трансбуккальная система доставки

Формула изобретения

1. Трансбуккальная система доставки, которая может быть получена путем обычного производства сухого порошка и прессованная путем применения стандартного устройства для изготовления таблеток, включающая матрицу из:

(a) эффективного количества одного или более активных компонентов, где эффективное количество активного компонента составляет примерно до 60 мас.% от общей массы матрицы;

(b) количество одного или более ПЭГ или их производных, имеющих молекулярный вес 1000-8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы, такого, чтобы обеспечить высвобождение нулевого либо первого порядка одного или более активных компонентов;

(c) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы;

(d) 0,05-2 мас.% одного или более обеспечивающих текучесть агентов от общей массы матрицы; и

(e) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.

2. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой время растворения матрицы находится в пределах, по меньшей мере, двух часов после введения пациенту.

3. Трансбуккальная система доставки по п.2, в которой время растворения матрицы находится в пределах 40 мин.

4. Трансбуккальная система доставки по п.2, в которой время растворения матрицы находится в пределах 12-15 мин.

5. Трансбуккальная система доставки по п.4, в которой время растворения матрицы находится в пределах 5 мин.

6. Трансбуккальная система доставки по п.1, которая применима для подъязычного введения.

7. Трансбуккальная система доставки по п.1, которая применима для введения с продолжительным высвобождением.

8. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой полиэтиленгликолем является ПЭГ 1450.

9. Трансбуккальная система доставки по п.1, где производным полиэтиленгликоля является ПЭГ-эфир жирной кислоты, имеющий свойства ПАВ.

10. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой суспендирующий агент выбран из группы, включающей тетрагонолобус, Acacia glaucophylla, Acacia abyssinica, Acacia nilotica, Acacia gummifera и Acacia Arabica, силикагель, коллидон, кремафор, колликоат, солютол и лудипресс и их смеси.

11. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой подсластитель выбран из группы, включающей сахарозу, цукралозу; глюконат цинка; этилмалитол; глицин; ацесульфам калия; аспартам; сахарин; фруктозу; ксилитол; мед; кукурузный сироп; светлую патоку; мисри; высушенный распылением корень лакричника; глицерризин; декстрозу; глюконат натрия; порошок стевии; глюконодельталактон; этилванилин; ванилин; нормальные и высокоинтенсивные подсластители или сиропы и их соли и их смеси.

12. Трансбуккальная система доставки по п.11, в которой подсластитель является высокоинтенсивным подсластителем, выбранным из группы, включающей аспартам, цукралозу и ацесульфам калия.

13. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой активные компоненты выбраны из группы, включающей противоинфекционные агенты (антибиотики), препараты для глаз, ушей, носа и горла, агенты против новообразований, включая антитела, нанотела, фрагмент(ы) антител, направляемую антителами ферментную пролекарственную терапию, желудочно-кишечные лекарственные препараты, респираторные агенты, агенты для суставов, агенты кроветворения и свертывания крови, диагностические агенты, фотосенсоры, статины, напроксин, индол-3-уксусную кислоту, гормоны и их синтетические заменители, сердечно-сосудистые препараты, препараты для кожи и мембраны слизистой оболочки, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики, препараты против мышечных спазмов, противовоспалительные агенты, препараты для центральной нервной системы, диетические добавки, диабетические агенты, агенты, уравновешивающие электролитный и водный баланс, их смеси и пролекарства, лекарственные комплексы, лекарственные интермедиаты, ферменты, витамины и их белковые комплексы.

14. Трансбуккальная система доставки по п.13, где активные компоненты является природными или синтетическими гормонами, выбранными из группы, включающей инсулин, триамцинолон, тестостерон, левоноргестрел, эстрадиол, фитоэстроген, эстрон, дексаметазон, этинодиол, преднизон, дезогестрел, ципротерон, норэтиндрон, мегестрол, гидрокортизон, даназол, кортизон ацетат, авиан, нандролон, флуоксиместерон, флудрокортизон, флуоксиместерон, дексаметазон, левора, флудрокортизон, лоу-огестрел, метилпреднизолон, некон, левоноргестрел, эстропипат, левоксил, метимазол, пропилтиоурацил, десмопрессин, преднизолон, оргестрел, норетиндрон, триамцинолон, тривора зовиа, гестоден, альфакальцидол, 1,25-дигидрокси витамин ДЗ, кломифен, финастерид и тиболон и любые биологически значимые интермедиаты, и их комбинация, и их смеси.

15. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой активный компонент является бисфосфоновой кислотой или бисфосфонатной солью, выбранной из группы, включающей соединения алендронат, этидронат, памидронат, тилудронат, ризедронат и их смеси.

16. Трансбуккальная система доставки по п.15, в которой бисфосфонат является алендронатом, выбранным из группы, включающей безводные соли алендроната и гидратные соли алендроната и их смеси.

17. Трансбуккальная система доставки по п.16, в которой бисфосфонат является алендронатом натрия.

18. Транбуккальная система доставки по п.17, включающая далее один или более гормонов, применяемых при гормонзамещающей терапии.

19. Трансбуккальная система доставки по п.18, в которой гормоны выбраны из группы эстрадиол, прогестерон, тестостерон и/или дегидроэпиандостерон, и их смеси.

20. Трансбуккальная система доставки по п.1, включающая один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ.

21. Трансбуккальная система доставки по п.20, в которой фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей связывающие агенты, вкусоароматические агенты, скользящие вещества, окрашивающие агенты, усилители растворимости, дезинтергаторы, наполнители, белки, кофакторы, эмульгаторы, растворяющие агенты, комплексообразующие агенты и их смеси.

22. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой обеспечивающий текучесть агент является стеаратом магния.

23. Трансбуккальная система доставки по п.1, дополнительно включающая связывающий и гелеобразующий агент.

24. Трансбуккальная система доставки по п.1, в которой связывающий и гелеобразующий агент является гидроксипропилметилцеллюлозой.

25. Способ приготовления дозированной композиции, обеспечивающей доставку одного и более активных компонентов через одну или более мембран в пределах ротовой полости, включающий стадии:

(а) приготовление матрицы путем смешивания:

(i) эффективного количества одного или более активных компонентов, где эффективное количество активного компонента составляет примерно 60 мас.% от общей массы матрицы;

(ii) количества одного или более полиэтиленгликолей или их производных, имеющих молекулярный вес 1000-8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы, такого, чтобы обеспечить высвобождение нулевого либо первого порядка одного или более активных компонентов;

(iii) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы;

(iv) 0,05-2 мас.% одного или более обеспечивающих текучесть агентов от общей массы матрицы; и

(v) 0,05-2 мас.% одного или более заменителей сахара от общей массы матрицы.

