фармацевтическая композиция, содержащая октреотидные микрочастицы

Формула изобретения

1. Способ получения микрочастиц октреотидацетата, включающий стадии:

а) растворения или диспергирования октреотидацетата в метиленхлориде, содержащем растворенный линейный сополимер лактида с гликолидом, с получением дисперсии;

б) объединения указанной дисперсии с эффективным количеством водной буферной среды со стабилизатором, в качестве рабочей среды с получением эмульсии, которая содержит указанную сплошную рабочую среду и микрокапельки, включающие указанный октреотидацетат, указанный растворитель и указанный линейный сополимер лактида с гликолидом; и

в) сразу же после образования указанной эмульсии однократного прибавления в течение 3 мин указанной эмульсии к эффективному количеству водного раствора стабилизирующего агента в качестве экстрагирующей среды для экстрагирования указанного растворителя из указанных микрокапелек с получением указанных микрочастиц.

2. Способ по п.1, где сплошная рабочая среда является водным буферным раствором, включающим PVA в качестве стабилизирующего агента.

3. Микрочастицы октреотидацетата, изготовленные из линейного сополимера лактида с гликолидом, получаемые способом по п.1 или 2 для применения в фармацевтической композиции.

4. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для парентерального введения, содержащая микрочастицы по п.3 совместно с разбавителем, включающая помимо неионогенного поверхностно-активного вещества и вещества, препятствующего агломерации, которым является маннит, смачивающее вещество и вещество, увеличивающее вязкость.

5. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для парентерального введения по п.4, в которой смачивающее вещество разбавителя представляет собой Pluronic F 68.

6. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для парентерального введения по п.4, в которой разбавитель дополнительно включает вещество для образования изотонического раствора.

7. Упаковка, предназначенная для продажи, включающая фармацевтическую композицию пролонгированного действия при парентеральном введении по п.4 или 6.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к микрочастицам-депо.

Микрочастицы октреотидацетата для суспензий, предназначенных для инъекций, имеются в продаже в виде фармацевтических композиций под торговым названием SANDOSTATIN LAR. Эти фармацевтические композиции показаны, в частности, для длительной поддерживающей терапии пациентов, страдающих акромегалией, и лечения тяжелой диареи и приливов, сопутствующих злокачественным карциноидным опухолям и вазоактивным интестинальным полипептидным опухолям (аденомам, продуцирующим вазоактивный интестинальный полипептид). Эти фармацевтические композиции обычно вводят один раз в месяц. Октреотид выпускается в виде стерильной фармацевтической композиции во флаконе и при смешивании с разбавителем для суспензий, таким как стерильная вода, превращается в суспензию, которую вводят путем инъекции в ягодицу.

Микрочастицы октреотидацетата получают из ацетата октреотида, который повсеместно распространяется в биологически разлагающемся звездообразном полимере - сополимере DL-лактида с гликолидом (раскрыт, например, в патенте US 5922682, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки). Микрочастицы октреотидацетата изготавливают по методике, приведенной в патенте US 5538739 (содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки), которая включает применение силиконового масла и гептана. В готовом продукте можно обнаружить следы этих исходных веществ.

До настоящего времени на рынке не имеется октреотидной композиции на основе линейного сополимера лактида с гликолидом в форме пролонгированного действия для парентерального введения. Настоящее изобретение относится к композиции пролонгированного действия октреотида, которая дешевле, чем имеющаяся на рынке, и легче изготавливается.

Настоящее изобретение относится к приемлемым с коммерческой точки зрения микрочастицам октреотидацетата, полученным из линейного сополимера лактида с гликолидом, далее обозначаемого как ПЛГ, которые обладают фармакокинетическими свойствами, сходными со свойствами SANDOSTATIN LAR, с приемлемым содержанием лекарственного препарата, которые также обладают высокой чистотой и которые могут не содержать силиконового масла и гептана.

В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения является i) фармацевтическая композиция, включающая микрочастицы октреотидацетата, изготовленные из линейного сополимера лактида с гликолидом, в которой полимер содержит менее 1 мас./мас.% силиконового масла или гептана, и ii) фармацевтическая композиция, включающая микрочастицы октреотидацетата, изготовленные из линейного сополимера лактида с гликолидом, в которой полимер не содержит силиконового масла или гептана (они обе далее называются микрочастицами, предлагаемыми в настоящем изобретении).

Другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления микрочастиц октреотидацетата, включающий стадии:

а) растворения или диспергирования октреотидацетата в метиленхлориде, содержащем растворенный линейный сополимер лактида с гликолидом, с получением дисперсии или гомогенного раствора;

б) объединения указанной дисперсии с эффективным количеством сплошной рабочей среды, с получением эмульсии, которая содержит указанную сплошную рабочую среду и микрокапельки, включающие указанный октреотидацетат, указанный растворитель и указанный линейный сополимер лактида с гликолидом; и

в) сразу же после образования указанной эмульсии разового прибавления указанной эмульсии к эффективному количеству экстрагирующей среды для экстрагирования указанного растворителя из указанных микрокапелек с получением указанных микрочастиц.

А - Другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления микрочастиц октреотидацетата, включающий стадии:

а) диспергирования октреотидацетата в метиленхлориде, содержащем растворенный линейный сополимер лактида с гликолидом, с получением дисперсии;

б) объединения указанной дисперсии с эффективным количеством сплошной рабочей среды, с получением эмульсии, которая содержит указанную сплошную рабочую среду, например воду или предпочтительно - водный буферный раствор со стабилизирующим веществом, например ПВС, и микрокапельки, включающие указанный октреотидацетат, указанный растворитель и указанный линейный сополимер лактида с гликолидом;

в) сразу же после образования указанной эмульсии разового прибавления указанной эмульсии к эффективному количеству экстрагирующей среды, например водной фазе, например водному раствору стабилизирующего вещества, например поливинилового спирта, для экстрагирования указанного растворителя из указанных микрокапелек с получением указанных микрочастиц; и

г) сбора и сушки микрочастиц, например сушки вымораживанием или сушки в вакууме.

Б - Настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц октреотидацетата с помощью многократного эмульгирования, улучшение которого включает стадии:

а) растворения октреотидацетата в водном растворе, например воде или буферном водном растворе, эмульгирования водного раствора октреотидацетата в метиленхлориде, содержащем растворенный линейный сополимер лактида с гликолидом, с образованием эмульсии вода-в-масле; и

б) эмульгирования указанной эмульсии в водном растворе, например в водном растворе, содержащем стабилизирующее вещество, например поливиниловый спирт, и необязательно не менее одной оказывающей буферное действие соли, с образованием двойной эмульсии вода-в-масле-в-воде;

в) сразу же после образования указанной двойной эмульсии разового прибавления указанной двойной эмульсии к эффективному количеству экстрагирующей среды, например, водной фазе, например, водному раствору стабилизирующего вещества, например, поливинилового спирта, для экстрагирования указанного растворителя из указанных микрокапелек с получением указанных микрочастиц; и

г) сбора и сушки микрочастиц, например, сушки вымораживанием или сушки в вакууме.

Можно применять водный раствор октреотидацетата, предпочтительно - водный раствор, который затем эмульгируется в растворе полимера с получением эмульсии.

В - В способе получения микрочастиц октреотидацетата эмульсионным способом улучшение, которое включает стадии:

а) смешивания октреотидацетата в метаноле с метиленхлоридом, содержащим растворенный линейный сополимер лактида с гликолидом, с получением раствора; и

б) эмульгирования указанного раствора в экстрагирующей среде, например водном или предпочтительно - буферном водном растворе со стабилизатором, например ПВС;

в) сразу же после образования указанной эмульсии разового прибавления указанной эмульсии к эффективному количеству экстрагирующей среды, например водной фазе, например водному раствору стабилизирующего вещества, например поливинилового спирта, для экстрагирования указанного растворителя из указанных микрокапелек с получением указанных микрочастиц; и

г) сбора и сушки микрочастиц, например сушки вымораживанием или сушки в вакууме.

В соответствии с этим способом В октреотидацетат предпочтительно растворять в полярном органическом растворителе, смешивающемся с метиленхлоридом, предпочтительно - в метаноле.

Способ можно выполнять так, как описано выше.

Рабочей средой способов А, Б и В может быть, например, водная фаза, например водный раствор ПВС, например водный раствор ПВС и необязательно не менее одной оказывающей буферное действие соли. Рабочая среда может быть насыщена тем же органическим растворителем, который применяется для растворения полимера, чтобы стабилизировать образование капелек эмульсии и избежать слишком быстрой экстракции растворителя полимера из капелек эмульсии.

На стадии а) способов А, Б и В ПЛГ можно растворить в любом из растворителей, пригодных для растворения ПЛГ, например этилацетате, тетрагидрофуране, ацетонитриле, метиленхлориде, гексафторизопропаноле, хлороформе, ацетоне. Например, ПЛГ можно растворить в метиленхлориде при концентрации, составляющей от примерно 1 до примерно 40%, обычно - примерно 2-2,5 мас./об.%.

В способах А, Б и В, предлагаемых в настоящем изобретении, если подходящий растворитель, применяющийся для растворения ПЛГ, смешивается с водой, то подходящий растворитель полимера можно удалить путем экстракции из микрочастиц водой или водным раствором, как это описано выше.

Если подходящий растворитель, применяющийся для растворения ПЛГ, не смешивается или плохо смешивается с водой, то растворитель полимера можно удалить путем выпаривания. Стадия а) должна быть такой, как описано в способах А, Б и В, предлагаемых в настоящем изобретении. Но на стадии б) дисперсию, или раствор, или эмульсию, полученную на стадии а), при большом сдвиговом напряжении смешивают с подходящим количеством рабочей среды в соотношении, составляющем 1 объем указанной дисперсии или раствора, полученного на стадии а), с 10-50 объемами сплошной среды. Затем стадия в) будет включать отверждение микрочастиц путем выпаривания растворителя при перемешивании, например при 200 об/мин при комнатной температуре с постоянной откачкой паров растворителя, в течение периода времени, составляющего от 1 до 10 ч, например 5 ч, с необязательной фазой нагрева до 40°С, предпочтительно - до 52°С; и стадия г) будет включать промывку микрочастиц, например, в воде, сбор и сушку микрочастиц, например сушку вымораживанием или сушку в вакууме.

