2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность

Формула изобретения

2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновые кислоты общей формулы



проявляющие анальгетическую активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к ранее неизвестным 2-аминозамещенным-4-арил-4-оксо-2-бутеновым кислотам(ароилпировиноградным кислотам), проявляющим аналитическую активность, и которые могут найти применение в практической медицине.

Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению 4-арил-2-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолин-4-ил)амино-4-оксо-2-бутеновых кислот реакцией 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (ароилпировиноградных кислот) с 4-аминоантипирином (В.О.Козьминых, Е.Н.Козьминых. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. № 2. С.10-20).

Недостатком структурных аналогов является слабый анальгетический эффект.

Задачей настоящего изобретения является синтез 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновых кислот, свободных от указанного недостатка.

Поставленная задача решается 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновыми кислотами общей формулы

проявляющими анальгетическую активность.

Технический результат от вышеперечисленной совокупности признаков - более высокий анальгетический эффект не только по сравнению со структурными аналогами, но и с эталоном сравнения анальгином.

Поставленная задача решается тем, что новокаин вводят в реакцию с 4-арил-2,4-диоксобутановыми кислотами (ароилпировиноградными кислотами) в этаноле при комнатной температуре в течение 1-2 суток.

Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.

Пример 1.

2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновая кислота (2a).

К раствору 1,1 г (2,6 ммоль) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в этаноле (15 мл) прибавили 1,0 г (2,6 ммоль) новокаина в этаноле (15 мл), выдерживали 24 часа при t~0°C. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 96%; R_f=0,032.

Пример 2.

2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновая кислота (2б).

К раствору 1,15 г (2,4 ммоль) п-бромбензоилпировиноградной кислоты в этаноле (10 мл) прибавили 1,0 г (2,4 ммоль) новокаина в этаноле (10 мл) и выдерживали (48 часов). Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 90%; R_f =0,144.

Структура полученных соединений доказана ИК- и ПМР-спектрами.

Полученные соединения (2а, б) представляют собой желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне, трудно растворимые в ацетонитриле и спирте, нерастворимы в воде и в алканах.

Физико-химические свойства полученных веществ (2а, б) представлены в таблице 1.

В ИК-спектрах соединений (2а, б), записанных в вазелиновом масле, присутствует уширенный пик NH-группы в области 3500 см ^-1 а также объединенная полоса валентных колебаний сложноэфирной и карбоксильной групп в области 1682-1709 см^-1. Кроме того, в спектрах этих соединений присутствует набор полос поглощения в области 1595-1640 см^-1, характерных для карбонильной группы C⁴=O, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь, накладывающихся на поглощение ароматических колец.

В спектрах ПМР соединения 2а, записанных в дейтерохлороформе, помимо сигналов 8 ароматических протонов в области 6,90-7,98 м.д. присутствует синглет протона NH-группы при 12,30 м.д. Сигнал протона карбоксильной группы в спектре обнаружить не удается вследствие его значительного уширения. Синглет винильного протона находится при 6,40 м.д. В интервале от 1,20-1,30 м.д. присутствует мультиплет шести протонов двух метильных групп диэтиламинового фрагмента. В области от 3,10-3,26 м.д. находятся пики 6 протонов 3NCH₂ групп и 2 протонов OCH₂ при 4,39-4,43 м.д. В области 3,85 м.д. находится синглет протонов метоксигруппы. ПМР-спектр соединения 2б имеет аналогичную картину, за исключением пика метоксигруппы.

Пример 3. Анальгетическая активность.

Эффективность предлагаемых 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновой кислоты (2а) и 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновой кислоты (2б) подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и «уксусных корчей», которые вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты по 0,25 мл на 10 г мыши. Соединение 2б вводилось перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг (анальгин 55 мг/кг) за 1 час до введения уксусной кислоты. Показатель - количество корчей в течение 10 минут от начала опыта. Результаты биологической активности приведены в таблицах 2 и 3.

Соединение 2а сопоставимо по анальгетической активности с анальгином, а соединение 2б превосходит эталон сравнения в 2,5 раза. По тесту «уксусные корчи» (таблица 3) наиболее активное соединение 2б проявляет статистически близкие результаты.

Изобретение является результатом научно-исследовательской работы ВУЗа, после углубленных клинических испытаний предлагаемые соединения могут найти широкое применение в практическом здравоохранении.

Таблица 1
Физико-химические свойства соединений 2а, б
№ соединения	Ar	Выход, %	Т.пл, °C	ИК спектр в.м., , см-1	Спектр ПМР1 Н, , м.д.	R f
2а	п-CH3 OC6H4, C6H4	96	193,0-193,5	3500 (NH), 1682 (COOH, COOC2H4)	1,20-1,31 м (6H, 2CH3), 3,80 с (3H, CH3 O), 3,10-3,26 гр.сиг. (6H, 3NCH2), 4,41 т. (2H, OCH 2) 6,40 с (1H, CH=) 6,90-7,98 м (2C6H4 ), 12,3 c (1H, NH)	0,032
2б	п-BrC6H 4,	90	189,5-190,0	3500 (NH), 1709 (COOH, COOC2H4)	1,20 с (6H, 2CH3), 3,15; 3,42 уш. сигн. (6H, 3NCH 2), 4,48 с (2H, OCH2) 6,03 с (1H, CH=) 7,36-7,89 м (2C6H4), 12,62 c (1H, NH)	0,144
Величины Rf приведены для системы эфир-бензол-ацетон (ЭБА) в соотношении 10:9:1 соответственно на пластинах «Silufol» (детектирование парами иода).

Таблица 2
Результаты испытаний на анальгетическую активность
№ п/п	R1	R2	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса через
1,5 часа	2,5 часа
2а	MeO	C2H4NEt2	50; в/б	13.80±10.97	20.4±1.60
Р<0,01
2б	Br	C2H4NEt2	50; в/б	28,60±2,57	28,80±2,50
р<0.5
9	Контроль, 2% крах. слизь		50; в/б	11,2±0,58	11,2±0,59
10	Анальгин		93 (ЕД50)	12,80±1,90	16,3±3,0
р<0.1

Таблица 3
Анальгетическая активность соединения 2б по методу «уксусных корчей»
Соединение	Количество корчей	Торможение, %
2б	8,67±3,31	60.9
	р<0.02
Анальгин	9,00±4,59	59,4
	р>0,05
Контроль	22,17±3,36	-