(б) прессование матрицы в приемлемую форму таблетки для введения через одну или более мембран в ротовой полости.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к системе трансбуккальной доставки, которая обеспечивает улучшенную доставку терапевтических агентов. В частности, настоящее изобретение относится к трансбуккальной дозированной композиции. Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает более легкие и более экономичные способы изготовления дозированной композиции, способной доставлять один или более активных компонентов через мембраны слизистой оболочки щеки.

Уровень техники, к которой относится изобретение

В данном описании, где документ, акт или сообщение знаний, на которые ссылаются или которые обсуждаются, ссылка или обсуждение не является признанием того, что этот документ, акт или сообщение знаний или любая их комбинация были приоритетной общедоступной информацией, частью общеизвестных данных; или известно, что они являются существенными для попытки решения какой-либо проблемы, к которой имеет отношение данное описание.

Способность эффективно доставлять терапевтические агенты животным и, в частности, людям, часто зависит от приверженности пациента к лечению. Приверженность к лечению часто также связана или ассоциирована с рецептурой, используемой для доставки агента. Обеспечиваемая рецептура зависит также от простоты изготовления.

Кроме того, сама рецептура часто является решающей для обеспечения эффективности доставки лекарства. Это, в частности, относится к случаю доставки обезболивающих агентов, таких как парацетамол. Одной из стадий, лимитирующих скорость поступления парацетамола в кровеносное русло, является скорость опорожнения желудка. Были предложены различные рецептуры, которые обеспечивают доставку парацетамола при щелочных значениях рН.

Имеется постоянная потребность в разработке улучшенных рецептур для доставки лекарств, которые обеспечивают эффективную и быструю доставку терапевтических агентов, не вызывая, кроме того, нежелательных побочных эффектов.

Главная цель при доставке лекарства заключается в получении специфического биологического эффекта в участке, на который направлено его действие с минимальными побочными эффектами. Считают, что биоактивность фармацевтического препарата будет субоптимальной, если он не будет обладать соответствующими физико-химическими свойствами, позволяющими освобождать биологически активную форму. По этой причине стратегии, улучшающие доставку лекарства, направлены на модификацию физико-химических свойств активных лекарств, включая растворимость, разрушение на составляющие и диспергирование.

Пастилки

В 1800-ых для лечения инфекций полости рта и глотки широко использовались медицинские леденцы (пастилки). Это были небольшие кусочки твердой массы, имеющие квадратную форму и содержащие умеренное количество лекарственного средства, предназначенные для растворения во рту. Готовые пастилки распределяли в пластичные калиброванные формы, которые содержали тщательно приготовленную и точную единичную дозу. В Англии они были названы леденцами (пастилками) (lozenges), в США пастилками (troche), во Франции таблетками для рассасывания (tablette) и в Германии пастилками (pastillen). Пастилки медленно тают во рту, и активные компоненты абсорбируются, главным образом, мягкой слизистой оболочкой внутренней поверхности щеки. Отсюда кровеносные сосуды переносят гормоны к остальному телу подобно тому, что происходит после инъекции с использованием иглы.

Пастилки впервые появились в Фармакопее Эдинбурга в 1841 и затем в 1864 в фармакопее Великобритании. В 1800-х создание пастилок было творческой работой и требовало большого практического опыта. Необходимым инструментом для изготовления пастилок была ровная мраморная плита для их смешивания, скалка для раскатывания, режущий пастилки инструмент, шпатель, кисть из шерсти барсука с длинным мягким ворсом, льняная ткань и лотки для пастилок.

Сейчас мраморные плиты, деревянные лотки, кисти и т.д. заменил сложный электронный смеситель, полигликоль-ароматические основы, точные электронные весы (способные взвешивать миллиграммовые дозы), миниатюрные электрические нагревательные плитки, которые делают готовую пастилку формой с точно определенной единичной дозой. Готовые пастилки распределяют в пластиковые откалиброванные формы. Пастилки доступны в широком разнообразии вкусов для одобрения даже самым привередливым пациентом.

Пастилки обеспечивают способ доставки изготовленного лекарственного средства в небольших дозах непосредственно в кровеносное русло. В настоящее время многие лекарства как природные, так и синтетические, могут применяться в форме пастилки с целью быстрого проявления действия и обеспечения обхода пути с обычным всасыванием в кровоток, минуя, таким образом, печень. Это снижает нагрузку на печень и особенно благоприятно в отношении токсичных для печени лекарств.

В настоящее время пастилки применяются в гормонзамещающей терапии, главным образом, благодаря легкости, с которой могут быть внесены изменения в компоненты каждого рецепта, и благодаря тому, что трансбуккальное всасывание не включено в желудочный метаболизм. Пастилки могут быть также смешаны для того, чтобы индивидуальная пастилка содержала комбинацию разных природных гормонов в небольших дозах. Например, пастилка может быть сделана с включением смеси каких-либо биоидентичных природных гормонов, например: эстрогена, прогестерона, тестостерона и дегидроэпиандростерона (DHEA) в любой возможной дозе. Такая комбинация применяется для лечения симптомов менопаузы. Для мужчин в андропаузе наиболее часто применяется комбинация тестостерона и DHEA. Пастилки, включающие только природный прогестерон, полезны при предменструальном синдроме (ПМС) и могут применяться на протяжении последней половины менструального цикла для снижения депрессии, мигрени, тошноты и всех тех обычных симптомов ПМС, которые наблюдаются в предменструальный период.

Они также применяются для анестетиков, антибиотиков, анальгетиков, антимикробных, противокашлевых, успокоительных средств и других комбинаций лекарств.

Пастилки продаются на рынке в качестве способа введения агентов, которые минуют желудок и метаболизацию при первом прохождении через печень, так как предположительно, они всасываются прямо в сосуды щеки. Были заявления о том, что это дает меньшую нагрузку на печень и, следовательно, лучше для пациента. Действительно, практически более чем 50% (вплоть до 70%) дозы пастилки проглатывается при нормальном процессе слюноотделения и встречается с желудочными кислотами и метаболизацией при первом прохождении через печень, тогда как остатки всасываются слизистой оболочкой ротовой полости (Int J Pharm Comp., 4, 414-420, 2000). Если сравнивать с капсулами, то, по-видимому, только 30%-50% дозы, всасываемой через выстилающую слизистую оболочку рта, претерпевает лишь минимальное разрушение в печени в результате метаболизации при первом прохождении. Гормоны, которые в итоге всасываются либо через слизистую оболочку полости рта, либо через желудочно-кишечный тракт, в любом случае в конце концов достигнут печени на какой-либо стадии нормальной циркуляции, таким образом, здесь нет истинного существенного эффекта предохранения печени. Клинический опыт показывает, что дозы, необходимые для таблеток, лежат в пределах некоторой области, как и дозы, необходимые для капсул, поэтому полная «суммарная нагрузка» на организм приблизительно такая же, таким образом, не получено действительного преимущества в виде сохранения печени. С другой стороны, по сравнению с пастилками и капсулами для кремов требуются более низкие дозы, и лекарства при этой доставке фактически минуют желудок и метаболизацию при первом прохождении через печень, таким образом, следовательно, существует только один путь, который в действительности уменьшает полную нагрузку на печень.

