дозированной единице изменяется в зависимости от фазы или дня в течение периода времени по меньшей мере 21 день, такого как по меньшей мере 28 дней, в течение которых указанную дозированную единицу следует вводить, указанные композиции, способы лечения и препараты называют многофазными.

Соотношение доз может изменяться в соответствии с ее применением. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение доз эстрогена и дроспиренона для изготовления лекарственного средства таково, что дозы эстрогена должны лечить заболевания, нарушения и симптомы, связанные с дефицитом уровня эндогенного эстрогена, а количество дроспиренона является достаточным для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение доз является достаточным для лечения приливов, потливости, сердцебиений, нарушений сна, перепадов настроения, нервозности, тревожности, плохой памяти, утраты уверенности в себе, утраты либидо, трудностей со сосредоточением, снижения энергии, снижение стимула, раздражительности, урогенитальной атрофии, атрофии молочных желез, сердечно-сосудистых заболеваний, изменений оволосения, толщины волос, изменений состояния кожи или для профилактики или лечения остеопороза.

Настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, включающему введение эстрогена в количествах, достаточных для облегчения указанных симптомов, и дроспиренона в количествах, достаточных для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена. Предпочтительно, дефицит уровня эстрогена, при которых применяется данный способ, является результатом естественной менопаузы, перименопаузы, постменопаузы, гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности функции яичников.

Заболевания, нарушения и симптомы, при которых применяется данный способ, включают приливы, потливость, сердцебиение, нарушения сна, перепады настроения, нервозность, тревожность, плохую память, утрату уверенности в себе, утрату либидо, трудности со сосредоточением, уменьшение энергии, уменьшение стимула, раздражительность, урогенитальную атрофию, атрофию молочных желез, сердечно-сосудистое заболевание, изменения оволосения, толщины волос, изменения состояния кожи или применение для профилактики или лечения остеопороза. Конкретно, ожидается, что данный способ будет применяться при приливах, потливости, сердцебиении, нарушениях сна, перепадах настроения, нервозности, тревожности, урогенитальной атрофии, атрофии молочных желез или для профилактики или лечения остеопороза.

Данный способ относится к введению эстрогена, предпочтительно эстрадиола, эстрадиолсульфаматов, эстрадиолвалериата, эстрадиолбензоата, этинилэстрадиола, эстрона, эстриола, эстриола сукцината и конъюгированных эстрогенов, включая конъюгированные лошадиные эстрогены, такие как экстронсульфат, 17 -эстрадиола сульфат, 17 -эстрадиола сульфат, эквилинсульфат, 17 -дигидроэквилина сульфат, 17 -дигидроэквилина сульфат, эквиленинсульфат, 17 -дигидроэквиленина сульфат и 17 -цигидроэквиленина сульфат, или их смесей, наиболее предпочтительно, эстрадиола, эстрадиолсульфаматов, эстрадиолвалериата, эстрадиолбензоата, эстрона и эстронсульфата или их смесей, особенно эстрадиола.

Особенно привлекательный вариант осуществления настоящего изобретения включает введение дроспиренона (DRSP) и/или эстрогена в микронизированной форме. Кроме того, особый интерес представляет вариант, при котором эстрогеном является эстрадиол в микронизированной форме. В указанных вариантах осуществления один или оба активных ингредиента вводят в микронизированной форме.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный способ включает введение дозы DRSP, соответствующей 15-70 мг нa цикл, например от 20 до 60 мг на цикл, особенно от 40 до 60 мг на цикл. Указанный способ предпочтительно включает введение дозы DRSP, в которой количество DRSP соответствует суточной дозе в интервале от 0,25 до 10, например приблизительно от 0,25 до 8, от 0,25 до 6, от 0,25 до 5, от 0,5 до 4,5, от 1 до 4 или от 1,5 до 3,5 мг.

Количество вводимого эстрадиола может соответствовать суточной дозе в интервале от 0,1 до 5 мг, например приблизительно от 0,2 до 4,5, от 0,5 до 4, от 1 до 3, в частности 1, 2 или 3 мг.