Способ можно выполнить обычным образом, например, для получения эмульсий можно применять высокоскоростные смесители.

Концентрация октреотидацетата в полярном органическом растворителе или в водном растворе предпочтительно составляет от примерно 1 до примерно 20 мас./об.%, предпочтительно - от примерно 4 до 10 мас./об.%, более предпочтительно - примерно 4 до 7 мас./об.%, еще более предпочтительно примерно 5 мас./об.%. После смешивания октреотида с растворенным линейным сополимером лактида с гликолидом предпочтительно получить гомогенный раствор. Смешивание примерно до 20 об./об.% (i) раствора, содержащего метанол, с (ii) метиленхлоридом, содержащим растворенный линейный сополимер лактида с гликолидом, например, при концентрации сополимера лактида с гликолидом в органическом растворителе, составляющей не более 20 мас./об.%, все же может привести к гомогенному раствору, например, содержащему примерно до 20 об./об.% раствора (i) в смеси (i) + (ii). Массовое отношение содержания компонента (i) к содержанию компонента (ii) обычно составляет примерно 1:8.

На стадии б) эмульсию можно получить путем диспергирования смеси октреотидацетат/ПЛГ - метиленхлорид в водной рабочей среде. Сплошная фаза предпочтительно насыщена растворителем полимера, например метиленхлоридом.

До прибавления к рабочей среде смеси, содержащей ПЛГ/октреотид, предпочтительно насытить рабочую среду подходящим растворителем полимера, например метиленхлоридом, чтобы уменьшить экстракцию растворителя из микрокапелек во время образования эмульсии. Затем рабочую среду во время прибавления смеси ПЛГ/октреотид к рабочей среде механически перемешивают с помощью устройств, таких как гомогенизаторы, пропеллерные смесители и т.п. На этой стадии способа растворитель обычно может не выпариваться или не удаляться из микрокапелек. Температура, при которой образуется эмульсия, не является критически важной, но она может находиться в диапазоне, который исключает кипение метиленхлорида или гелеобразование или замерзание рабочей среды, или разложение октреотида или ПЛГ. Время, необходимое для образования эмульсии, обычно является весьма небольшим. Обычно эмульсии могут образоваться за период времени, составляющий от 30 с до 5 мин в зависимости от стабилизирующего вещества, если оно используется, и способа перемешивания рабочей среды. Предпочтительно, чтобы содержалось стабилизирующее вещество.

Предпочтительно, чтобы для предотвращения агломерации содержалось стабилизирующее вещество для эмульсии, образующейся при получении микрочастиц. Имеющаяся концентрация может повлиять на конечный размер микрочастиц. Обычно концентрация стабилизирующей эмульсию инертной добавки в рабочей среде составляет от 0,01 до примерно 20 мас/об.% в зависимости от применяющихся поверхностно-активного вещества, растворителя полимера и рабочей среды. Содержание стабилизирующего вещества предпочтительно составляет от примерно 0,025 до примерно 1 мас./об.%.

Подходящие стабилизирующие вещества включают:

A) Поливинилпирролидон: Подходящая молекулярная масса может меняться от 2000 до 20000 Да. Подходящие примеры включают вещества, общеизвестные под названиями Povidone К12 F (средняя молекулярная масса равна примерно 2500 Да), Povidone К15 (средняя молекулярная масса равна примерно 8000 Да) и Povidone К17 (средняя молекулярная масса равна примерно 10000 Да). Предпочтительно, чтобы Поливинилпирролидон содержался в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 20 мас./об.%, например примерно 5 мас./об.%.

Б) Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ): Предпочтительно, чтобы она обладала низкой молекулярной массой. Вязкость может составлять, например, до 20 сП или мПа·с для 2%-ного водного раствора, или вязкость может составлять от 8 до 25 мПа·с. Предпочтительно, чтобы степень замещения составляла от примерно 0,5 до примерно 1,45, например от 1,15 до примерно 1,45, например 0,7. Обычно содержание натрия составляет от примерно 5 до примерно 12%, например от 10,5 до примерно 12%.

B) Поливиниловый спирт, далее в настоящем изобретении обозначаемый, как ПВС: В одном варианте выполнения поливиниловый спирт обладает молекулярной массой, составляющей от примерно 10000 до примерно 150000, например от примерно 10000 до примерно 90000 Да, например примерно 30000 Да.

Предпочтительно, чтобы поливиниловый спирт, обладающий низкой вязкостью, обладал динамической вязкостью, равной от примерно 3 до примерно 9 мПа·с при измерении в виде 4%-ного водного раствора при 20°С или в соответствии со стандартом DIN 53015. Предпочтительно, чтобы поливиниловый спирт можно было получить путем гидролиза поливинилацетата. Предпочтительно, чтобы содержание поливинилацетата составляло от примерно 10 до примерно 90% от содержания поливинилового спирта. Обычно степень гидролиза составляет от примерно 85 до примерно 89%. Обычно остаточное содержание ацетильных групп составляет примерно от 10 до 12%. Предпочтительные торговые названия включают Mowiol 4-88, Mowiol 8-88 и Mowiol 18-88, выпускающиеся фирмой Clariant AG Switzerland.