Гормоны, такие как прогестерон и тестостерон, которые характеризуются слабой оральной биодоступностью (от 10 до 15% биодоступности), потенциально могут быть хорошими кандидатами для трансбуккального введения. Если дозировка для трансбуккального введения будет удачной, она будет достигать таковую для нормальных физиологических доз, например, от 20 до 40 мг прогестерона ежедневно, как установлено для кремов. Клинический опыт показывает, что дозы прогестерона, необходимые при доставке в пастилках, обычно составляют от 200 до 400 мг ежедневно, это демонстрирует, что большая доля дозы не всасывается через слизистую оболочку полости рта, доказывая, таким образом, что большая часть дозы проглатывается. Возможно, трансбуккальный пластырь будет обеспечивать лучшие характеристики всасывания, чем пастилки, но в настоящее время они недоступны. Кроме того, нет бесспорного преимущества применения трансбуккального введения по сравнению с оральным введением для таких гормонов, как эстрогены и DHEA, которые уже обладают хорошей оральной биодоступностью (около 90%).

Для пастилок характерны также плохие фармакокинетические параметры. Это означает, что после принятия дозы в виде пастилки наблюдаются сильные колебания уровней гормонов в сыворотке крови. Вскоре после принятия пастилки уровни гормонов в сыворотке быстро повышаются, иногда до очень высоких уровней, и затем быстро падают до низких уровней в течение 4-5 часов. По этой причине они нуждаются, по меньшей мере, во введении два раза в день, или для оптимизации результатов в трех- или четырехкратном введении в день для более продолжительного поддержания достаточных концентраций в крови, однако при таком типе схемы дозирования главной проблемой становится приверженность к лечению. Такие широкие колебания в уровнях гормонов нельзя рассматривать как идеальную ситуацию. Кремы и капсулы с медленным высвобождением вводят гормоны в кровоток более постепенно, достигая более стационарных уровней в сыворотке крови в течение более продолжительного времени, таким образом, в большинстве случаев они требуют только одной дозировки в день.

Пастилки изготавливаются из двух различных типов основ, обе из которых имеют несколько недостатков:

- полиэтиленгликоль (ПЭГ) - хорошо известно, что ПЭГ-основы являются агентами, вызывающими аллергическую реакцию и раздражение, и они могут вызывать воспаление слизистой оболочки полости рта. Кроме того, ПЭГ могут включать небольшие количества диоксина, промышленного растворителя, который, как показано, может вызывать рак; и

- желатин - это гидрофильная основа, которая вызывает совместную агрегацию гидрофобных частиц, например биоидентичных гормонов. Такая агрегация частиц в дальнейшем ослабляет всасывание через слизистую оболочку, увеличивая, таким образом, количество проглатываемого материала, и также не допускает дисперсию гормонов по всей суспензии, вызывая большие вариации доз после принятия каждой пастилки.

В заключение отметим, что пастилки, которые в настоящее время широко применяются для введения биоидентичных гормонов женщинам, обладают многими недостатками и не рассматриваются, как оптимальный выбор доставки. Многими как первый предмет выбора рассматриваются трансдермальные кремы, так как они требуют более низких доз по сравнению с пастилками и капсулами, и они являются единственным средством введения, которое действительно при обходе желудка и метаболизации при первом прохождении через печень. Они обеспечивают лучшие параметры высвобождения, давая устойчивые уровни в сыворотке крови без широких колебаний, наблюдаемых для пастилок. Они требуют также введения только однократной дозировки в день, таким образом, являются более удобными, корректировки дозы проводятся очень легко и, в конце концов, они значительно дешевле при стандартной рецептуре (около 30$ в месяц). Если кремы считаются неподходящими в определенных случаях, тогда следующим выбором должны быть капсулы с медленным высвобождением. Эти капсулы обеспечивают лучшие характеристики высвобождения, чем пастилки, нуждаются только в однократной дозировке в день и характеризуются быстрым введением и не горьким вкусом. Полагают, что пастилки являются подходящими для пациентов, которым не подходят кремы и имеет место синдром мальабсорбции, что, таким образом, делает невозможным оральное введение.

Таким образом, существует необходимость в улучшении рецептур для подъязычной или трансбуккальной доставки агентов пациентам.

Бисфосфонаты

Одной из групп лекарственных препаратов, которая является полезной для ряда заболеваний, являются бисфосфонаты. Одним из заболеваний, при котором часто прописывают бисфосфонатные лекарственные препараты, является остеопороз.

Остеопороз и избранные костно-резорбтивные заболевания представляют собой значительные медицинские расстройства, затрагивающие миллионы пациентов во всем мире. Примеры других костно-резорбтивных состояний включают другие заболевания или физиологические состояния, при которых происходит фактическая редукция или риск редукции плотности минеральной части кости или остеолиз при сравнении с нормальным рядом плотности вследствие болезни или физиологического состояния, такого как менопауза, недоразвитие половых желез, остеопсатироз, болезнь Педжета, миелома костной ткани, раковые метастазы в кости, первичный гиперпаратиреоз, фиброзная дисплазия и злокачественная гиперкальциемия.

Например, по оценкам, в настоящее время 44 миллиона человек в Соединенных Штатах в возрасте старше 50 лет имеют либо остеопороз, либо небольшую костную массу. К 2020 данное число может увеличиться до более 61 миллиона (National Osteoporosis Foundation America's Bone Health: The State of Osteoporosis and Low Bone Mass, 2002).

Страдающие от остеопороза сталкиваются с длительной лекарственной терапией с анти-резорбтивными агентами для предотвращения дальнейшей потери костной ткани. Как было указано выше, в качестве анти-резорбтивных агентов обычно назначают алендронат и ризендронат.

Однако оба эти агента плохо всасываются (около 1% проглатываемой дозы), и эта доля может быть даже ниже, если лекарственные препараты не принимаются, как назначено. Отсутствие приверженности к лечению при применении текущих протоколов введения является общей проблемой вследствие раздражения желудочно-кишечного тракта бисфосфонатами, которая часто приводит к тошноте и даже к рвоте у некоторых субъектов.

