средство для лечения туберкулеза

Формула изобретения

Средство для лечения туберкулеза на основе натрия аминосалицилата, отличающееся тем, что дополнительно содержит поливинилпирролидон с молекулярной массой 8000-60000 при следующем соотношении компонентов, г:

натрия аминосалицилат	2,0-14,0
поливинилпирролидон
с молекулярной массой 8000-60000	0,1-14,0

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства.

В последние 10 лет сохраняется достаточно напряженная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, характеризующаяся усилением тяжести клинического течения данного заболевания и увеличением числа лекарственно устойчивых форм туберкулеза. Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза является одной из наиболее серьезных клинических и эпидемиологических проблем современной медицины. Больные резистентными формами туберкулеза эпидемиологически более опасны вследствие высокой вирулентности, большей длительности бактериовыделения и, соответственно, большей возможности передачи инфекции. Именно полирезистентные штаммы микобактерий туберкулеза являются причиной вспышек туберкулеза, характеризующихся быстрым прогрессированием процесса и исключительно высокой смертностью. Многие исследователи отмечают высокий уровень контагиозности больных мультирезистентными формами туберкулеза. Можно заключить, что лекарственно устойчивые формы туберкулеза являются в настоящее время наиболее опасным источником туберкулезной инфекции и в значительной мере определяют уровень инвалидности и смертности от туберкулеза [1, 2].

В соответствии с предложенной Всемирной организацией здравоохранения современной классификацией лекарственных средств, используемых для лечения полирезистентного туберкулеза, натриевая соль парааминосалициловой кислоты (ПАСК-Na), как и другие препараты группы ПАСК, относится к так называемым резервным препаратам или препаратам "второй линии". Важнейшей особенностью натрия аминосалицилата является выраженная способность замедлять инактивацию в организме других противотуберкулезных препаратов, а также замедлять развитие к ним лекарственной устойчивости [3, 4].

Препараты группы ПАСК выпускаются в следующих лекарственных формах: гранулы; таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой; раствор для инфузий.

Известны аналоги заявляемого изобретения. В патенте России 2248797, 2004 г. [5] заявлена противотуберкулезная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль парааминосалициловой кислоты и целевые добавки. Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, покрытой оболочкой. Недостатком изобретения является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав указанной композиции.

В патенте России 2003133171, 2003 г. [6] описан препарат для лечения туберкулеза, содержащий натрия парааминосалицилат, натрий сернистокислый безводный, воду для инъекций и стабилизатор - динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты.

Известен 3% водный раствор натрия ПАСК в бутылках по 250 и 500 мл [7]. Раствор содержит большое количество консерванта-стабилизатора ронгалита.

Также аналогом заявляемого изобретения является лекарственное средство Пасконат производства ООО Юрия-Фарм (Украина), которое представляет собой 3% водный раствор натрия ПАСК в стеклянных бутылках по 100, 200 и 400 мл, стабилизированный пиросульфатом натрия и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты. Срок хранения - 1,5 года при температуре от +4 до +15°C [8].

Водные растворы ПАСК-Na чрезвычайно неустойчивы, в результате окислительного декарбоксилирования ПАСК образуется токсичный м-аминофенол, который быстро превращается в окрашенные в коричневый цвет токсичные продукты. Водные растворы натрия ПАСК не выдерживают термической стерилизации при температуре 120°C.

Общим недостатком водных растворов натрия аминосалицилата является наличие стабилизаторов, условия хранения и небольшой срок годности.

Прототипом заявляемого средства является лиофилизат для приготовления раствора для инфузий ПАС-Фатол Н [9]. Лекарственное средство представлено в виде комплекта из двух стеклянных бутылок вместимостью 500 мл, в одной бутылке - 13,49 г натрия ПАСК дигидрата, в другой - 500 мл воды для инъекций. Непосредственно перед внутривенным введением при помощи транспортной канюли воду для инъекций стерильно вводят в бутылку с натрием ПАСК дигидратом, порошок растворяют путем встряхивания до получения прозрачного инфузионного раствора.

