конденсированные трициклические соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли альфа

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу (1a):



где R₁ представляет собой водород, (C₁-С₄)алкил или галоген;

R ₂ представляет собой водород, галоген, амино, (С₁ -С₄)алкил, гетероциклил, (С₆-C₁₀ )арил-(C₁-С₄)алкилгетероциклил, (С ₃-С₆)циклоалкилгетероциклил, -NR₁₁ R₁₂, NHR₁₆;

R₃ представляет собой водород, NR₁₁R₁₂ или NHR₁₆ ;

R₄ и R₅ каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (C₁-С₄)алкила;

R₆ и R₈ каждый независимо выбраны из: водорода, (C₁-С₄)алкила и галогена;

R₇ - это гидрокси-(C₁-С₄ )алкил, формил, -(CH₂)_nC(O)OR₁₀ или CONHR₁₆;

R₁₀ - это водород, (C₁-С₄)алкил;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, (C ₁-С₄)алкила, гидрокси-(C₁-С₄ )алкила, галоген-(C₁-С₄)алкила, амино-(C ₁-С₄)алкила; или

R₁₁ и R ₁₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероцикл, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О;

R₁₆ - это формил, (C₁-С₄)алкил, галоген-(C ₁-С₄)алкил, гидрокси-(C₁-С₄ )алкил, (C₁-С₄)алкилкарбонил, галоген-(C ₁-С₄)алкилкарбонил, гидрокси-(C₁-С ₄)алкилкарбонил, (С₁-С₄)алкилкарбонилокси-(С ₁-С₄)алкилкарбонил или гетероциклил-(С₁ -С₄)алкилкарбонил;

n - это 0, 1 или 2;

где (С₁-С₄)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы и (С₆-С₁₀)арила;

гетероциклил представляет собой 6- или 7-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С₁-С₄)алкила, (С₃ -С₆)циклоалкила, (С₆-С₁₀)арила, гидрокси-(C₁-С₄)алкила, (С₆-С ₁₀)арил-(C₁-С₄)алкила, формила, (С ₁-С₄)алкилкарбонила, (С₆-С₁₀ )арил-(C₁-С₄)алкоксикарбонила, (С₆ -С₁₀)арилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(C₁-С₄)алкила и -S(O)₂ -(С₁-С₄)алкила;

(С₆-С ₁₀)арил не замещен или замещен (С₁-С₄ )алкилом;

W представляет собой S(O)_m;

m равно 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где

R₂ - это водород, галоген, (С₁-С₄)алкил, морфолинил, [1,4]диазепанил, 4-циклопропил-2-оксопиперазинил, пиперазинил, N-формилпиперазинил, (С₁-С₄)алкилкарбонилпиперазинил, (С₁-С₄)алкилпиперазинил, гидрокси(С ₁-С₄)алкилпиперазинил, (С₁-С ₄)алкилсульфонилпиперазинил, (С₃-С₆ )циклоалкилпиперазинил, бензилпиперазинил, (С₆-С ₁₀)арил-(C₁-С₄)алкоксикарбонилпиперазинил, (С₆-С₁₀)арилкарбонилпиперазинил, замещенный фенил-(С₁-С₄)алкилпиперазинил, тиофенил-(С ₁-С₄)алкилпиперазинил, (C₁-С ₄)алкилсульфонил, пиперазинилсульфонил, формиламиногруппа, (С₁-С₄)алкиламиногруппа, диметиламиногруппа, (C₁-С₄)алкилкарбониламиногруппа, диметиламиногруппа, (C₁-С₄)алкилкарбониламиногруппа, гидрокси-(С ₁-С₄)алкилкарбониламиногруппа, (С₁ -С₄)алкилкарбонилокси-(С₁-С₄ )алкилкарбониламиногруппа, хлор-(С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппа, изобутиламиногруппа, хлор-(C₁-С₄)алкиламиногруппа, гидрокси-(С₁-С₄)алкиламиногруппа, ди(гидрокси-(С ₁-С₄)алкил)аминогруппа, ди(хлор-(C₁ -С₄)алкил)аминогруппа, NR₁₁R₁₂ или пирролидин-2-илиден;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, (C₁-С ₄)алкила, морфолинил-(С₁-С₄)алкила, гидрокси-(С₁-С₄)алкила, хлор-(С₁ -С₄)алкила;

где (С₆-С₁₀ )арил замещен (C₁-С₄)алкилом;