Бисфосфонаты также часто назначают в комбинации с гормонзамещающей терапией (HRT) для противодействия эффектам снижения продукции полового гормона при наступлении менопаузы. Пополнение полового гормона обычно проводят через желудочно-кишечный тракт, при этом значительные количества гормона разрушаются в средах, с которыми агент встречается перед всасыванием. По существу, для гарантии обеспечения терапевтической дозы в кровеносном русле при производстве оральных форм дозировки должны применяться большие, чем требуемые количества гормонов.

Разработан ряд схем HRT, специфичных для симптомов женской менопаузы, которые соответствуют различным скоростям достижения клинического успеха. Большинство этих схем лечения основано на применении природного 17- -эстрадиола, конъюгированного с лошадиным эстрогеном, или других конъюгированных эстрогенов в комбинации с синтетическими прогестеронами, такими как нор-этистерон, левоноргестрел и дидрогестерон. Хотя такие терапевтические комбинации успешно контролируют симптомы, вновь приверженность пациента к лечению часто является фактором, ограничивающим общую клиническую эффективность. Побочные эффекты, такие как раздражение желудочно-кишечного тракта и вздутие, неприемлемы для многих пациентов.

Плохая приверженность к лечению является значительным барьером для выполнения прописанных схем лечения и причиной субоптимального клинического результата. Таким образом, существует необходимость развития рецептур доставки лекарственных препаратов, которые уменьшают побочные эффекты, влияющие на приверженность к лечению.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает систему трансбуккальной доставки, которая обеспечивает улучшенную биодоступность активных агентов. Трансбуккальная система доставки настоящего изобретения способна доставлять иногда более чем 85% активного компонента, таким образом, устраняет воздействие на печень при «метаболизации первого прохождения». В данном описании термин «Трансбуккальная» применяется в его широчайшем значении по отношению к ротовой полости в целом и включает подъязычную полость.

Так как трансбуккальная система доставки настоящего изобретения обеспечивает улучшение биодоступности, при производстве дозированных форм можно применять настоящее изобретение с целью использования меньшего количества активного компонента.

Кроме того, трансбуккальная система доставки настоящего изобретения может снижать тяжесть побочных эффектов отдельных агентов на желудочно-кишечный тракт, таких как несварение желудка, боль, тошнота, рвота, запор, судороги, понос и метеоризм.

Настоящее изобретение также обеспечивает систему трансбуккальной доставки, которая может быть произведена легче и более экономично, так как она может осуществляться с применением безводного процесса производства со всеми компонентами, смешиваемыми в виде обычного сухого порошка, и прессования с применением стандартного механизма изготовления таблеток. Такие сухие композиции могут быть произведены в коммерческих масштабах и обеспечены в стандартной упаковке-пузырьке. Активные компоненты и вспомогательные вещества сходны с теми, которые применяются в прототипе пастилки, однако вспомогательные вещества модифицируются так, что нет необходимости применять специальное устройство для влажной композиции, а также оборудование и ручную обработку, необходимую для получения пастилок (мягких гелевых продуктов) по прототипу, которые являются дорогостоящими и требуют много времени.

В соответствии с первым аспектом изобретения обеспечивается трансбуккальная система доставки, способная смешиваться в обычном процессе для сухого порошка и прессоваться с применением стандартного механизма изготовления таблеток, вышеназванная система трансбуккальной доставки, включающая матрицу из:

(a) эффективного количества одного или более активных компонентов;

(b) количества одного или более ПЭГ или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы;

(c) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы;

(d) 0,05-2 мас.% одного или более агентов, повышающих текучесть, от общей массы матрицы; и

(e) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.

Эффективное количество активного компонента обычно составляет вплоть до 60 мас.% от общей массы матрицы.

При применении матрица может высвобождать активный компонент в течение от секунд до часов, в зависимости от желаемого профиля высвобождения. Обычно активный компонент способен выйти из матрицы, в течение, по меньшей мере, двух часов после помещения одной или более мембран в ротовую полость, предпочтительно в течение одного часа после помещения, и даже более предпочтительно в течение 40 минут после помещения. Наиболее предпочтительно, если растворение происходит в течение 12-15 минут. Для лечения больных с острыми случаями, предпочтительно, чтобы матрица была растворена в течение 5 минут после применения.

Термин «трансбуккальная система доставки», как он применяется здесь, относится к системе доставки, где обеспечивается активный компонент для всасывания через одну или более мембран в ротовой полости, включая слизистую оболочку ротовой полости, десну ротовой полости, мембрану слизистой оболочки языка, подъязычную мембрану и мягкое небо. Термин охватывает все применяемые дозированные формы, пригодные для обычного производства сухого порошка и прессования с применением стандартного механизма изготовления таблеток.

Ссылка на «активный компонент» включает терапевтический или профилактический агент, лекарственный препарат, пролекарство, лекарственный комплекс, лекарственный интермедиат, диагностический агент, фермент, лекарство, растительный экстракт, травяной отвар, фитохимический агент, белки, антитела, нанотела, фрагменты антител, направляемую антителами ферментную пролекарственную терапию (ADEPT), биоактивное соединение, нутрицевтики или диетические добавки.

Термин «матрица», как он применяется здесь, относится к твердому или полутвердому монолитному материалу, включающему один или более растворенных или диспергированных активных компонентов, тесно ассоциированных с окружающим гетерогенным материалом, контролирующим скорость высвобождения, где активный(ые) компонент(ы) высвобождаются, когда материал находится в прямом контакте с влажной диффузионной мембраной. Твердый или полутвердый монолитный материал может включать ряд материалов, известных в литературе о доставке фармацевтических лекарственных препаратов, для эмульгирования, растворения, образования комплекса или доставки любого биологически активного липофильного или гидрофильного соединения через мембрану.

Специалисту в данной области известно, какой ПЭГ является пригодным для обеспечения желательных фармакокинетических характеристик для системы доставки. Например, выбор ПЭГ может быть основан на том, что желательно высвобождение либо нулевого, либо первого порядка. В чрезвычайно предпочтительном воплощении основой является ПЭГ 1450.