Задачей изобретения является создание стабильного и эффективного противотуберкулезного средства. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 8000-60000. Известно, что ПВП широко используется в фармацевтической промышленности. Это объясняется его растворимостью в воде и других растворителях, гидрофильностью и способностью к комплексообразованию. ПВП повышает растворимость, стабильность препаратов, способен пролонгировать действие многих лекарственных веществ.

Средство имеет следующий состав, г:

натрия аминосалицилат	2,0-14,0
поливинилпирролидон
с молекулярной массой 8000-60000	0,1-14,0

Заявляемое средство представляет собой пористую массу или порошок белого, или белого с желтоватым, или белого с розоватым оттенком, или желтого цвета, легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте.

Получают противотуберкулезное средство путем лиофильной сушки водного раствора натрия аминосалицилата и поливинилпирролидона. Приготовление раствора заключается в растворении рассчитанного количества натрия аминосалицилата и поливинилпирролидона в воде для инъекций и доведении pH до значений 6,0-8,0. Перед розливом проводится предварительная и стерилизующая фильтрация, за счет которой происходит очистка раствора от механических включений.

Пример 1. В емкость вносят 600 мл воды для инъекций, 200 г натрия аминосалицилата и перемешивают до полного растворения субстанции. После этого в раствор вводят 140 г поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000-60000, перемешивают до полного растворения. Затем доводят pH до значения 6,0-8,0. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и разливают по 10 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и лиофильно сушат. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат	2,0
поливинилпирролидон
с молекулярной массой 8000-60000	14,0

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 300 г натрия аминосалицилата и 300 г поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000-60000. Полученный раствор разливают по 20 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат	6,0
поливинилпирролидон
с молекулярной массой 8000-60000	6,0

Пример 3. Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 560 г натрия аминосалицилата и 4 г поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000-60000. Полученный раствор разливают по 25 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат	14,0
поливинилпирролидон
с молекулярной массой 8000-60000	0,1

Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 4 лет.

Проведено доклиническое изучение общетоксического, местнораздражающего, аллергизирующего действия заявляемого средства.

Определены количественные параметры токсичности образцов заявляемого средства. Установлены летальные, максимально переносимые, токсические и нетоксические дозы образцов при внутривенном введении нелинейным мышам. Значение LD₅₀ при внутривенном введении мышам составляет 3100 мг/кг при p=0,05. Показатель LD₁₀ (максимальная переносимая доза, МПД) составил 2200 мг/кг, LD₉₀ - 3700 мг/кг при p=0,05. Определены показатели LD₁ - 2100 мг/кг, LD₁₆. 2700 мг/кг, LD₈₄ - 3550 мг/кг.

Оценено изменение показателей мочи, гематологических показателей и изменение массы тела животных в динамике.

При взвешивании через 7 и 14 дней после однократного внутривенного введения образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) натрия аминосалицилата с поливинилпирролидоном в дозах 2200, 2500 и 3100 мг/кг отмечено повышение массы тела мышей. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1
Динамика массы тела мышей после однократного внутривенного введения лиофилизированного ПАСК с поливинилпирролидоном
Суточная доза, мг/кг	Масса тела, г
исходно	через 7 дней	через 14 дней
2200	18,0±0,88	21,0±0,75	22,8±0,76
2500	19,8±1,05	22,3±2,25	23,5±1,74
3100	17,9±2,00	18,8±2,56	19,8±2,30

Оценка гематологических показателей показала, что при введении исследуемого образца в дозе 2500 мг/кг уровень гемоглобина составил 158,6±4,1 г/л, число эритроцитов - 5,76±0,18·10¹²/л; цветовой показатель - 0,82±0,02; число лейкоцитов - 7,5±1,6·10 ⁹/л. Те же показатели при введении исследуемого образца в дозе 3100 мг/кг найдены равными у выживших животных: уровень гемоглобина - 148,4±1,35 г/л, число эритроцитов - 5,97±0,005·10 ¹²/л; цветовой показатель - 0,78±0,07; число лейкоцитов - 8,20±1,05±10⁹/л (табл.2).