Предпочтительно, чтобы поливиниловый спирт содержался в количестве, равном от примерно 0,1 до примерно 5%, например 0,5 мас./об.%.

Г) Желатин: Предпочтительно, чтобы желатин являлся свиным или рыбным желатином. Предпочтительно, чтобы желатин обладал вязкостью, равной от примерно 25 до примерно 35 сП в 10%-ном растворе при 20°С.

Обычно значение рН 10%-ного раствора составляет от примерно 6 до примерно 7. Вещество с подходящим торговым названием обладает большой молекулярной массой, например обладающий большой молекулярной массой рыбный желатин Norland, выпускающийся фирмой Norland Products Inc, Cranbury New Jersey USA. Предпочтительно, чтобы желатин содержался в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 5%, например 0,5 или 0, 05%.

Предпочтительно можно применять поливиниловый спирт.

На стадии в) немедленный перенос всей эмульсии в большой объем рабочей среды или другой подходящей экстрагирующей среды для немедленной экстракции растворителя из микрокапелек, находящихся в эмульсии, приводит к образованию микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении.

Как только образовалась эмульсия, всю рабочую среду, содержащую органические микрокапельки, как можно быстрее переносят в экстрагирующую среду, так чтобы более чем 20-30% растворителя можно было немедленно удалить из микрокапелек, например, в течение 3 мин. Обычно в качестве экстрагирующей среды применяют воду, но также можно применять другие растворители или масла. Кроме того, для регулирования ионной силы или рН в экстрагирующую среду можно прибавить соли. Количество использующейся экстрагирующей среды может быть в определенной степени критически важным - необходимо, чтобы содержалось количество экстрагирующей среды, достаточное для почти немедленной экстракции растворителя из микрокапелек. В соответствии с этим объем экстрагирующей среды будет зависеть от растворителя, используемого для растворения материала стенок капелек, и его растворимости в экстрагирующей среде. Обычно объем экстрагирующей среды должен составлять не меньше объема, необходимого для растворения всего растворителя, содержащегося в микрокапельках, предпочтительно -10-кратный или больший объем.

В одном варианте выполнения прибавляемая вода обладает значением рН, равным примерно 7 или выше. Такое значение рН можно установить для увеличения эффективности капсулирования октреотида в микрочастицах, предлагаемых в настоящем изобретении.

Предпочтительно, чтобы содержался буферный раствор дигидрофосфат натрия/ гидрофосфат натрия.

После экстракции всего или почти всего растворителя, содержащегося в микрокапельках, например, обычно через 15-30 мин, затвердевшие микрочастицы можно собрать с помощью центрифугирования, фильтрации и т.п.

В одном варианте выполнения желатин не применяется и не содержится в микрочастицах, предлагаемых в настоящем изобретении.

Лактид может представлять собой D-, L-изомер или их смеси, например рацемический DL-лактид.

Можно применять гомополимеры, например гомополимеры поли(DL-лактида). Молекулярная масса гомополимеров составляет примерно от 7000 до 25000 Да, например 18000 Да.

Предпочтительно, чтобы применяющимся полимером являлся поли(DL-лактид-гликолид), далее в настоящем изобретении обозначаемый как ПЛГ.

Отношение количества лактидных звеньев к количеству гликолидных звеньев в ПЛГ может меняться в широких пределах. Однако предпочтительно, чтобы молярное отношение количества лактидных звеньев к количеству гликолидных звеньев составляло от 90:10 до 40:60, например (i) 50:50 поли(лактид-гликолид) или (ii) 75:25 поли(лактид-гликолид) или (iii) 65:35 поли(лактид-гликолид).

Полимеры могут представлять собой чистые полимеры поли(лактид-гликолид) или их сополимеры с другими звеньями. Предпочтительно, чтобы они представляли собой чистые полимеры поли(лактид-гликолид).

Обычно средняя молекулярная масса ПЛГ составляет от примерно 5000 до примерно 70000 Да, например 13000, предпочтительно - от примерно 30000 до примерно 70000 Да, более предпочтительно - от примерно 40000 до примерно 60000 Да, еще более предпочтительно - примерно 50000 Да.

Характеристическая вязкость ПЛГ может меняться в широких пределах. Однако предпочтительно, чтобы она находилась в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 0,8 дл/г, например от примерно 0,2 до примерно 0,8 дл/г в гексафторизопропаноле или, предпочтительно - в хлороформе при измерении в стандартных условиях, например при 20°С. Предпочтительный пример обладает вязкостью в хлороформе, равной 0,45-0,55 дл/г.

Предпочтительно, чтобы полимер был аморфным. Линейный полимер, предлагаемый в настоящем изобретении, не является звездообразным полимером и содержит менее 5% или предпочтительно не содержит звездообразных полимеров, например представляет собой продукт реакции полиола, содержащего не менее 3 гидроксильных групп и обладающего молекулярной массой до 20000, или его реакционноспособного производного с молочной кислотой, или его реакционноспособного производного с гликолевой кислотой, или представляет собой его функциональное производное. Эти звездообразные полимеры раскрыты, например, в патенте US 5922682 (содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки).