Полиэтиленгликоль может применяться в форме ПЭГ-эфира жирной кислоты, имеющего свойства ПАВ. Примеры применяемых ПЭГ-эфиров жирных кислот включают ПЭГ-10 лаурат, ПЭГ-12 лаурат, ПЭГ-20 лаурат, ПЭГ-32 лаурат, ПЭГ-32 дилаурат, ПЭГ-12 олеат, ПЭГ-15 олеат, ПЭГ-20 олеат, ПЭГ-20 диолеат, ПЭГ-32 олеат, ПЭГ-200 олеат, ПЭГ-400 олеат, ПЭГ-15 стеарат, ПЭГ-32 дистеарат, ПЭГ-40 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-20 дилаурат, ПЭГ-25 глицерил триолеат, ПЭГ-32 диолеат, ПЭГ-20 глицерил лаурат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-20 глицерил стеарат, ПЭГ-20 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-40 глицерил лаурат, ПЭГ-40 масло из косточек пальмы, ПЭГ-50 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-60 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 кукурузное масло, ПЭГ-6 капрат/каприлат глицериды, ПЭГ-8 капрат/каприлат глицериды, полиглицерил-10 лаурат, ПЭГ-30 холестерин, ПЭГ-25 фитостерин, ПЭГ-30 стерин из сои, ПЭГ-20 триолеат, ПЭГ-40 сорбита олеат, ПЭГ-80 сорбита лаурат, ПЭГ-1450, полисорбат 20, полисорбат 80, РОЕ-9 лауриловый эфир, РОЕ-23 лауриловый эфир, РОЕ-10 олеиловый эфир, РОЕ-20 олеиловый эфир, РОЕ-20 стеариловый эфир, токоферил ПЭГ-100 сукцинат, ПЭГ-24 холестерин, полиглицерил-10 олеат, Твин 40, Твин 60, моностеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, монопальмитат сахарозы, ПЭГ 10-100 ряда нонилфенолов, ПЭГ 15-100 ряда октилфенолов, полоксамер и их смеси.

Специалист в данной области поймет, что количество суспендирующего агента является достаточным для улучшения текстуры и консистенции системы доставки. Подходящие примеры таких суспендирующих агентов относятся к группе гуммипродуцирующих растений, таких как тетрагонолобус, Acacia glaucophylla, Acacia abyssinica, Acacia nilotica, Acacia gummifera и Acacia arabica. Другие подходящие суспендирующие агенты включают силикагель и суспензиии полимеров, такие как коллидон, кремафор, колликоат, солутол и лудипресс.

Специалист в данной области поймет, что обеспечивающий текучесть агент (известный также как скользящее вещество) представлен в количестве, достаточном для предотвращения адгезии, особенно во время процесса производства. Подходящим примером агента, обеспечивающего текучесть, является стеарат магния.

Трансбуккальная система доставки включает значительное количество подсластителя для улучшения органолептических свойств формы дозировки. Примеры подходящих подсластителей включают сахарозу, цукралозу; глюконат цинка; этилмалтитол; глицин; ацесульфам калия; аспартам; сахарин; фруктозу; ксилит; мед; кукурузный сироп; светлую патоку; мисри; высушенный распылением корень лакричника; глицерризин; декстрозу; глюконат натрия; порошок Стевии; глюконодельталактон; этилванилин; ванилин; обычные и высокоинтенсивные подсластители или сиропы и их соли. Предпочтительно выбираются высокоинтенсивные подсластители, выбираемые из группы, включающей аспартам, цукралозу и ацесульфам калия.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ производства дозированного состава, способного обеспечить доставку одного или более активных компонентов через одну или более мембран в пределах ротовой полости, вышеназванный способ включает стадии:

(а) приготовление матрицы путем смешивания:

(i) эффективного количества одного или более активных компонентов;

(ii) количества одного или более ПЭГ или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, полезного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы;

(iii) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы;

(iv) 0,05-2 мас.% одного или более агентов, обеспечивающих текучесть, от общей массы матрицы; и

(v) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.

(b) прессование основы в приемлемую таблетированную форму для введения через одну или более мембран в ротовой полости;

где соотношение активных компонентов и вспомогательных веществ делает возможным растворение и всасывание активного компонента в течение желаемого периода времени.

Примеры подходящих активных компонентов включают, но не ограничиваются этим, противоинфекционные агенты (антибиотики), препараты для глаз, ушей, носа и горла, агенты против новообразований, включая антитела, нанотела, фрагмент(ы) антител, ADEPT, желудочно-кишечные лекарственные препараты, респираторные агенты, агенты для суставов, агенты кроветворения и свертывания крови, диагностические агенты, фотосенсоры (например, порфирины или агенты, стимулирующие продукцию природного порфирина), статины, напроксин, индол-3-уксусную кислоту, гормоны и синтетические заменители, сердечно-сосудистые препараты, препараты для кожи и мембран слизистой оболочки, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики, препараты против мышечных спазмов, противовоспалительные агенты, препараты для центральной нервной системы, диетические добавки, диабетические агенты и агенты, обеспечивающие уравновешивание электролитного и водного баланса, их смеси и пролекарства, лекарственные комплексы, лекарственные интермедиаты, ферменты, витамины и их белковые комплексы.

Другие активные компоненты включают, например, природные или синтетические гормоны, выбранные из группы гормонов, включающих инсулин, триамцинолон, тестостерон, левоноргестрел, эстрадиол, фитоэстроген, эстрон, дексаметазон, этинодиол, преднизон, дезогестрел, ципротерон, норэтиндрон, мегестрол, гидрокортизон, даназол, ацетат кортизона, авиан, нандролон, флуоксиместерон, флудрокортизон, флуоксиместерон дексаметазон, левора, флудрокортизон, лоу-огестрел, метилпреднизолон, некон, левоноргестрел, эстропипат, левоксил, метимазол, пропилтиоурацил десмопрессин, преднизолон, оргестрел, норетиндрон, триамцинолон, тривора, зовиа, гестоден, альфакальцидол, 1,25-дигидрокси витамин Д3, кломифен, финастерид и тиболон и любые биологически значимые интермедиаты и их комбинации.

В одном предпочтительном воплощении активный компонент является бисфосфоновой кислотой или бисфосфонатной солью, применяемой при лечении костно-резорбтивного заболевания. Ссылка на «бисфосфоновую кислоту» включает одну или более кислоты, а также фармацевтически приемлемые соли и их производные. Этот термин может быть применен для ссылки на соль, такую как «бисфосфонат». Предпочтительные бисфосфоновые кислоты и их соли включают группу следующих соединений: алендронат, этидронат, памидронат, тилудронат и резидронат. Даже более предпочтительно, если бисфосфонат является алендронатом, выбранным из группы, включающей безводные или гидратные соли алендроната, такие как алендронат натрия.

