способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты

Формула изобретения

Способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты формулы



характеризующийся тем, что 2-ацетилфуран подвергают взаимодействию с CCl₄ и метанолом в автоклаве под аргоном в присутствии катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(C₅H₅)₂), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)₃), бромид железа (FeBr₃), при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl₄ ]:[метанол]=1:100:100-200:200-2000, при температуре 120°С в течение 6-9 ч.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) (МЭАФК).

Метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) используется в качестве исходного соединения при синтезе фармацевтических препаратов, применяемых для лечения раковых заболеваний ([1]. Э.Х.Зиганшина, В.М.Казанцева, B.C.Писарева, С.П.Коршунов // Изв. высш. учебн. завед., Хим. хим. технол., 1988, 31, 11, 40]) и профилактики пептидных язв у млекопитающих ([2]. Патент США 4814341, 1989).

В работе Беленького Л.И. с соавторами описан метод синтеза (1) окислением 5-ацетилфурфурола с помощью 0,8 N раствора хромовой кислоты (реактив Джонса). В результате реакции образуется 5-ацетил-2-фуранкарбоновая кислота, которая при действии диазометана превращается в метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) ([3] Л.И.Беленький, Г.П.Громова, Я.Л.Гольдфраб // Химия гетероциклических соединений, № 5, 1972, 591)

Большинство известных методов получения (1) основано на каталитическом ацилировании эфиров 2-фуранкарбоновой кислоты уксусным ангидридом. Так, если в качестве катализатора ацилирования использовать H₂SO₄, выход (1) составляет всего 0,5%.

Реакцию проводят по следующей методике: к раствору 25,2 г (0.2 моль) метилового эфира 2-фуранкарбоновой (2) в 86,5 г (0.85 моль) уксусного ангидрида при Т=10°C при перемешивании прикапывают смесь 3,68 г (0.038 моль) концентрированной серной кислоты и 32.4 г (0.32 моль) уксусного ангидрида. Реакционную массу выдерживают 72 ч при 20°C, затем выливают на 1 кг льда и перемешивают в течение 3 ч и экстрагируют эфиром. После нейтрализации раствором Na₂CO₃ и промывки водой эфирный слой сушат над MgSO₄. После удаления растворителя исходный метиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты выделяют отгонкой в вакууме, а остаток кристаллизуют. Выход метилового эфира 5-ацетилфуранкарбоновой кислоты (1) не превышает 0.34% ([4]. Д.О.Лоля, К.К.Вентер, С.А.Гиллер. // Изв. АН Латвийской ССР, серия хим., 1976, № 4, 431)

Недостатки метода

1. Чрезвычайно низкий выход целевого продукта (0.34%).

Если в качестве катализатора ацилирования использовать хлорид трехвалентного железа (FeCl₃), то выход (1) увеличивается до 20%.

Эксперимент проводили по следующей методике: в реактор помещали 12.6 г метилового эфира фуран-2-карбоновой кислоты (2), 12 мл уксусного ангидрида и 0.24 г хлорида железа (III). Реакционную массу нагревали в течение 40 мин при 50-70°C, затем еще 15 мин при 120°C. Для выделения (1) реакционную массу экстрагировали бензолом. Конверсия метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты ~20%. Выход (1) составил 3.2 г, что составляет 20% от теоретического ([5]. Г.Г.Галустьян, И.П.Цукерваник // ЖОХ, 1964, 34, № 5, 1478)

Недостатки метода

1. Низкий выход целевого продукта (20%).

2. Необходимость проведения реакции в условиях, исключающих попадание в реактор даже следовых количеств воды.