Линейные полимеры, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить обычным образом, например с применением обычных методик, таких как поликонденсация или раскрытие циклов димеров. Изготавливать можно, например, в соответствии с описанием в патенте US 3773919 (содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки). Полимер может являться продуктом реакции молочной кислоты или ее реакционноспособного производного, например DL-лактида, с гликолевой кислотой или ее функциональным производным, например гликолидом. Может содержаться подходящий катализатор синтеза линейных полимеров, например оксид цинка, карбонат цинка, основной карбонат цинка, диэтилцинк, оловоорганические соединения, например, 2-этилгексаноат олова(II), трибутилалюминий, соединения титана, магния или бария или оксид свинца. Предпочтительным является октоат олова(II) (2-этилгексаноат олова(II)).

Предпочтительным является полимер, полученный от фирмы Birmingham Polymers Inc., Birmingham, Alabama, USA.

Октреотидацетат можно получить обычным образом, например, как это раскрыто в патенте US 4395403, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В той степени, в которой какой-либо способ получения микрочастиц, предлагаемый в настоящем изобретении, не раскрыт в настоящем изобретении, такой способ получения можно выполнить обычным образом или образом, аналогичным известным способам.

Количество октреотида, находящегося на поверхности или вблизи от нее, и, следовательно, начальное выделение лекарственного препарата, можно уменьшить путем кратковременной промывки микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, водой, например, включая 1/15 молярный ацетатный буферный раствор, при рН 4,0 в течение 5 мин.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно высушить, например, для удаления воды и других летучих вещества, таких как метиленхлорид.

На стадии сушки микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно подвергнуть, например:

1) сушке вымораживанием или

2) воздействию вакуума при давлении, составляющем от 10^-2 до 50 мбар, например 30 мбар или 0,1 мбар,

3) прибавить порошкообразный маннит к отфильтрованным микрочастицам, находящимся в барабане, в вакууме, как во время сушки 2) и нагревать при температуре от 45 до 55°С, предпочтительно - от 48 до 54°С, наиболее предпочтительно - от 50 до 52°С.

Летучий растворитель, например метиленхлорид, альтернативно можно удалить из микрочастиц в суспензии в водном растворе, предпочтительно - в буферном водном растворе, например в растворе фосфата калия/натрия, необязательно в вакууме в условиях сушки, указанных в разделе 2.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно продуть азотом или другим инертным газом. При необходимости микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно нагревать, например при температуре от 25 до 55°С, предпочтительно - от 48 до 54°С. Длительность периода сушки может составлять, например, от 2 ч до 5 дней.

Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения микрочастиц октреотидацетата по эмульсионной методике, включающему стадию удаления летучих растворителей, например метиленхлорида.

Полученные частицы могут представлять собой сыпучий порошок или сферические частицы.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат менее 1% силиконового масла, например менее 0,5 или 0,1%, предпочтительно - менее 0,05%, более предпочтительно - менее 0,01% силиконового масла.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, например, менее 0,5%, например менее 0,2%, предпочтительно - менее 0,1% метиленхлорида.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, например, менее 0, 05%, например менее 0,03%, предпочтительно - менее 0,01% более предпочтительно - менее 0,005% или 0,001% метанола.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, например, менее 3%, например менее 1%, менее 0,1%, предпочтительно - менее 0,05 или 0,01%, более предпочтительно - менее 0,005% поливинилового спирта.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, например, менее 2%, например менее 1 или 2%, предпочтительно - менее 0,1% гептана, более предпочтительно - менее 0,01% или 0,005% гептана.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать, например, диапазоном размеров, составляющим от примерно 1 до 250, предпочтительно - 10 до 200, более предпочтительно - 10 до 130 мкм в диаметре. Средние значения диаметра могут составлять, например, от 30 до 100 мкм, например от 30 до 90 мкм, например от 80 до 100 мкм.

Распределение по размерам микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно характеризуется не менее чем одним из приведенных ниже значений среднего диаметра:

99% или более - меньшим, чем 130 мкм,

90% или более - меньшим, чем 90 мкм,

80% или более - меньшим, чем 70 мкм,

95% или более - большим, чем 10 мкм,

которые основаны на среднем распределении по размерам, определенном с помощью стандартных методик светорассеяния.

Предпочтительно, чтобы микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, обладали широким распределением по размерам.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать гладкой или шероховатой поверхностью.

Предпочтительно, чтобы микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, обладали гладкой поверхностью. Степень гладкости можно определить обычным образом, например путем визуального обследования с помощью электронной микроскопии.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно получают в виде частиц сферической формы, хотя микрочастицы могут обладать и неправильной формой.

Предпочтительно, чтобы площадь поверхности отличалась примерно на 5% от соответствующей площади поверхности сферы.