Особенно подходящий вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве первого активного агента эстрадиол в количествах, соответствующих суточной дозе от 1 до 3 мг, для лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенных эстрогенов у женщин, и в качестве второго активного агента - 6 ,7 ;15 ;16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количествах, соответствующих суточной дозе от 1 до 3,5 мг, достаточных для защиты эндометрия от неблагоприятных эффектов эстрогена, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Определенные предпочтительные комбинации в том, что касается активных ингредиентов в композиции, в которой эстрогеном является эстрадиол, включают 1 мг эстрадиола с 0,5 мг DRSP, 1 мг эстрадиола с 1 мг DRSP, 1 мг эстрадиола с 1,5 мг DRSP, 1 мг эстрадиола с 2 мг DRSP, 1 мг эстрадиола с 2,5 мг DRSP, 1 мг эстрадиола с 3 мг DRSP, 2 мг эстрадиола с 1 мг DRSP и 2 мг эстрадиола с 4 мг DRSP.

В предпочтительном варианте предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве первого активного агента эстрадиол в количествах, соответствующих суточной дозе от 1 до 3 мг, такой как 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 мг эстрадиола, и в качестве второго активного агента - 6 ,7 ;15 ;16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количествах, соответствующих суточной дозе от 1 до 3,5 мг, такой как 1, 1,5, 2, 2,5, 3 или 3,5 мг DRSP, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Соответственно, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения и профилактики заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенного эстрогена у женщин, включающему введение эстрадиола в количествах, соответствующих суточным дозам от 1 до 3 мг, таким как 1, 2 или 3 мг, и дроспиренона в количествах, соответствующих суточным дозам от 1 до 3,5 мг, таким как 1, 1,5, 2, 2,5, 3 или 3,5 мг.

С учетом того, что дефицит уровня эндогенных эстрогенов может быть связан, помимо других причин, с естественной менопаузой, перименопаузой, постменопаузой, гипогонадизмом, кастрацией или первичной недостаточностью функции яичников, способ лечения и профилактики связанных с ними заболеваний, нарушений и симптомов может продолжаться вплоть до смерти индивидуума. Иными словами, композицию можно вводить от момента постановки диагноза заболевания, нарушения или симптомов и в течение всей жизни индивидуума. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения способ и композиция могут основываться на ритме менструального цикла. В других вариантах осуществления способ может полностью игнорировать естественный цикл.

Указанный способ предпочтительно является многофазным. Способ может включать введение в течение 10-12 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг; и последующее введение в течение 10-12 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг; и последующее введение в течение 4-8 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 5 мг.

Подобно этому многофазный способ может включать введение в течение 10-12 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг; и последующее введение в течение 10-12 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг; и последующее введение в течение 4-8 дней суточных стандартных доз, не содержащих активного начала, пустышку или плацебо.

Режим способа может включать введение в течение по меньшей мере 21 дня суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг; и последующее введение в течение не более 7 дней суточных стандартных доз, включающих плацебо или пустышку. Сходный режим способа может включать введение в течение по меньшей мере 21 дня суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг; и последующее введение в течение не более 7 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг.

Альтернативно, режим способа может включать введение в течение по меньшей мере 21 дня суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг; и далее отсутствие введения доз в течение не более 7 дней.

Альтернативный вариант осуществления способа включает введение в течение 21-28 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг.

Режим может включать непрерывное введение; иными словами в течение 21-28 дней вводят суточную дозу эстрогена. Подобно этому дроспиренон можно вводить непрерывно, таким образом, что один из них или оба, эстроген и DRSP, вводят непрерывно.

В другом варианте осуществления эстроген вводят непрерывно, а дроспиренон вводят последовательно. В подобном варианте осуществления на фоне непрерывного введения эстрогена DRSP вводят с регулярными интервалами в течение 1-20 дней, такими как 3-15 дней, 5-14 дней, особенно 6-14 дней. В другом интересном варианте осуществления режима данного способа доза эстрогена ниже в течение 1-7 дней, немедленно следующих за указанным последовательным введением дроспиренона.

Кроме того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения и профилактики заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом уровня эндогенных эстрогенов у женщин, включает непрерывное введение эстрогена и прерывистое введение гестагена. Конкретно, в способе можно вводить эстроген непрерывно в течение 21-30 дней, а дроспиренон - в виде цикла "3 дня прием - 3 дня пропуск". Особенно привлекательным вариантом осуществления в пределах указанной альтернативы - введение дроспиренона с 4 до 6, с 10 по 12, с 16 по 18, с 22 по 24 и с 28 по 30 день, в то время как эстрадиол вводят непрерывно.