R ₃ - это галоген, аминогруппа, (C₁-С₄ )алкиламиногруппа, амино(С₁-С₄)алкиламиногруппа, незамещенный пиперазинил;

R₄ - это водород или галоген; R₅ - это водород или (С₁-С ₄)алкил; и

R₇ - это С(O)O(C₁ -С₄)алкил, С(O)ОН, CH₂C(O)O(C₁ -C₄)алкил, СН₂С(O)ОН, формил, гидрокси-(C ₁-С₄)алкил, хлор-(C₁-С₄ )алкил, циано-(C₁-С₄)алкил или -С(O)NH-(С ₃-С₆)циклоалкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где

R₂ - это аминогруппа, формиламиногруппа, (С₁-С₄)алкиламиногруппа, (С₁ -С₄)алкилкарбониламиногруппа, хлор-(С₁-С ₄)алкилкарбониламиногруппа, гидрокси-(С₁-С ₄)алкилкарбониламиногруппа, (С₁-С₄ )алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппа, ди(хлор-(С₁-С₄)алкил)аминогруппа, ди(гидрокси-(C ₁-С₄)алкил)аминогруппа, морфолинил, [1,4]диазепанил, незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный, по меньшей мере, одной группой, которая выбрана из (C₁-С ₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, формила, (C₁-С₄)алкилкарбонила, гидрокси-(C ₁-С₄)алкила, (C₁-С₄)алкилсульфонила, бензила, оксогруппы, бензилоксикарбонила, незамещенного (С ₆-С₁₀)арилкарбонила или (С₆-С ₁₀)арилкарбонила, замещенного (С₁-С₄ )алкилом;

R₃ - это водород;

R ₄ - это галоген; R₅ - это (С₁-С ₄)алкил; и

R₇ - это С(O)O(С₁ -С₄)алкил, С(O)ОН, СН₂С(O)O(С₁ -С₄)алкил или CH₂C(O)OH.

4. Соединение по п.1 или 2, где

R₁ и R₂ - это водород;

R₃ - это аминогруппа, амино-(C ₁-С₄)алкиламиногруппа, незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный (С₁-С₄)алкилом;

R₄ - это хлор, бром или фтор;

R₅ - это метил или этил;

R₆ и R₈ - это водород; и

R₇ - это С(O)O(С₁ -С₄)алкил, С(O)ОН.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где

R₁ - это водород;

R ₂ - это незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₆ )циклоалкилом, формилом, (С₁-С₄)алкилкарбонилом, гидрокси-(C₁-С₄)алкилом, (C₁ -С₄)алкилсульфонилом, бензилом, оксогруппой, (С ₁-С₄)алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, незамещенным (С₆-С₁₀)арилкарбонилом или (С₆-С₁₀)арилкарбонилом, замещенным (С ₁-С₄)алкилом;

R₃ - это водород;

R₄ - это хлор, бром или фтор;

R₅ - это метил или этил; и

R₆ и R₈ - это водород.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где W - это SO₂.

7. Соединение по любому из пп.1-6, которое выбрано из:

метилового эфира 2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

натриевой соли 2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-(2-хлорацетиламино)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-(2гидроксиацетиламино)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-(2-ацетоксиацетиламино)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пропиониламино-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

натриевой соли 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

этилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

изопропилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-[бис-(2-гидроксиэтил)-амино]-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-2-пиперазин-1-ил-11Н-5-окса-10-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-10-оксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*4*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохдорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

мезилата метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11,-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

мезилата 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-(4-формилпиперазин-1-ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбонбвой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-6-метил-2-[4-(2-метилбензоил)-пиперазин-1-ил]-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

бензилового эфира 4-(4-хлор-8-метоксикарбонил-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-2-(4-циклопропил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

изопропилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-2-[1,4]диазепан-1ил-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-6-метил-2-морфолин-4-ил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира 3-(2-аминоэтиламино)-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-3-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

гидрохлорида метилового эфира (4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-ил)-уксусной кислоты;

4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбальдегида;

[4-хлор-2-(4-этил-пиперазин-1 -ил)-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-ил]-метанола; и

гидрохлорида циклопропиламида 4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-2-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5-окса-10лямбда*6*-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты.

