производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера

Классы МПК:	C07D267/14 с одним шестичленным кольцом A61K31/553 содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом кислорода в качестве гетероатомов, например локсапин, стауроспорин A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):	ФЛОР Александр (CH), ЯКОБ-РОЭТНЕ Роланд (DE), ВОСТЛЬ Вольфганг (DE)
Патентообладатель(и):	Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 2005-12-01 публикация патента: 27.10.2010

Настоящее изобретение относится к новым производным малонамида общей формулы I

к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты и ко всем формам их оптически чистых энантиомеров, рацематов или диастереомеров и диастереомерных смесей, обладающим ингибирующей активностью в отношении производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -секретазы, а также к фармацевтическому препарату, содержащему одно или более чем одно из заявляемых соединений, и к применению заявляемых соединений для изготовления лекарств. Значения заместителей R, R¹, R², R³, а также X, n указаны в формуле изобретения. 3 н. и 16 з.п. ф-лы.

производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы

где R представляет собой галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

R¹ представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном или гидрокси, либо представляет собой низший алкенил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-COR производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 , либо представляет собой бензил, возможно замещенный галогеном, либо представляет собой -(СН₂)_n-морфолинил;

R производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 представляет собой низший алкокси, гидрокси или амино;

R² представляет собой водород, низший алкил или ди-(низший алкил), низший алкил, замещенный галогеном или гидрокси, либо представляет собой бензил или циклоалкил;

R³ представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном, либо представляет собой бензил, возможно замещенный двумя атомами галогена, либо представляет собой -(СН₂ )_n-циклоалкил или -(СН₂)_n-пиридинил;

X представляет собой -CR⁴R⁴- или -CR⁴R⁴-О-;

R⁴/R⁴ представляет собой независимо друг от друга водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или -СН₂ -2-[1,3]диоксалан-;

n равно 0, 1 или 2;

их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и все формы их оптически чистых энантиомеров, рацематов или диастереомеров и диастереомерных смесей.

2. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -СН₂-.

3. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -СНСН₃- или -СН(СН₂ СН₃)-.

4. Соединения по п.3, где R³ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

5. Соединения по п.4, которые представляют собой

2-метил-N-((S)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

2-метил-N-((S)-9-метил-8-оксо-4-трифторметил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид-эпимер 1,

2-метил-N-((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-1-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-этил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,333-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-9-(4-хлор-бензил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-1-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,353-пентафтор-пропил)-малонамид или

N-((6R,7S)-2-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,33-пентафтор-пропил)-малонамид.

6. Соединения по п.3, где R³ представляет собой бензил, замещенный двумя атомами галогена.

7. Соединения по п.6, где это соединение представляет собой

N-(3,5-дифтор-бензил)-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-малонамид.

8. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -С(СН₃)₂-.

9. Соединения по п.8, где R³ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

10. Соединения по п.9, которые представляют собой

N-((6R,7S)-1-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоцикпогептен-7-ил)-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-9-(4-хлор-бензил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-1-фтор-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-9-циклопропилметил-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N-(2,2,33,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-9-аллил-2-фтор-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-9-(2-гидрокси-этил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

{(6R,7S)-2-фтор-6-метил-7-[2-метил-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоил)-пропиониламино]-8-оксо-7,8-дигидро-6Н-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-9-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-((6R,7S)-6-бензил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-6-циклопропил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-((6R,7S)-6-этил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид или

N-[(6R,7S)-2-фтор-6-(2-гидрокси-этил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2,2-диметил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид.

11. Соединения по п.1, где X представляет собой -С(низший алкил)(гидрокси).

12. Соединения по п.11, где R³ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.

13. Соединения по п.12, которые представляют собой

N-(6R,7S)-6-циклопропил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-9-(2-гидрокси-этил)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(3,3,3-трифтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-6-метил-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,

(S или R)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,

(R или S)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

(R или S)-2-этил-N-((6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-гидрокси-N-(3,3,3-трифтор-пропил)-малонамид,

(R или S)-2-этил-N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-гидрокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,

(R или S)-2-этил-N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-гидрокси-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-2-фтор-6-(2-гидрокси-этил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-2-(R или S)-гидрокси-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид,

N-[(6R,7S)-6-этил-2-фтор-8-оксо-9-(2,2,2-трифтор-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил]-(R или S)-2-гидрокси-2-метил-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -(2,2,2-трифтор-этил)-малонамид.

14. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -С(СН₃)₂ -O-.

15. Соединения формулы I по п.1, где X представляет собой -C(F)(CH₂CH₂CH₃)-.

16. Соединения по п.15, где R³ представляет собой бензил, замещенный двумя атомами галогена.

17. Соединения по п.16, которые представляют собой

N-(3,5-дифтор-бензил)-2-фтор-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -((6R,7S)-6-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-пропил-малонамид или

N-(3,5-дифтор-бензил)-N производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -((6R,7S)-6,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-7-ил)-2-фтор-2-пропил-малонамид.

18. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей активностью в отношении производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -секретазы, содержащий одно или более чем одно соединение по любому из пп.1-17 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарства, обладающего ингибирующей активностью в отношении производные малонамида в качестве ингибиторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера, патент № 2402538 -секретазы.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Класс C07D267/14 с одним шестичленным кольцом

антагонисты рецептора вазопрессина v1a - патент 2370497 (20.10.2009)
производные бензоксазепина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и их применение - патент 2337100 (27.10.2008)

амидные производные 2,3,4,5-тетрагидробензо [f]-[1,4] оксазепин-5-карбоновой кислоты в качестве ингибиторов гамма-секретазы, предназначенных для лечения болезни альцгеймера - патент 2332408 (27.08.2008)
азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты) - патент 2318818 (10.03.2008)
производные 4,1-бензоксазепина - патент 2170732 (20.07.2001)
производные бензазепин-, бензоксазепин- или бензотиазепин-n- уксусной кислоты, способ их получения и лекарственное средство, их содержащее - патент 2159768 (27.11.2000)
производные уксусной кислоты - патент 2151768 (27.06.2000)
производные 4,1-бензоксазепина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования скваленсинтетазы у млекопитающих, способ ингибирования роста грибков у млекопитающих - патент 2145603 (20.02.2000)
конденсированные гетероциклические соединения и ингибиторы сквален-синтетазы - патент 2129547 (27.04.1999)
производные аминокислоты - патент 2127261 (10.03.1999)

Класс A61K31/553 содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом кислорода в качестве гетероатомов, например локсапин, стауроспорин

новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы - патент 2509080 (10.03.2014)
макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia - патент 2502736 (27.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы - патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные (оксазолидинон-5-ил-метил)-2-тиофен-карбоксамиды и их применение в области свертывания крови - патент 2481345 (10.05.2013)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция - патент 2481343 (10.05.2013)
соединения дибензо[b,f][1,4]оксазапина - патент 2469033 (10.12.2012)
ингибиторы гистоновой деацетилазы - патент 2459811 (27.08.2012)
комбинация ингибиторов iap и flt3 - патент 2456983 (27.07.2012)
стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, способы их получения и применения - патент 2456287 (20.07.2012)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления - патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса - патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии - патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера - патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция - патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 - патент 2526055 (20.08.2014)