Композицию стандартной дозированной единицы можно изготавливать любым обычным способом, принятым в фармации. В частности, как указано выше, композицию можно изготавливать способом, включающим включение в указанную дозированную лекарственную форму дроспиренона, и, если желательно, эстрогена, такого как эстрадиол, в микронизированной форме или распыленным из раствора на частицы инертного носителя, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями для облегчения растворения дроспиренона и эстрогена, чтобы способствовать быстрому растворению дроспиренона и, предпочтительно, эстрадиола, после перорального введения. Примеры подходящих наполнителей включают такие наполнители как сахара, например лактоза, глюкоза или сахароза, сахарные спирты, такие как маннит, крахмал, такой как кукурузный или картофельный крахмал или модифицированный крахмал, смазывающие агенты, такие как тальк или стеарат магния, и связывающие агенты, такие как поливинилпирролидон, производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или желатин, для изготовления таких лекарственных форм для перорального введения как таблетки, пилюли или капсулы. Удобно наносить на таблетки покрытие из подходящего пленкообразующего агента, например гидроксипропилметилцеллюлозы. Настоящая композиция может также быть изготовлена в жидкой форме, например в виде растворов или эмульсий, совместно с обычными разбавителями или наполнителями, способом, известным per se в фармацевтике.

Особенно интересный режим применения многофазной фармацевтической композиции включает последовательное введение как эстрогена, так и дроспиренона. Привлекательный вариант подобного режима будет включать интервал без лечения, при котором дозированная единица не вводится, например включающий введение в течение 20-24 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и дроспиренон в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг в течение последних 10-12 дней из указанных 20-24 дней, и отсутствие введения каких бы то ни было доз в течение 4-8 дней.

Альтернативно, во время любого интервала, когда не вводится ни DRSP, ни эстроген, вводят плацебо или пустышку. Подобный режим гормональной заместительной терапии может эффективно включать способ, включающий введение в течение 20-24 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и последующее введение дроспиренона в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг, в течение последних 10-12 дней из указанных 20-24 дней, и последующее введение в течение 4-8 дней суточных доз, не включающих активного ингредиента.

Альтернативный режим включает введение в течение 20-24 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,1 до 5 мг, и последующее введение дроспиренона в количествах, соответствующих суточным дозам в интервале от 0,25 до 6 мг, в течение последних 10-12 дней из указанных 20-24 дней, и последующее введение в течение 4-8 дней суточных стандартных доз, включающих эстрадиол в количествах менее суточной дозы, которую вводили в течение 20-24 дней введения эстрадиола.

В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, когда лекарственное средство находится в форме ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени по меньшей мере 21 день, в которых эстрогеном является эстрадиол, предпочтительно, по меньшей мере, 21 суточная дозированная единица содержит комбинацию эстрадиола в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мг и дроспиренона в количестве в интервале приблизительно от 0,25 до 6 мг; и 7 или менее суточных дозированных единиц включают эстрадиол в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мг.

Альтернативно, лекарственное средство может быть в форме ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени по меньшей мере 28 дней, и по меньшей мере 21 суточная дозированная единица содержит комбинацию эстрадиола в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мг и дроспиренона в количестве в интервале приблизительно от 0,25 до 6 мг; и 7 или менее суточных, не содержащих активного начала дозированных единиц (пустышки) или плацебо.

Отсюда легко сделать вывод о том, что лекарственное средство может быть в форме ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени по меньшей мере 28 дней, и по меньшей мере 21 суточная дозированная единица содержат комбинацию эстрадиола в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мг и дроспиренона в количестве в интервале приблизительно от 0,25 до 6 мг. Для последних 7 или менее дней режима дозированных единиц может не быть вовсе.

Соблюдения пациентом режима и схемы лечения при многих вариантах осуществления режима можно добиться посредством изготовления фармацевтического препарата, отвечающего нуждам или привычкам пациентов. Один такой препарат может состоять из ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени по меньшей мере 21 дня, такого как по меньшей мере 28 дней, в котором указанные суточные стандартные дозы включают комбинацию эстрадиола в количестве в интервале приблизительно от 0,1 до 5 мг и дроспиренона в количестве в интервале приблизительно от 0,25 до 6 мг.

Кроме того, соблюдению пациентом режима и схемы лечения при многих вариантах осуществления режима может помочь режим, включающий многофазный фармацевтический препарат.