Трансбуккальная система доставки настоящего изобретения может включать два и более активных компонента. Активные компоненты могут высвобождаться в одно и то же время, то есть одновременно, или с разными скоростями. Предпочтительная комбинация представляет собой одну или более бисфосфоновых кислот (или их солей) с одним или более гормонами, применяемыми в HST, такими как эстрадиол, прогестерон, тестостерон и/или DHEA.

Технология эффективной доставки лекарства требует также того, чтобы оба активных компонента растворялись в водной биологической среде и в соответствующей форме, для обеспечения возможности транспорта молекул либо индивидуального лекарственного препарата, либо очень малых агрегатов молекул лекарственного препарата. Трансбуккальная система доставки может дополнительно включать один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ, таких как, но не ограничиваясь ими, связывающие агенты, вкусоароматические агенты, окрашивающие агенты, усилители растворимости, дезинтеграторы, наполнители, белки, ко-факторы, эмульгаторы и растворяющие или комплексообразующие агенты. В предпочтительном воплощении эти вспомогательные вещества улучшают доставку активного компонента через мембрану. Подходящие вспомогательные вещества известны специалисту в данной области. Одним из характерных примеров эмульгатора, который может применяться, является токоферол, полиэтиленгликоль 1000, сукцинат (TPGS). Примерами комплексообразующих агентов являются соединения, включающие аминогруппы или другие функциональные азотсодержащие группы, такие как аминокислоты, белки, аминосодержащие функциональные стерины и фосфолипиды, включающие аминосодержащие функциональные группы. Подходящие ПАВ могут быть амфотерными, цвиттерионными или катионными. Предпочтительные комплексообразующие агенты такого типа включают водорастворимые катионные полимеры с функциональной группой, включающей четвертичный аммоний на полимерной основе, и водорастворимые, катионная гуаровая камедь.

В предпочтительном воплощении система трансбуккальной доставки включает связывающий и гелеобразующий агент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза.

В другом воплощении система трансбуккальной доставки дополнительно включает окрашивающий агент, который может быть красителем или пигментом. Подходящие окрашивающие агенты хорошо известны в отрасли и включают куркуму, каротиноиды, желтый краситель, тартазин, красители индиго, хинофталеиновые красители и трифенилметановые красители.

В предпочтительном воплощении система трансбуккальной доставки дополнительно включает вкусоароматический агент для улучшения органолептических свойств. Подходящие вкусоароматические агенты хорошо известны в отрасли и включают миндальное масло; масло бабассу; масло огуречника аптечного; масло семян черной смородины; масло канолы; касторовое масло; кокосовое масло; кукурузное масло; хлопковое масло; масло энотеры; виноградное масло; масло земляного ореха; масло семян горчицы; оливковое масло; пальмовое масло; пальмоядровое масло; арахисовое масло; масло семян винограда; сафлоровое масло; кунжутное масло; масло печени акулы; соевое масло; подсолнечное масло; гидрированное касторовое масло; гидрированное кокосовое масло; гидрированное пальмовое масло; гидрированное соевое масло; гидрированное растительное масло; гидрированное хлопковое и касторовое масло; частично гидрированное соевое масло; соевое масло; глицерилтрикапроат; глицерилтрикаприат; глицералтрикапрат; глицерилтриундеканоат; глицерилтрилаурат; глицерилтриолеат; глицерилтрилинолеат; глицерилтрилиноленат; глицерилтрикаприлат/капрат; глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат; глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат; глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат; насыщенные полигликозилированные глицериды; линолевые глицериды; каприловые/каприновые глицериды; модифицированные триглицериды; фракционированные триглицериды; сафлор; ванилин; лимонная кислота; яблочная кислота и ортофосфорная кислота или их соли и/или смеси.

В альтернативном воплощении трансбуккальная дозированная форма полезна в качестве композиций с продолжительным высвобождением. Термин «продолжительное высвобождение» (также относящийся к «длительному высвобождению») применяется в определенном значении по отношению к составу лекарственного средства, который обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного препарата в течение продолжительного периода времени и который предпочтительно, хотя и не является необходимым, приводит к по существу постоянным уровням лекарственного препарата в крови в течение продолжительного периода времени.

Дополнительно настоящее изобретение рассматривает способы лечения и/или профилактики заболеваний млекопитающих и, в частности, людей путем введения лекарственного препарата с применением системы доставки в соответствии с изобретением.

Чертежи

Различные воплощения/аспекты изобретения будут описаны со ссылкой на следующие чертежи, в которых:

фигура 1 является диаграммой, демонстрирующей результаты, полученные для эстрадиола при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 2 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для прогестерона при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 3 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для тестостерона при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 4 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для дегидроэпиандостерон-сульфата при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 5 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для всех гормонов, тестированных с применением трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 6 является таблицей, показывающей результаты, полученные для всех гормонов, тестированных с применением трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

Примеры

Различные воплощения/аспекты изобретения будут описаны со ссылкой на следующие не ограничивающие изобретение примеры.

Пример 1 - сравнительный пример

Данный пример демонстрирует способ приготовления пастилок в соответствии с описанным выше.

Компоненты, применяемые для 28 пастилок, показаны в Таблице 1.

Таблица 1
Компоненты
Лекарственный препарат	Количества
Порошок Стевии	130 мг
Метоцел Е4М	1,45 г
Основа А ПЭГ 1450	q.s. до 30 г
Вкусоароматический компонент	60 мкл-800 мкл

Приготовление компонентов

- Рассчитывали требуемое количество активных компонентов (например, 200 мг прогестерона для 30 пастилок, требующих 6,0 г прогестерона).

- Требуемые компоненты взвешивали и помещали в чистые лотки с обозначением массы (например, 0,01 г).

Приготовление ПЭГ основы

- Рассчитывали требуемую на сутки основу, в большом 4-х литровом стакане (см. Таблицу 2) помещали на электрическую плитку для расплавления на водяной бане. Баня устанавливается на 60°С.

- Как только основа А расплавлялась, добавляли другие компоненты и размешивали шпателем.

Таблица 2
	Примерно на 1 пастилку (29 mls)	Примерно на 25 пастилок (725 mls)	Примерно на 50 пастилок (1450 mls)	Примерно на 75 пастилок (2175 mls)	Примерно на 100 пастилок (2900 mls)
Основа А	28,10 г	702,5 г	1405 г	2107,5 г	2810,0 г
Стевия	0,605 г	15,125 г	30,25 г	45,375 г	60,50 г
Акация	0,483 г	12,075 г	24,15 г	36,225 г	48,3 г
Метоцел	1,450 г	36,25 г	72,50 г	108,57 г	145,0 г

Приготовление пастилок

- 400 мл стакан помещали на весы и обнуляли. Добавляли активные компоненты. Ранее приготовленную ПЭГ основу добавляли до общего количества 30,0 г.