Кроме того, однородность содержащейся разовой дозы является превосходной. Можно получить разовые дозы, которые составляют от примерно 85 до примерно 115%, например от примерно 90 до примерно 110%, или от примерно 95 до примерно 105% от теоретической дозы.

Предпочтительно, чтобы микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, являлись плотными, а не пористыми. Пористость можно определить обычным образом, например путем визуального определения посредством адсорбции азота с использованием изотермы Брунауэра-Эметта-Теллера, с помощью ртутной порометрии или электронной микроскопии, например путем определения диаметра и количества каналов в разрезанной микрочастице.

Предпочтительно, чтобы микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, содержали всего менее 4%, более предпочтительно - менее 3% и еще более предпочтительно - менее 2% продуктов разложения октреотида.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении.

Фармацевтическая композиция может находиться в сухом состоянии. Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержала разбавитель для облегчения ее восстановления. В одном варианте выполнения разбавитель предпочтительно составляет примерно от 1 до 40% от фармацевтической композиции. В другом варианте выполнения настоящего изобретения микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут составлять примерно не менее 90% от фармацевтической композиции.

Разбавитель для облегчения восстановления может поставляться совместно с фармацевтической композицией. Разбавитель для восстановления может поставляться, например, в отдельном флаконе или ампуле или в отдельной камере двухкамерного шприца, например двухкамерного шприца, включающего одну камеру, содержащую микрочастицы и необязательно вещество для образования изотонического раствора, и необязательно поверхностно-активное вещество, и необязательно вещество, повышающее вязкость, например нанесенное на микрочастицы или находящееся в виде слоя в камере, содержащей микрочастицы, и включающего одну камеру, содержащую разбавитель или водную фазу, например воду для инъекций, буферный раствор, например фосфатный буферный раствор низкой молярности при физиологическом значении рН, если все инертные наполнители разбавителя уже находятся в камере совместно с микрочастицами, предназначенный для суспендирования микрочастиц.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, являются гидрофобными. При использовании воды в качестве разбавителя микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, не будут повторно суспендироваться, а будут плавать в верхней части водной фазы. Поэтому задача заключается в нахождении разбавителя для суспендирования микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, и пригодного для инъекций.

Для улучшения смачиваемости микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, в разбавитель можно включить смачивающее вещество для улучшения способности микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, к суспендированию в водной среде. Однако при улучшении смачиваемости микрочастицы приобретают тот недостаток, что они оседают.

Разбавитель может содержать инертные наполнители, например вещество, увеличивающее вязкость, и/или смачивающее вещество. Разбавитель для суспензии может включать вещество, увеличивающее вязкость, и/или смачивающее вещество, указанные выше, и дополнительно воду.

Подходящее вещество, препятствующее агломерации, включает маннит. Маннит также может выступать в качестве подходящего вещества для образования изотонического раствора. При необходимости фармацевтическая композиция в сухом состоянии может включать вещество, препятствующее агломерации, такое как маннит. Предпочтительно, чтобы он содержался в количестве, составляющем примерно от 2 до 10% например, примерно 2-5%, например 4 мас./мас.% микрочастиц в сухом состоянии фармацевтической композиции.

Полная концентрация вещества для образования изотонического раствора соответствует концентрации вещества для образования изотонического раствора, при которой микрошарики находятся в виде суспензии в разбавителе. Полная концентрация вещества для образования изотонического раствора может составлять от 1 до 50 мг/мл, например от 4 до 10 мг/мл, например от 5 до 8 мг/мл, например 6 мг/мл. В фармацевтической композиции можно применять вещество, препятствующее агломерации, т.е вещество, препятствующее агломерации, может находиться в сухом состоянии совместно с микрошариками или может находиться на поверхности микрошариков. Если вещество, препятствующее агломерации, применяется в качестве вещества для образования изотонического раствора, то концентрация указанного вещества для образования изотонического раствора в разбавителе рассчитывается так, чтобы полная концентрация вещества для образования изотонического раствора/вещества, препятствующего агломерации в разбавителе с микрочастицами в суспензии в указанном разбавителе могла находиться в диапазоне от 1 до 50 мг/мл, например от 4 до 10 мг/мл, например от 5 до 8 мг/мл, например 6 мг/мл.

Подходящее вещество, увеличивающее вязкость, включает натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, далее в настоящем изобретении обозначаемую как NaКМЦ. NaКМЦ обладает низкой вязкостью. Варианты выполнения могут быть такими, как описанные выше. Обычно NаКМЦ обладает большой молекулярной массой. Вязкость может составлять примерно от 1 до 30 мПа·с, например, от 10 до примерно 15 мПа·с при измерении в виде 1% (мас./об.) водного раствора при 25°С в вискозиметре Брукфилда LVT со шпинделем 1 при 60 об/мин. Предпочтительно, чтобы степень замещения NаКМЦ составляла от примерно 0,7 до примерно 1,45, например от примерно 1,15 до примерно 1,45. Обычно содержание натрия в NaКМЦ составляет от примерно 5 до примерно 12%, например от примерно 10,5% до примерно 12%. NаКМЦ может содержаться в количестве, составляющем примерно 0,1-1%, например 0,5 мас./об.% в пересчете на композицию разбавителя. Указанное подходящее вещество, увеличивающее вязкость, может содержаться в разбавителе в концентрации, составляющей от 1 до 30 мг/мл, например 7 мг/мл, 10 мг/мл.