Каждый режим может легко придерживаться многофазного фармацевтического препарата, такого как препарат, состоящий из ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени 28 дней, в котором указанные суточные стандартные дозы включают комбинацию эстрадиола в количестве в интервале приблизительно от 0,1 до 5 мг и дроспиренона в количестве в интервале приблизительно от 0,25 до 6 мг. В подобном препарате количество активного ингредиента меняется в течение 28-дневного периода.

Привлекательный вариант осуществления настоящего изобретения относится к многофазному фармацевтическому препарату, состоящему из ряда раздельно упакованных и изымаемых из упаковки по отдельности дозированных единиц, помещенных в единицу упаковки и предназначенных для перорального введения в течение периода времени от 21 до 30 дней подряд, в котором от 10 до 15 указанных суточных дозированных единиц включают комбинацию эстрадиола в количестве в интервале приблизительно от 0,1 до 5 мг и дроспиренона в количестве в интервале приблизительно от 0,25 до 6 мг; и от 10 до 15 указанных суточных дозированных единиц включают эстрадиол в количестве в интервале приблизительно от 0,1 до 5 мг. Данный вариант осуществления настоящего изобретения особенно подходит для препаратов, в которых эстроген вводится непрерывно в течение 21-30 дней, а дроспиренон вводится в виде цикла "3 дня прием - 3 дня пропуск". Предпочтительно, в пределах данного варианта осуществления настоящего изобретения препарат изготовлен таким образом, что дроспиренон вводится с 4 по 6, с 10 по 12, с 16 по 18, с 22 по 24 и с 28 по 30 день.

Кроме того, в многофазном фармацевтическом препарате ряд суточных дозированных единиц составляет 21 или 28, или множество из 21 или 28, такое как от 2 до 24, такое как от 2 до 12, особенно от 2 до 8, такое как множества от 2 до 6.

Подобно этому настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, нарушений и симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов, включающему многофазный фармацевтический препарат, включающий суточные стандартные дозы, которые вводятся в течение от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 8, например 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 множеств из 28 дней.

Единица упаковки, включающая суточные стандартные дозы, описанные выше, может быть изготовлена способом, аналогичным тому, который используется для изготовления оральных контрацептивов или гормональных заместительных схем. Она может представлять собой, например, обычную блистерную упаковку или любую другую форму, известную для этой цели, например упаковку, включающую подходящее количество дозированных единиц (в данном случае, по меньшей мере, 28, или для конкретного применения, множество из 28) в герметично запечатанной блистерной упаковке с картонным, бумажным, из фольги или пластиковым основанием и закрытую подходящим покрытием. Удобно, если каждый блистерный контейнер может быть пронумерован или как-либо иначе помечен.

Также предлагается, что настоящая композиция может быть в форме композиции для парентерального введения, такой как подкожный имплантат или композиция для чрескожного введения. Для изготовления имплантатов можно удобно компоновать активные агенты вместе с одним или более полимеров, которые постепенно вымываются или разлагаются в процессе использования, например силиконовых полимеров, этиленвинилацетата, полиэтилена или полипропилена.

Что касается композиций для чрескожного введения, их можно изготавливать в форме матриц или мембран или жидких или вязких композиций в масле или гидрогелях. В чрескожные пластыри следует включать адгезив, который является совместимым с кожей, такой как полиакрилат, силиконовый клей или полиизобутилен, а также фольгу, изготовленную, например, из полиэтилена, полипропилена, этиленвинилацетата, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида или полиэфира и удаляемую защитную фольгу, изготовленную, например, из полиэфира или бумаги, покрытой силиконом или фторполимером. Для изготовления чрескожных растворов или гелей можно использовать воду или органические растворители или их смеси. Чрескожные гели могут, кроме того, содержать один или более подходящих желирующих агентов или загустителей, такие как силикон, трагакант, крахмал или производные крахмала, целлюлоза или производные целлюлозы, или полиакриловые кислоты, или их производные. Чрескожные композиции могут удобно содержать одно или более веществ, которые усиливают всасывание через кожу, такие как желчные кислоты или их производные и/или фосфолипиды. Подходящие чрескожные композиции могут, например, изготавливаться способом, аналогичным тому, который описан в WO 94/04157 для 3-кетодезогестрела. Альтернативно, чрескожные композиции можно изготавливать в соответствии со способом, описанным, например, в B.W.Barry. "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorbtion", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, или Y.W.Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.

Настоящее изобретение далее описано в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения заявленного объема настоящего изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1

Таблетки, содержащие дроспиренон и эстрадиол, можно изготавливать следующим образом.