8. Соединение, имеющее формулу (1а'):



где R₂ - это водород, NR₁₁ R₁₂;

R₄ и R₅ каждый независимо выбраны из водорода, галогена, (C₁-С ₄)алкила;

R₇ - это -(CH₂) _nC(O)R₉;

R₉ - это водород, OR₁₀;

R₁₀ - это водород, (С ₁-С₄)алкил;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, -(CH₂) _nC(O)R₉;

R₁₅ - это Н; и

n - это 0;

и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.8, где R₉ - это водород, OR ₁₀, где R₁₀ - это водород, (C₁-С ₄)алкил.

10. Соединение по п.8 или 9, где R₁₅ - это водород.

11. Соединение по любому из пп.8-10, где R₂ - это водород, аминогруппа, (C₁-С ₄)алкиламиногруппа, R₄ - это водород или хлор, R₅ - это водород или метил, и R₇ - С(O)O(C ₁-С₄)алкил или С(O)ОН.

12. Соединение по любому из пп.8-11, выбранное из:

метилового эфира 2-амино-4-хлор-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5Н-10лямбда*6*-тиа-5-аза-дибензо[a,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты;

метилового эфира 4-хлор-2-формиламино-6-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5Н-10-лямбда*6*-тиа-5-аза-дибензо[а,d]циклогептен-8-карбоновой кислоты.

13. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а):



где R₁ представляет собой водород, (C₁-С₄)алкил или галоген;

R ₂ представляет собой водород, галоген, амино, (С₁ -С₄)алкил, гетероциклил, (С₆-С₁₀ )арил-(C₁-С₄)алкилгетероциклил, (С ₃-С₆)циклоалкилгетероциклил, -NR₁₁ R₁₂, NHR₁₆;

R₃ представляет собой водород, NR₁₁R₁₂ или NHR₁₆ ;

R₄ и R₅ каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (С₁-С₄)алкила;

R₆ и R₈ каждый независимо выбраны из: водорода, (С₁-С₄)алкила и галогена;

R₇ - это гидрокси-(С₁-С₄ )алкил, формил, -(CH₂)_nC(O)OR₁₀ или CONHR₁₆;

R₁₀ - это водород, (С₁-С₄)алкил;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, (C ₁-С₄)алкила, гидрокси-(С₁-С₄ )алкила, галоген-(C₁-С₄)алкила, амино-(C ₁-С₄)алкила; или

R₁₁ и R ₁₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероцикл, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О;

R₁₆ - это формил, (C₁-С₄)алкил, галоген-(C ₁-С₄)алкил, гидрокси-(C₁-С₄ )алкил, (С₁-С₄)алкилкарбонил, галоген-(C ₁-С₄)алкилкарбонил, гидрокси-(С₁-С ₄)алкилкарбонил, (С₁-С₄)алкилкарбонилокси-(С ₁-С₄)алкилкарбонил или гетероциклил-(С₁ -С₄)алкилкарбонил;

n - это 0, 1 или 2;

где (C₁-С₄)алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы, (С₆-С₁₀)арила;

гетероциклил представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С₁ -С₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₆-С₁₀)арила, гидрокси-(С₁-С ₄)алкила, (С₆-С₁₀)арил-(C₁ -С₄)алкила, формила, (С₁-С₄)алкилкарбонила, (С₆-С₁₀)арил-(С₁-С₄ )алкоксикарбонила, (С₆-С₁₀)арилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(C ₁-С₄)алкила и -S(O)₂-(C₁ -С₄)алкила; (С₆-С₁₀)арил не замещен или замещен (С₁-С₄)алкилом; и

W представляет собой S(O)_m;

m равно 0, 1 или 2, который включает:

а) нитрование соединения, имеющего формулу Е:



где W, R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше, с получением нитросоединения, имеющего формулу Е1 или Е1':



где W, R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше;

b) восстановление полученного выше нитросоединения, имеющего формулу E1 или Е1', с получением соответствующего аминосоединения, имеющего формулу Е2 или Е2':



где W, R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше;

c) превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2, в группу R ₂, как определено выше для соединения формулы (1а), или превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2', в группу R₃, как определено выше для соединения формулы (1а); и,

d) необязательно, превращение полученного на стадии с) соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

14. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а')



где R₂ - это водород, NR₁₁ R₁₂;

R₄ и R₅ каждый независимо выбраны из водорода, галогена, (С₁-С ₄)алкила;

R₇ - это -(CH₂) _nC(O)R₉;

R₉ - это водород, OR₁₀;