Предпочтительно, чтобы содержалось смачивающее вещество. Такие смачивающие вещества предпочтительно включают неионогенные поверхностно-активные вещества.

а) Полоксамеры также известны под названием блок-сополимеров полиоксиэтилен-полипропилен. Предпочтительно, чтобы полоксамеры, предлагаемые в настоящем изобретении, являлись твердыми веществами.

В одном варианте выполнения молекулярная масса составляет от примерно 2000 до примерно 8000 Да. Степень полимеризации этиленового фрагмента обычно составляет от 80 до примерно 110 звеньев. Степень полимеризации пропиленового фрагмента обычно составляет от 20 до примерно 60 звеньев. Примерами таких соединений, пригодных для применения в контексте настоящего изобретения, являются соединения, известные и имеющиеся в продаже, например под торговым названием Pluronic F 68, выпускающееся фирмой BASF Germany. Pluronic F 68 может содержаться в композиции разбавителя в концентрации, составляющей от 0,1 до 5 мг/мл.

б) Полиоксиэтилен-сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, например моно- и трилауриловые, -пальмитиловые, -стеариловые и -олеиловые сложные эфиры, например известного типа и имеющиеся в продаже под торговым названием TWEEN

20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],

40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],

60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],

80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],

65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],

85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат],

21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],

61 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмоностеарат], и

81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат].

Более предпочтительными для применения в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, веществами этого класса являются указанные выше вещества TWEEN 20, TWEEN 40 и TWEEN 80.

Предпочтительно, чтобы такие смачивающие вещества содержались в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 1 мас./об.%, например 0,1 мас./об.% в пересчете на фармацевтическую композицию. Указанные смачивающие вещества могут содержаться в разбавителе в концентрации, составляющей примерно от 0,01 до 5 мг/мл, например 2 мг/мл.

Фармацевтическую композицию можно хранить в асептических условиях, например во флаконе. Все стадии удобно выполнять в стерильных условиях с применением стерильного материала, например полученного с помощью стерильных фильтров.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно хранить в виде порошка. При необходимости сухую фармацевтическую композицию и водную разбавляющую среду для восстановления можно по отдельности поместить в двухкамерный шприц. Для введения путем инъекции микрочастицы суспендируют в подходящем разбавителе для суспензий, например перед введением пациенту.

Предпочтительное количество жидкого разбавителя для суспензий составляет примерно от 0,5 до 5 мл, например от 1 до 5 мл, например 1 мл на дозу, 2 мл на дозу. Жидкость можно смешать с сухой фармацевтической композицией непосредственно перед введением.

Разбавитель, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит смачивающее вещество в концентрации от 0,1 до 5 мг/мл и/или вещество, увеличивающее вязкость, в концентрации от 1 до 30 мг/мл.

Еще один объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей микрочастицы октреотидацетата, изготовленные из линейного сополимера лактида с гликолидом, в смеси или в ассоциации с неионогенным поверхностно-активным веществом (в настоящем изобретении эти композиции также называются композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении).

Инертные наполнители, раскрытые в литературе, как, например, в компонентах композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть описаны в Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4^th revised and expanded edition (1996) Germany и в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Edited by A.H.Kibbe, American Pharmaceutical Association, Third Edition (2000), a также в брошюрах изготовителей, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, можно применять в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении.

Если не указано иного, то при использовании в настоящем изобретении все выраженные в процентах содержания являются массовыми (мас./мас.).

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить путем инъекции в ягодицу, внутримышечной или подкожной инъекции. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, введенные путем инъекции, обеспечивают эффективное лечение заболеваний в течение длительного периода времени, например от 2 недель до 6 месяцев, например от 2 недель до 8 недель, например от 2 до 6 недель. Микрочастицы обеспечивают регулируемое выделение октреотида путем диффузии, и поэтому в течение длительного периода времени обеспечиваются стационарные концентрации лекарственного препарата.

Микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять при тех же показаниях, что и известные микрочастицы октреотидацетата.

Точная доза октреотида будет зависеть от множества факторов, включая подвергающееся лечению патологическое состояние, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, массу субъекта и длительность лечения.

Точная доза применяющихся микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, будет зависеть от множества факторов, включая скорость выделения октреотида и необходимую длительность лечения.

Количества можно определить с помощью стандартных испытаний на животных и клинических испытаний, например исследований биологической доступности с помощью кроликов с применением SANDOSTATIN LAR в качестве стандарта. Концентрации октреотида можно определить с помощью обычных способов, например газовой хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Обычно при введении SANDOSTATIN LAR людям обнаруживается начальное резкое увеличение концентрации лекарственного препарата, с падением до минимума в течение следующих нескольких дней и последующей фазой плато в течение от 2 до 3 недель после инъекции. Например, при дозе октреотида, равной 20 мг, максимальные концентрации в сыворотке, составляющие примерно 800 нг/л, могут быть достигнуты от 21-го дня и сохраняться в течение 4 недель.