Сердцевинную часть таблеток следующего состава

микронизированный дроспиренон	3,00 мг
микронизированный эстрадиол	1,00, 2,00, 3,00 мг
моногидрат лактозы	45,2, 46,2, 47,2 мг
кукурузный крахмал	14,40 мг
модифицированный крахмал	9,60 мг
поливинилпирролидон 25000	4,00 мг
стеарат магния	0,80 мг

изготавливают, загружая в гранулятор с псевдоожиженным слоем 31,68 кг кукурузного крахмала, 21,12 кг модифицированного крахмала, 6,60 мг микронизированного дроспиренона, 2,20, 4,40 или 6,6 кг микронизированного эстрадиола (для дозы 1 мг, 2 мг и 3 мг, соответственно) и 99,44, 101,64 или 103,84 кг моногидрата лактозы (для дозы 3 мг, 2 мг и 1 мг, соответственно) и активируя текущий слой. Водный раствор 8,80 кг поливинилпирролидона 25000 в 46,20 кг очищенной воды непрерывно распыляют на псевдоожиженный слой, одновременно высушивая его током нагретого воздуха. К концу процесса в гранулятор засасывают 1,76 кг стеарата магния и смешивают с гранулами при поддержании псевдоожиженного слоя. Полученный гранулят прессуют для получения сердцевинных частей таблеток на ротационном прессе для изготовления таблеток.

Для таблеток, включающих 1 мг эстрадиола, 2,22464 кг гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,44528 кг макрогола 6000 растворяют в 14,67 кг очищенной воды. 0,44528 кг талька, 1,25906 кг диоксида титана и 0,02575 кг пигмента оксида железа суспендируют в 10,26 кг очищенной воды при перемешивании и гомогенизируют. Раствор и суспензию объединяют и используют для покрытия сердцевинных частей таблеток путем непрерывного нанесения покрывающей суспензии в аппарате для нанесения покрытия. Для таблеток, включающих 2 или 3 мг эстрадиола, легко рассчитать конкретные веса реагентов для изготовления покрытия.

Альтернативная композиция для покрытия 1 мг таблеток включает 2,22464 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,44528 кг макрогола 6000, 0,44528 кг талька, 1,17326 кг диоксида титана, 0,07634 кг пигмента оксида железа желтого и 0,03520 кг пигмента оксида железа красного. Возможная композиция для покрытия 2 мг таблеток включает 2,22464 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,44528 кг макрогола 6000, 0,44528 кг талька, 1,19636 кг диоксида титана и 0,08844 кг пигмента оксида железа, красного. Возможная композиция для покрытия 3 мг таблеток включает 2,22464 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,44528 кг макрогола 6000, 0,44528 кг талька, 1,25906 кг диоксида титана и 0,02574 кг пигмента оксида железа красного.

Пример 2: Относительная биодоступность

Оценку относительной биодоступности эстрадиола (Е2) и дроспиренона (DRSP) осуществляли в рандомизированном двустороннем перекрестном исследовании с участием добровольцев. E2/DRSP после лечения или 2 мг Е2+2 мг DRSP, или 2 мг Е2+6 мг DRSP таблетками в оболочке п/о сравнивали с пероральным раствором, содержащим 2 мг Е2+2 мг DRSP.

Пример 3: Повторная доза

Осуществляли оценку фармакокинетики повторных доз (аккумуляцию) и потенциального взаимодействия между эстрадиолом и дроспиреноном. Данное открытое рандомизированное интраиндивидуальное перекрестное исследование комбинаций двух доз с перемежающейся фазой отсутствия лечения (4 недели) и многократным введением в течение 28 дней осуществляли с использованием 4 комбинаций доз. 4-недельный период наблюдения проводили после последней дозы.

Лечение А: 1 мг Е2 + 1 мг DRSP, ежедневно, п/о.

Лечение В: 1 мг Е2 + 4 мг DRSP, ежедневно, п/о.

Лечение С: 2 мг Е2 + 1 мг DRSP, ежедневно, п/о.

Лечение D: 2 мг Е2 + 4 мг DRSP, ежедневно, п/о.

Оценка: Между двумя активными ингредиентами статистически достоверного взаимодействия не наблюдалось.

Пример 4: Защита эндометрия

Главная задача: Оценить эффективность тринадцати 28-дневных циклов непрерывного применения E2-DRSP по сравнению с непрерывным применением Е2 путем анализа защиты от гиперплазии у женщин в постменопаузе.