Катализатором ацилирования метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты с помощью уксусного ангидрида может служить хлорид олова (IV). Следует отметить, что при использовании в качестве катализатора SnCl₄ выход (1) решающим образом зависит от соотношения как исходных реагентов (метиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты (2), уксусный ангидрид (3) и катализатор), так и от природы растворителя. Так, при эквимолярном соотношении [(2)]:[(3)] и проведении реакции в среде бензола выход (1) составляет всего 10% ([6] R.Ercolli, Е.Mantica, G.Claudia, S.Chiozzotto, E.Santambrogio // J.Org. Chem, 1967, 32, № 9, 2917; [7] H.Gilman, N.O.Calloway // J.Am. Chem. Soc, 1933, 55, 4197)

Если же реакцию проводить при 4-кратном избытке уксусного ангидрида (который одновременно выполняет роль растворителя) и при пониженной температуре (-10°C), то выход (1) может достигать 96% ([2]. Патент США 4814341, 1989)

По окончании процесса реакционная масса обрабатывается концентрированным раствором HCl.

Недостатки метода

1. Использование большого количества катализатора хлорида олова (на 1 моль метилового эфира 2- фуранкарбоновой кислоты необходимо 2 моля SnCl₄).

2. Использование большого избытка уксусного ангидрида, который не регенерируется, т.к. при добавлении HCl к реакционному раствору претерпевает гидролиз.

3. Образование большого количества отходов, содержащих CH₃COOOH и соединения олова.

4. Следует отметить, что уксусный ангидрид является прекурсором наркотических препаратов, входит в список веществ, подлежащих строгому учету и контролю за его расходованием.

Авторами предлагается способ получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1), не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 2-ацетилфурана с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии железосодержащих катализаторов - ферроцена (Fe(C₅H ₅)₂), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(acac) ₃), бромида железа (FeBr₂) - при температуре 120°C в течение 6-9 ч при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl ₄]:[метанол]=1:100:100÷200:200÷2000.

При оптимальных условиях ([катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl ₄]:[метанол]=1:100:200:800, при 120°C, 9 ч) выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты достигает 87-95% в зависимости от природы используемого катализатора. В отсутствие CCl₄ или метанола реакция не идет

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа

1. Для получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты из 2-ацетилфурана используют системы CCl₄-CH₃OH-катализатор (катализатор: ферроцен Fe(C₅H₅)₂, трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac)₃, бромид железа FeBr₂)

Преимущества предлагаемого метода

1. Высокий выход целевых продуктов.

2. Селективность процесса.

3. Отсутствие агрессивных окислителей.

4. Доступность и дешевизна катализаторов.

5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами

ПРИМЕР 1. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ферроцен Fe(C₅H₅ )₂), 10 ммоль 2-ацетилфурана, 20 ммоль CCl₄ и 80 ммоль CH₃OH₃, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 87%.

Выделенный метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты имел т. пл. 100,5-101°C (лит.101-102°C) ([6] R.Ercolli, Е.Mantica, G.Claudia, S.Chiozzotto, E.Santambrogio // J.Org. Chem, 1967, 32 № 9, 2917)

Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 2.57 (3H, с, CH₃), 3.95 (3H, c, OCH ₃), 7,20-7,23 (2H, фуран). ЯМР ¹³C, , м.д.: 145.80 (C²), 118.75 (C³), 116.54 (C⁴), 154.26 (C⁵), 158.62 (C ⁶, COO), 52.37 (C⁷, OCH₃), 187.46 (C⁸, С=O), 26.30 (C⁹, CH₃).

Масс-спектр, m/z (I_отн (%)): 168 [М] ⁺ (42), 43 (30), 59 (10), 69 (12), 79 (5), 95 (21), 125 (4), 137 (20), 153 (100), 154 (10), 169 (18).

ПРИМЕР 2. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac)₃, 10 ммоль 2-ацетилфурана, 20 ммоль CCl₄ и 80 ммоль CH₃ OH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 95%.

ПРИМЕР 3. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - бромида железа FeBr₂, 10 ммоль 2-ацетилфурана, 10-20 ммоль CCl₄ и 80 ммоль CH ₃OH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 90%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.