равномерно меченный тритием (r)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино [2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетат

Формула изобретения

Равномерно меченный тритием (R)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетат формулы I

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении биологических свойств физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо характеристик исходного соединения, меняющих его поведение в биологических системах (Evans E.A. Tritium and its compounds. / London: Butterworths, 1974. - P.48) [1], а также, что при изотопном обмене водорода на тритий в реакцию могут вступать все водороды соединения (Myasoedov N.F. Introduction of Tritium into Organic Compounds by Isotope Exchange Reactions // J. Label. Comp. Radiopharm. 1993. Vol.33. N5. P.391-401 [2] и Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. Меченные тритием липофильные соединения. - М.: Наука. 2003. 246 с.[3]), в результате образуются равномерномеченные тритием соединения.

Известен (R)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетат формулы I:

Данное соединение является одним из самых интенсивно изучаемых селективных агонистов каннабиноидных рецепторов, действие которого проявляются уже в наномолекулярных концентрациях (Martellotta et al. Self-administration of the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 in drug naive mice. // Neuroscience. - 1998. - 85. - P.327 [4]).

Однако его равномерномеченный тритием аналог не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением равномерномеченного тритием (R)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетата формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример 1

Раствор 2 мг (R)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетата в 0.15 мл метанола добавляли к 180 мг CaCO₃ , упарили на роторе и лиофилизировали. Сухую смесь переносили в ступку и перетирали с 20 мг 5% Pd/CaCO₃. Затем ампулу вакуумировали до давления 0.1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 400 ГПа и выдерживали при температуре 145°С 15 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Вещество с катализатора отделяли фильтрованием, экстракцию проводили метанолом (5×0.5 мл). Лабильный тритий удаляли, растворяя несколько раз вещество в метаноле (5×0.5 мл) и упаривая последний. Выход равномерномеченного тритием (R)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетата достигал 70-75%.

Препаративную хроматографию проводили на колонке Kromasil 100C₁₈, 8×150 мм, 7 мкм, система: 70% метанол с 0.1% уксусной кислоты, скорость потока - 2 мл/мин, время удерживания - 11,13 мин. После очистки радиохимическая чистота меченого препарата - 98%, выход - 70%, молярная радиоактивность - 50-55 Ки/ммоль.

Анализ равномерномеченного тритием (К)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3,4,-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетата проводили на Милихроме А-02, колонка ProntoSIL-120-5-C ₁₈ AQ DB-2003, 2.0×75 мм, 5 мкм, 0.2 мл/мин, 35°С, детекция - 210 нм, А - 0.2 М LiClO₄ + 0.005М HClO ₄ буфер, Б - метанол, градиент Б (55-100) за 12.5 мин, время удерживания - 4.98 мин, градиент Б (65-100) за 12.5 мин, время удерживания - 3.47 мин, градиент Б (75-100) за 12.5 мин, время удерживания - 2.14 мин.

Таким образом, получено новое меченное тритием соединение.