Второстепенные задачи: Оценить влияние на морфологию эндометрия, характер кровотечений, метаболические и гемостатические лабораторные параметры, благополучие женщин в постменопаузе по оценке с помощью анкет Women s Health Questionnaire (WHQ) и The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36), влияние на частоту и тяжесть приливов и на облегчение урогенитальных симптомов. Уровни DRSP и Е2. Детальная оценка метаболических параметров по подгруппам.

Краткий обзор:

Группы дозирования: Е2 1 мг; Е2 1 мг + DRSP 0,5 мг; Е2 1 мг + DRSP 1 мг; Е2 1 мг + DRSP 2 мг; Е2 1 мг + DRSP 3 мг.

Женщин в постменопаузе, имеющих или не имеющих симптомов менопаузы, распределяют для получения режимов с 1 по 5. Влияние на эндометрий оценивают по результатам биопсии для определения частоты гиперплазии эндометрия. Симптомы и характер кровотечений оценивают по дневниковым записям участников. Оценивают общую безопасность и влияние на конкретные биохимические и гематологические параметры. Также проводится оценка пациентом качества жизни в постменопаузе и оценка удовлетворенности пациента качеством жизни.

На некоторых участках были выполнены двухчасовые тесты на толерантность к глюкозе и 15-минутные тесты на толерантность к инсулину.

Анализ данных

Биопсия эндометрия во время визита 1 и последнего визита. Информация по характеру кровотечений отмечается в дневниках в течение всего исследования.

Выполняют два анализа переменной первичной эффективности: i) двустороннее сравнение схем лечения и ii) односторонняя, в пределах группового интервала, оценка эффекта дозы.

Во время визитов, когда выполняется биопсия эндометрия, получают таблицы частот. Указанные таблицы показывают количество и процентную долю пациентов по каждой категории реакции эндометрия для каждой группы лечения (и центром в случае взаимодействия центров). Выполняют общее и межгрупповое сравнение частоты гиперплазии среди групп лечения. Данный анализ представляет собой анализ "направленности на лечение" и проверяют несуществующую гипотезу об отсутствии различий в реакции на лечение (лечение одним эстрадиолом по сравнению с комплексным лечением) при приведении к центру.

Оценка интервалов ответа на дозу

Вероятность _t оценивается для каждой дозы DRSP (t 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Кроме того, для каждой _t по отдельности рассчитывается верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала. Это означает, что доверительные интервалы не совпадают.

Пример 5: Профилактика остеопороза

Главная задача: Минеральная плотность костей бедра после 104 недель лечения.

Второстепенные задачи: Минеральная плотность костей (BMD) бедра после 12, 28, 52 и 80 недель лечения. BMD поясничного отдела позвоночника, средней части лучевой кости, всего тела. Влияние на параметры костного метаболизма. Характер кровотечений. Общая безопасность.

Исследование выполняют как двойное слепое испытание с плацебо-контролем с участием 240 здоровых женщин в постменопаузе, которых случайным образом распределяют по 4 группам из 60 человек после получения их согласия на основе полной информации об исследовании.

Группы следующие:

1 мг Е2 + 1 мг DRSP,

1 мг Е2 + 2 мг DRSP,

1 мг Е2 + 3 мг DRSP.

Краткий обзор:

В каждой группе задействовано сорок остеопенических пациентов (Т-балльность BMD бедра между -1 и -2,5) и 20 неостеопенических пациентов. Все виды лечения осуществляют ежедневно per os в течение всего периода лечения продолжительностью 2 года, без перерывов. Кроме того, пациентов снабжают таблетками кальция (500 мг кальция ежедневно).

Измерения минеральной плотности бедра проводят на левой стороне с использованием абсорбциометрии рентгеновскими лучами двойной энергии, при скрининге, определении исходных величин и после 12, 28, 52, 80 и 104 недель лечения. Биохимические маркеры ремоделирования кости измеряют с интервалами. Дополнительно оценивают специфичную для костей щелочную фосфатазу в сыворотке крови, N-mid остеокальцин сыворотки крови, кальций/креатин мочи (второе утреннее мочеиспускание) и CrossLaps®/креатин мочи (второе утреннее мочеиспускание).

Пример 6: Симптомы менопаузы

Цель: Продемонстрировать, что терапевтическая эффективность E2-DRSP в отношении симптомов менопаузы превосходит эффективность плацебо.