R₁₀ - это водород, (C ₁-С₄)алкил;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, -(СН₂) _nC(O)R₉; или R₁₁ и R₁₂ , вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклил, который необязательно имеет один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S;

R₁₅ - это Н; и

n - это 0, 1 или 2;

который включает:

а) нитрование соединения, имеющего формулу Е:



где, R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше, с получением нитросоединения, имеющего формулу Е1 или Е1':



где R₁₅ представляет собой водород, и R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше;

b) восстановление полученного выше нитросоединения, имеющего формулу Е1 или Е1', с получением соответствующего аминосоединения, имеющего формулу Е2 или Е2':



где R₁₅ представляет собой водород, и R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше;

c) превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2, в группу R₂, как определено выше для соединения формулы (1а'), или превращение первичной аминогруппы в соединении, имеющем формулу Е2', в группу R₃, как определено выше для соединения формулы (1а'); и,

d) необязательно, превращение полученного на стадии с) соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а):



где R₁ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или галоген;

R ₂ представляет собой водород, галоген, амино, гетероциклил, (С₆-С₁₀)арил-(C₁-С₄ )алкилгетероциклил, (С₃-С₆)циклоалкилгетероциклил, NR₁₁R₁₂; NHR₁₆;

R ₃ представляет собой водород, NR₁₁R₁₂ или NHR₁₆;

R₄ и R₅ каждый независимо выбраны из: водорода, галогена, (С₁ -С₄)алкила;

R₆ и R₈ каждый независимо выбраны из: водорода, (С₁-С ₄)алкила и галогена;

R₇ - это гидрокси-(С ₁-С₄)алкил, формил, -(СН₂)_n C(O)OR₁₀ или CONHR₁₆;

R₁₀ - это водород, (С₁-С₄)алкил;

R ₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, (С₁-С₄)алкила, гидрокси-(C₁-С ₄)алкила, галоген-(C₁-С₄)алкила, амино-(C₁-С₄)алкила; или

R ₁₁ и R₁₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный гетероциклил, необязательно имеющий один или более дополнительных гетероатомов N или О;

R₁₆ - это формил, (С₁-С₄ )алкил, галоген-(C₁-С₄)алкил, гидрокси-(C ₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкилкарбонил, галоген-(C₁-С₄)алкилкарбонил, гидрокси-(С ₁-С₄)алкилкарбонил, (С₁-С₄ )алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)алкилкарбонил или гетероциклил-(С₁-С₄)алкилкарбонил;

n - это 0, 1 или 2;

где (С₁-С₄ )алкил не замещен или замещен одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из: галогена, гидроксигруппы, (С ₆-С₁₀)арила;

гетероциклил представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и которое не замещено или замещено одной или двумя одинаковыми или разными группами, которые выбраны из оксогруппы, (С₁-С ₄)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С ₆-С₁₀)арила, гидрокси-(C₁-С₄ )алкила, (С₆-С₁₀)арил-(C₁-С ₄)алкила, формила, (C₁-С₄)алкилкарбонила, (С₆-С₁₀)арил-(C₁-С₄ )алкоксикарбонила, (С₆-С₁₀)арилкарбонила, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, -SH, -S-(С ₁-С₄)алкила и -S(O)₂-(C₁ -С₄)алкила; (С₆-С₁₀)арил не замещен или замещен (C₁-С₄)алкилом;

W представляет собой S(O)_m;

m равно 0, 1 или 2, который включает:

гидролиз соединения, имеющего формулу (1а), в которой R₇ - это (C₁-С ₄)алкилкарбоксилат, для превращения (C₁-С ₄)алкилкарбоксилатной группы, R₇ в кислотную группу (-СООН), и либо введение в реакцию полученного соединения с амином с превращением кислотной группы R₇ в замещенный или незамещенный амид, или стандартное восстановление полученного соединения с превращением кислотной группы R₇ в группу -алкилен-ОН, и либо

(i) окисление полученного соединения для превращения группы -алкилен -ОН в группу -алкилен-СНО или в формильную группу; либо

(ii) введение в реакцию с хлоридом полученного соединения, в котором R₇ - это группа -алкилен-ОН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R₇ - это -алкилен-Cl; введение в реакцию соединения, в котором R₇ - это -алкилен-Cl, с цианидом с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R₇ - это -алкилен-CN;