- Стакан помещали на электрическую плиту и мешалку, дающую возможность обеспечить вращение. Добавляли требуемый вкусоароматический компонент, и для смеси обеспечивали возможность перемешивания до тех пор, пока не растворятся все активные компоненты.

- Затем смесь пастилок разливали в форму, выравнивали шпателем и оставляли высыхать.

- Верх пастилки медленно нагревали с применением фена до тех пор, пока она не стала плавиться.

- Все избытки ровно снимали изогнутым шпателем для очистки с применением в качестве направляющей сетки формы. Избыток применяют для заполнения ямок и выравнивания каждой пастилки до ровной дозированной формы. Это может требовать 2-3 кратного повторения.

- Даже однократно выровненную поверхность немного подогревали для завершения процесса. Затем форму опустошали с применением влажной ткани.

Обсуждение

Можно видеть, что данная методика не является совершенной для коммерческих масштабов производства. Для коммерческих масштабов производства была бы предпочтительна возможность применения стандартного способа сухого производства пастилок.

Пример 2

Данный пример демонстрирует производство пастилок LINGUET в соответствии с изобретением.

Высвобождающиеся порошки, включающие эквиваленты в 5, 10 и 40 мг активного компонента алендроната натрия, смешивали со следующими вспомогательными веществами:

- ПЭГ с молекулярным весом 1000-8000, изменяющимся в соответствии с требующейся твердостью и временем растворения пастилки.

- Стеарат магния: 0,05-2 мас.%

- Коллидон: 0,05-2 мас.%

- Стевия: 0,05-2 мас.%

- Активный компонент: до 60 мас.%

Стандартное сухое смешивание проводили в горизонтальном лабораторном блендере с низкой мощностью в течение 60 минут. Затем смеси порошков в течение 5 минут смешивали с ПЭГ и сразу спрессовывали прессом, применяемым для прессования одной пастилки TabletPress Inc Benchtop.

Время растворения данных пастилок LINGUET находится в пределах 10-20 минут, тогда как для полного растворения после трансбуккального введения был необходим период в 15-20 минут.

Пример 3

В данном примере исследована биодоступность активных компонентов при HST в случае применения трансбуккальной системы доставки изобретения в клиническом эксперименте в больнице.

Были произведены пастилки LINGUET, включающие 17- -эстрадиол (0,5 мг), прогестерон (200 мг), тестостерон (2,0 мг) и DHEA (10,0 мг). Вспомогательные вещества в пастилках LINGUET включали силикагель, стеарат магния, акацию, стевию и полиэтиленгликоль с вкусоароматической добавкой дикая ягода. Применяемые в данном эксперименте пастилки LINGUET для исследования были сформированы в виде отдельной партии с применением способа изобретения, как это было описано выше в Примере 2. Пастилки LINGUET были предоставлены Richard Stenlake Compounding Pharmacist (Bondi Junction, Австралия).

Протокол исследования

Исследование представляло собой открытое изучение шести женщин в период постменопаузы. До начала проведения лечения субъекты давали согласие и подвергались медицинскому и биохимическому исследованию. Субъекты имели в целом хорошее здоровье и находились, по меньшей мере, один год в периоде постменопаузы. Возраст субъектов составлял от 45 до 60 лет (в среднем 56 лет), средний вес 69 кг (в диапазоне 64-76 кг), средний рост 166 см (в диапазоне 157-178), средний индекс массы тела 25,2 (в диапазоне 23,4-27,6).

В истории болезни у субъектов не было отмечено рака молочной железы или матки, тромбоза, эмболии, гипертензии, диабета, гиперлипидемии, ожирения, они не были курильщиками. Они не имели также никаких клинически значимых отклонений в стандартном биохимическом и гемотологическом исследовании.

Субъекты прерывали прописанную им HST, а также любые растительные или альтернативные терапии не менее чем за три дня до первого дня исследования. Субъекты присутствовали в Центре Клинических Исследований (Clinic Trials Centre) каждое утро в день исследования после воздержания от принятия пищи с вечера предыдущего дня. В вену предплечья вставляли постоянно присутствующую канюлю, и собирался образец крови для определения базовой линии.

На первый день в ротовую полость (между щекой и десной) помещали половину пастилки LINGUET и давали ей раствориться. Субъекты получили инструкцию не проглатывать композицию. Растворение композиции в ротовой полости продолжалось до 40 минут. Субъекты полоскали рты водой до 45 минуты. В течение 24 часов в определенные интервалы времени с помощью канюли собирали образцы крови. Субъекты уходили из клиники, но продолжали принимать по половине пастилки LINGUET дважды в день на протяжении двух недель. Затем субъекты возвращались в Центр Клинических Исследований (Clinic Trials Centre), принимали утреннюю дозу, и далее проводился сбор образцов крови в интервалы времени в интервал между приемами доз в 12 часов.

Образцы крови собирались по схеме после приема единичной дозы в следующее время:

До введения дозы (0), 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 20,0 и 24 часа после единичной дозы и до введения дозы (0), 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0 и 12 часов после двухнедельного интервала между дозами (стационарного). Регистрировали действительные интервалы времени и использовали их для фармакокинетических расчетов.

Слюну получали в соответствии со стандартными инструкциями, обеспечивающимися лабораторией, Australian Reference Laboratories (Мельбурн), и перед отправлением на гормональный анализ хранили в замороженном состоянии (-20°С). Вкратце субъекты основательно полоскали рты водой и ждали 5-10 минут, не проглатывая слюны. Затем субъекты собирали слюну непосредственно в собирательные трубочки.

Образцы слюны получали для оценки единичной дозы в следующие промежутки времени: до введения дозы (0) и 1,0, 4,0, 8,0, 12,0, 16,0 и 24 часа после введения дозы препарата. Для статистического анализа слюну собирали до ведения дозы (0) и через 1,0, 4,0, 8,0 и 12,0 часов после введения пастилки LINGUET.

Аналитические методы

Концентрации гормонов в плазме определяли с применением общепринятых стандартных методов тестирования с применением техники радиоиммунного анализа в лаборатории больницы (Sydpath, St. Vincent's Hospital, Сидней). Лаборатория является аккредитованным провайдером в области патологии, который участвует в национальных программах гарантии качества для гормонального анализа.

Определение концентрации гормонов в слюне проводили в Analytical Reference Laboratories, Мельбурн) с применением утвержденного коммерческого анализа с применением техники радиоиммуноанализа. Эта лаборатория была подобна аккредитованному провайдеру в области патологии.