При необходимости могут быть выполнены обычные исследования in vitro. В одном таком исследовании SANDOSTATIN LAR в ацетатном буферном растворе с рН 4 при 0,1 мМ наблюдался профиль постоянного выделения. Предпочтительно применять чистую воду. Характеристики выделения октреотида могут быть любыми из приведенных ниже:

не более 1,5% дозы октреотида за 1 ч, например не менее 0,2%,

не более 4% дозы октреотида за 4 ч; или

ее более 7% дозы октреотида за 24 ч.

Предпочтительно применять одно введение микрочастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, за 30 дней.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно включают 10, 20 или 30 мг октреотида.

Обычно концентрация октреотида в микрочастицах, предлагаемых в настоящем изобретении, составляет от примерно 1 до примерно 50%, например от 1 до примерно 50%, например от 1 до 7%, например от примерно 3 до примерно 7%, обычно от 4 до 6%, например 5%.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения заболевания, которое лечат с помощью октреотида, например акромегалии.

Настоящее изобретение также относится к:

а) Применению октреотида для изготовления микрочастиц или фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенных для введения пациенту для лечения заболевания, которое лечат с помощью октреотида, например акромегалии.

б) Способу введения октреотида, например, для лечения акромегалии, указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении октреотидом, микрочастиц или фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.

Приведенное ниже для примера описание относится только к композициям-депо, предлагаемым в настоящем изобретении.

Пример 1: Микрочастицы

Стадия а): Примерно 2,5 г сополимера DL-лактида с гликолидом [полимера] растворяют в 25 г метиленхлорида и получают раствор полимера концентрации 9 мас.%. После полного растворения полимера прибавляют 188 мг октреотидацетата [лекарственного препарата] в 3,7 г метанола и дают раствориться.

Стадия б): Этот раствор полимер/ лекарственный препарат затем выливают в сосуд объемом 1 л, содержащий 400 г поливинилового спирта (ПВС) концентрации 5,0 мас.%. ПВС перемешивают примерно при 750 об/мин с помощью лопастного колеса 2,5 дюйма (например, TEFLON с приводом от электродвигателя Fisher Stedi-speed). До прибавления раствора полимер/ лекарственный препарат ПВС насыщают с помощью 7 мл метиленхлорида. Полученную эмульсию перемешивают в течение 7 мин.

Стадия в): Содержимое сосуда при перемешивании сразу переносят в 12,0 л деионизированной воды. Микрочастицы перемешивают в деионизированной воде примерно 30 мин, а затем собирают с помощью расположенной последовательно группы сит, изготовленных из нержавеющей стали, с размером отверстий от 45 до 212 мкм. Микрочастицы промывают дополнительным количеством деионизированной воды и дают им высохнуть.

Полученные микрочастицы, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают описанными выше свойствами.

Пример 2

Композиция разбавителя

Микрочастицы, полученные в примере 1, смешивают с маннитом и асептически помещают в двухкамерный шприц (ДКШ), включающий одну камеру, содержащую микрочастицы и маннит, и одну камеру, содержащую разбавитель для суспензии микрочастиц.

Состав разбавителя:
	мг/мл	мг/мл
Pluronic F68	2,0	2,0
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose 7LFD)	10,0	10,0
Маннит	6,0	12,0
Вода для инъекций	до 2,0 мл	до 2,0 мл

Компоненты разбавителя смешивают друг с другом в инертной атмосфере, например в атмосфере азота. В качестве разбавителя для равной 10 мг дозы октреотида в микрочастицах, предлагаемых в настоящем изобретении, в виде сухой фармацевтической композиции применяют 2 мл разбавителя.

Пример 3: Разбавитель в ампулах и микрочастицы во флаконах

480 мг микрочастиц, соответствующих равной 20 мг дозе октреотидацетата при содержании 5% в соответствии с примером 1, суспендируют в 2,0 мл разбавителя приведенного ниже состава А во флаконах 6R. Суспензию гомогенизируют путем встряхивания в течение примерно 30 с. Восстановленную суспензию без каких-либо затруднений можно вводить путем инъекции с использованием иглы № 20.

Состав разбавителя А:
	мг
Pluronic F68	2,0
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose 7LFD)	7,0
Маннит	45,0
Вода для инъекций	до 1,0 мл

Пример 4: Микрочастицы и разбавитель в ДКШ

240 мг микрочастиц, полученных в примере 1, восстанавливают в 1 мл разбавителя состава Б, гомогенизируют в пропеллерном смесителе при 400 об/мин в течение 1-12 ч и асептически помещают в двухкамерный шприц, а затем сушат вымораживанием.

Восстановление лиофилизатов микрочастиц с помощью 1 мл чистой воды (WBU) приводит к быстрому и хорошему смачиванию микрочастиц, которые без каких-либо затруднений можно вводить путем инъекции с использованием иглы № 20.

Состав разбавителя Б:
	мг
Pluronic F68	2,0
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose 7LFD)	17,5
Маннит	36,0
Вода для инъекций	до 1,0 мл