Достоверных различий в показателях анализа мочи у животных группы плацебо и у мышей, которым вводили готовую лекарственную форму ПАСК с поливинилпирролидоном в дозах 2200 и 2500 мг/кг, также не выявлено.

Было оценено местнораздражающее действие заявляемого средства в условиях однократного введения мышам в хвостовую вену и длительного введения кроликам в ушную вену.

У мышей, которым вводили ГЛФ ПАСК натрия в высоких (токсических) дозах, имели место проявления местнораздражающего действия в месте введения. Эффект являлся дозозависимым: при инъекции в дозе 2600 мг/кг местнораздражающее действие было менее выраженным, чем при введении в дозах 2965-3100 мг/кг (p>0,05).

Установлено, что местнораздражающее действие ГЛФ ПАСК, в состав которого входит поливинилпирролидон, существенно менее выражено, чем у ГЛФ ПАСК без добавления поливинилпирролидона.

При введении ГЛФ ПАСК продолжительностью 2 недели и 3 недели в терапевтической дозе (200 мг/кг) признаков местнораздражающего действия в месте введения (ушная вена кроликов) не установлено.

Было оценено аллергизирующее действие (эпикутанное воздействие и постановка конъюнктивальной пробы).

В условиях постановки конъюнктивальной пробы установлено, что во все периоды наблюдения различий между средними значениями (в баллах) оценки состояния левого глаза и правого глаза животных не выявлено, т.е. плацебо и образцы ГЛФ оказывают сопоставимое действие на ткани глаза. ГЛФ ПАСК натрия не оказывает сколько-нибудь значимого местнораздражающего действия и не вызывает проявлений реакций гиперчувтвительности спустя 15 мин и 24 ч после закапывания.

В условиях однократной сенсибилизации путем внутривенного введения заявляемого средства в терапевтической дозе оценено возможное аллергизирующее действие исследуемых образцов. Показано, что противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием. Состояние кожных покровов уха не изменялось ни в одном случае спустя 15 мин и 24 ч после аппликации образцов. Таким образом, заявленное противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием.

Заявляемое средство применяют при различных формах и локализации туберкулеза. Чаще всего ПАСК назначают пациентам с множественной лекарственной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам.

Для приготовления инфузионного раствора содержимое флакона, содержащего ПАСК натриевой соли и поливинилпирролидон растворяют в соответствующем количестве воды для инъекций. Необходимо добиться полного растворения содержимого бутылки. Применять следует свежеприготовленные растворы.

Для внутривенных инъекций применяют 3% и 6% растворы препарата. Препарат можно вводить с помощью инъекционного насоса с регулируемой подачей. Вводят внутривенно капельно. Начинают введение с 30 капель раствора в минуту и, при отсутствии местных и общих реакций, через 15 минут скорость инфузии увеличивают до 40-60 капель в минуту. При первом вливании вводят не более 200 мл раствора, а при отсутствии побочных явлений - по 400 мл раствора. Вливания делают 5-6 раз в неделю или через день, чередуя с приемом ПАСК натриевой соли внутрь.

Доза ПАСК натриевой соли для взрослых составляет 10-12 г в сутки, для детей - 0,2 г/кг в сутки (максимальная суточная доза для детей - 10 г).

Истощенным, пожилым пациентам и при плохой переносимости назначают в дозе 6 г/сутки.

Источники информации

1. Скрягина Е.М. // Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Республике Беларусь // Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН // М., Медицинская жизнь, 2001, с.222-223.

2. Коровкин B.C. // Эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственно-устойчивые МВТ // Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН // М., Медицинская жизнь, 2001, - с.178-179.

3. Tuberculosis Handbook. // Geneva.WHO. // 1998; p.222. WHO/TB/98.253.

4. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2^nd Ed. Geneva // WHO.1997; p.78. // WHO // TB97.220

5. RU № 2248797 от 09.02.2004.

6. RU № 2003133171 от 14.11.2003.

7. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2000 г. (четырнадцатое издание), с.185-186.

8. http://www.uriafarm.com.ua.

9. http://www.switch-spb.ru/pas fatol.php.(прототип).