DHEA определяли по сульфатному метаболиту (DHEAS), а не как введеный гормон.

Эстрадиол: Однократное или многократное дозирование пастилки LINGUET давало очень похожие профили зависимости средних концентраций эстрогена в плазме от времени. Существенная изменчивость в концентрациях между субъектами была очевидной (Таблица 3 и 4).

Тестостерон: Однократное или многократное дозирование пастилки LINGUET также давало действительно хорошо накладывающиеся профили зависимости средних концентраций тестостерона в плазме от времени с заметно возрастающими концентрациями в период до 4 часов, и с возвращением к предшествующим значениям в пределах приблизительно 8 часов. Всасывание этого гормона было более быстрым, чем у других, с максимальными концентрациями, достигаемыми в среднем в 0,6 часа (Таблица 3 и 4).

Прогестерон: Прогестерон показал наибольшую аккумуляцию дозы в стационарной фазе (Таблица 3). Элиминация данного гормона, по-видимому, является двуфазной с явным вторым пиком приблизительно через 4 часа после однократного и многократного дозирования. Концентрации уменьшались ниже таковых, что в основном ассоциировано с биологической активностью эндометрия, в пределах пяти часов.

Дигидроэпиандостерон (DHEA): Введение однократной дозы в виде одной половины пастилки LINGUET (5 мг DHEA) вызывало удвоение концентраций DHEAS в крови в течение 5-10 часов с последующим возвращением к концентрациям, характерным для тех, что были до лечения, в пределах 24 часов. Вариабельность между субъектами была высокой (Таблица 3 и 4).

Результаты и обсуждение

Концентрационные профили гормонов в слюне: До однократного применения пастилки LINGUET концентрации всех четырех гормонов в слюне были повышены по сравнению с концентрацией в крови. После применения пастилки LINGUET концентрации эстрадиола и прогестерона в слюне были во много раз выше, чем в крови. Такое увеличение сохранялось в течение последующих 8-12 часов, так что сильное увеличение было обусловлено не только благодаря оставшемуся в ротовой полости гормону (Таблица 5 - см. Фигуру 6).

Было обнаружено, что в стационарном состоянии концентрации гормонов в слюне были увеличены до непредвиденно высоких концентраций. Соотношение верхнего предела в слюне к плазме было очень вариабельным (Таблица 5 - см. Фигуру 6).

Гормоны плазмы: Каждый из четырех гормонов, эстрадиол, прогестерон, тестостерон и DHEA (последний определяемый по активному сульфатному метаболиту) были быстро абсорбированы из пастилки LINGUET и получены концентрации, достигаемые у нормальных молодых менструирующих женщин. Пик концентрации достигался довольно быстро с возвращением на базовую линию в период между 4 и 8 часами после введения однократной дозы. Для эстрогена и тестостерона профили в стационарной фазе были очень похожи, что отражает их короткое время полужизни относительно интервала дозировки. В отличие от них прогестерон в стационарной фазе поддерживался в концентрациях, обычно ассоциированных с физиологической и биологической активностью у молодых нормальных женщин. Показано, что если такая поддерживающаяся концентрация прогестерона вызывает ингибирование митоза в эндометрии или приводит к развитию изменений в секреции, то данный путь доставки прогестерона может быть применен для управления симптомами пост-менопаузы.

Преимущество трансбуккального пути доставки заключается в том, что он допускает быстрое всасывание гормонов и достижение физиологических концентраций.

Данная рецептура позволяет избежать метаболизации при первом прохождении через печень, ассоциированной с оральным введением, получая при этом также сложности, связанные с трансдермальным применением, а именно неустойчивое и плохое всасывание.

Таблица 3
Базовые концентрации гормонов у 6 женщин, находящихся в период постменопаузы, до введения и после двух недель двухразового введения дозы
Гормон	До введения	Концентрация во время стационарной фазы
Эстрадиол (пмоль/л)	71,5±114,2	96,0±33,8
Тестостерон (нмоль/л)	0,38±0,08	0,67±0,28
Прогестерон (нмоль/л)	1,35±0,73	6,35±2,82
DHEA-сульфат (нмоль/л)	1,29±0,80	2,56±1,99

Таблица 4
Максимальные концентрации гормонов (Сmах) и время их достижения (Tmax) после приема первой дозы (День 1) и после двух недель лечения (стационарная фаза)
	День 1	Стационарная фаза
Гормон	Cmax	Tmax	Cmax	Tmax
Эстрадиол (пмоль/л)	1685±1071	1,1 ч	1821±581	1,1 ч
Тестостерон (нмоль/л)	31,6±10,9	0,6 ч	31,6±5,0	0,6 ч
Прогестерон (нмоль/л)	22,9±6,9	1,5 ч	26,1±7,6	1,0 ч
DHEA-сульфат (нмоль/л)	2,2±1,1	6,0 ч	4,0±2,0	1,5 ч

Таблица 5 показывает результаты введения одной дозы пастилки LINGUET в 1 день при тестировании средних концентраций гормонов в крови и слюне.

Заключение

Пастилки LINGUET, включающие трансбуккальную систему доставки в соответствии с изобретением, доставляли гормоны в кровь через ротовую полость. Полученные результаты сравнимы с ранее опубликованными в литературе в статье Wren et al «Pharmacokinetics of eatradiol, progesterone, testosterone and dehydroepiandrosterone after transbuccal administration to postmenopausal women» Climacteric 2003, 6:104-111.

Пример 4

Композиция, содержащая ибупрофен натрия, была приготовлена согласно изобретению следующим образом:

Эксципиент	Количество	% от общей массы
Ибупрофен натрия	61,56	8,1
Магния стеарат	15,0	2,0
Сорбит	408	53,9
Лактоза	150	19,8
Стевия	3,75	0,5
ПЭГ 3350	112,5	14,9
Бикарбонат натрия	3,75	0,5
Лимонная кислота	1,5	0,2
Черная смородина (аромат)	1,5	0,2
Всего:	757,56	100,0

Для нулевого порядка высвобождения объективно было видно, что оно более широкое (имеет больше достоинств и более продолжительное) на графике траектории и с меньшей амплитудой (всплеском) вначале. Форма и ход кривой была получена в результате введения этого состава пациентам, чтобы показать, что композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает скорость с нулевым порядком высвобождения.

Применяемые в настоящем описании и в формуле изобретения слово «включающий» и формы слова «включение» не ограничивают заявленное изобретение путем исключения любых вариантов или дополнений.

Модификации и улучшения изобретения могут быть легко обнаружены специалистами в данной области. Такие модификации и улучшения находятся в рамках данного изобретения.