Главная задача: Приливы

Второстепенные задачи: Эпизоды потения, проблемы со сном, депрессивное настроение, урогенитальные симптомы (сухость влагалища, поллакиурия, ноктурия), характер кровотечений. Общая безопасность.

Краткий обзор

Двойное слепое испытание с плацебо-контролем с участием здоровых женщин в постменопаузе, которых случайным образом распределяют в одну из 4 групп

1 мг Е2 + 1 мг DRSP,

1 мг Е2 + 2 мг DRSP,

1 мг Е2 + 3 мг DRSP.

плацебо

Краткий обзор:

Главный критерий включения: минимум 5 приливов в день от умеренных до тяжелых за период по меньшей мере 7 дней в течение 2-недельного периода, предшествовавшего лечению.

Продолжительность лечение составляет 16 недель (четыре 28-дневных цикла).

Приливы оценивают посредством записей частоты и тяжести (легкий, умеренный, тяжелый) и сравнения данных между группами лечения и плацебо. Пациент отмечает частоту и тяжесть приливов и ведет дневник. Помимо этого исследователь при каждом визите расспрашивает пациента о других типичных симптомах менопаузы (эпизодах потения, проблемах со сном, депрессивном настроении, нервозности, урогенитальных симптомах). Интенсивность симптомов оценивается как легкая, умеренная или тяжелая.

Если у пациентки матка интактна, наличие кровотечения отмечается в дневниках ежедневно в течение всего исследования. Пациентка делает записи в дневнике ежедневно, в соответствии с определениями интенсивности кровотечения, представленными ниже.

Код	Категория	Определение
0	отсутствие	вагинального кровотечения нет
1	пятна	меньше, чем нормальная менструация по собственному опыту субъекта, без потребности в санитарной защите (кроме прокладок на каждый день)
2	легкое	меньше, чем нормальная менструация по собственному опыту субъекта, с потребностью в санитарной защите
3	нормальное	как нормальная менструация по собственному опыту субъекта
4	сильное	больше, чем нормальная менструация по собственному опыту субъекта

Для урогенитальных симптомов используются следующие параметры и категории:

Параметр	Категории
сухость влагалища	да/нет/параметр неприменим
повышенная частота мочеиспусканий	нет/да
ноктурия	нет/да ("да" означает по меньшей мере 2 мочеиспускания в течение 2 или более ночей за предшествовавшую исследованию неделю)

Анализ данных

Для параметров эффективности выполняют способ валидного анализа (VCA) и анализа "направленности на лечение" (ITT). Главной переменной мишенью является индивидуальное относительное изменение (С) количества приливов. (С) определяют как (Т-В)/В, где Т и В представляют собой индивидуальные средние величины. Т означает среднее количество приливов в неделю, рассчитанное путем наблюдений в течение недель с 3 по 16 во время фазы лечения. (В) означает среднее количество приливов в неделю, рассчитанное путем наблюдений в течение 2 недель фазы, предшествовавшей лечению.

Пример 7: Липидный профиль

Цель: Главной целью данного исследования является сравнение двух схем лечения E2/DRSP и Premique®/Premelle® в том, что касается липидного профиля. Липидный профиль обычно принимается за суррогатный конечный результат для оценки сердечно-сосудистого риска.

Главная задача: Липидный состав, включая холестерин ЛВП, холестерин ЛНП

Второстепенные задачи: Липидный состав, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛВП2, холестерин ЛВПЗ, холестерин ЛОНП, аполипопротеины (А-1, А-2, В, Е), Lp(a); симптомы менопаузы; характер кровотечений; безопасность эндометрия; общая безопасность.

План эксперимента: Исследования выполняют как открытое многоцентровое сравнительное исследование с участием 300 женщин в постменопаузе, случайным образом распределенных по 3 группам из 100 человек, после получения их согласия на основе полной информации об исследовании.

Группы:

1 мг Е2 + 2 мг DRSP,

1 мг Е2 + 3 мг DRSP.

Premique®/Premelle®: 0,625 мг конъюгированных эстрогенов + 5 мг МРА.

Все виды лечения осуществляются ежедневно, пероральным приемом, в течение всего периода лечения продолжительностью 2 года без перерывов. Измерения липидного профиля выполняются при скрининге и после 12, 28, 52 и 104 недель лечения, а также через 6 недель после лечения.