гидролиз соединения, в котором R₇ - это -алкилен-CN, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R₇ - это -алкилен-СООН; и,

необязательно, этерификация соединения, в котором R₇ - это -алкилен-СООН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R₇ - это -алкилен-СОО-(C ₁-С₄)алкил; и,

необязательно, превращение любого из полученных соединений, полученных на стадиях (i) и (ii), в его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а')



где R₂ - это водород, NR₁₁ R₁₂;

R₄ и R₅ каждый независимо выбраны из водорода, галогена, (С₁-С ₄)алкила;

R₇ - это -(CH₂) _nC(O)R₉;

R₉ - это водород, OR₁₀;

R₁₀ - это водород, (C ₁-С₄)алкил;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из водорода, -(CH₂) _nC(O)R₉;

R₁₅ - это Н; и

n - это 0;

который включает:

гидролиз соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R₇ это - (С ₁-С₄)алкилкарбоксилат, для превращения (С ₁-С₄)алкилкарбоксилатной группы R₇ в кислотную группу (-СООН), и либо введение в реакцию полученного соединения с амином с превращением кислотной группы R₇ в замещенный или незамещенный амид, или

стандартное восстановление полученного соединения с превращением кислотной группы R₇ в группу -алкилен-ОН, и либо

(i) окисление полученного соединения для превращения группы -алкилен-ОН в группу -алкилен-СНО или в формильную группу; либо

(ii) введение в реакцию с хлоридом полученного соединения, в котором R₇ - это группа -алкилен-ОН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R₇ -это -алкилен-Cl; введение в реакцию соединения, в котором R₇ - это -алкилен-Cl, с цианидом с образованием соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R₇ - это -алкилен-CN;

гидролиз соединения, в котором R₇ - это -алкилен-CN, с образованием соединения, имеющего формулу (1а), в которой R ₇ - это -алкилен-СООН; и,

необязательно, этерификация соединения, в котором R₇ - это -алкилен-СООН, с образованием соединения, имеющего формулу (1а'), в которой R₇ - это -алкилен-СОО-(С₁-С₄)алкил; и,

необязательно, превращение любого из полученных соединений, полученных на стадиях (i) и (ii), в его фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ п.13, где соединение, имеющее формулу Е, получают:

а) подвергая соединение, имеющее формулу D,



(где W, R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше; L - это защищенная гидроксильная группа; и Х - это галоген), снятию защиты для получения соответствующего гидроксильного соединения, подвергая гидроксильное соединение циклизации с получением соединения, имеющего формулу Е (где R ₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше).

18. Способ по п.14, в котором соединение, имеющее формулу D, получают:

а) подвергая соединение, имеющее формулу D



(в которой R₄, R₅ и R ₇ такие же, как определено выше; L - это NH₂ ; и Х это галоген) циклизации с получением циклического соединения, имеющего формулу Е (где R₄, R₅ и R ₇ такие же, как определено выше; и R₁₅ представляет собой Н).

19. Способ получения соединения, имеющего формулу Е2:



где R₄, R₅ и R₇ были такими же, как определено в любом из предыдущих пп.1-6, который включает окисление соединения, имеющего формулу Q2:



где R₄, R₅ и R₇ такие же, как определено выше, и, необязательно, превращение полученного соединения, имеющего формулу Е2, в его фармацевтически приемлемую соль.

20. Способ получения соединения, имеющего формулу (1а):



где W - это S; R₂, R₄, R ₅ и R₇ были такими же, как определено в любом из предыдущих пп.1-6, который включает восстановление соединения, имеющего приведенную выше формулу (1а), где W - это SO.

21. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторный эффект в отношении активности фактора- некроза опухолей, включающая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предыдущих пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

22. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторный эффект в отношении активности фактора- некроза опухолей, включающая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (1а'), по любому из предыдущих пп.8-12, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

23. Применение соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предыдущих пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования активности ФНО- .

24. Применение соединения, имеющего формулу (1а'), по любому из предыдущих пп.8-12, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования активности ФНО- .

25. Применение по п.23 соединения, имеющего формулу (la), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью ФНО- у млекопитающего.

26. Применение по п.24 соединения, имеющего формулу (1а'), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью ФНО- у млекопитающего.

27. Применение по п.25 или 26, где заболевания, связанные с аномальной активностью ФНО- , включают воспалительное заболевание пищеварительного тракта, ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, резистентный ревматоидный артрит, хронический неревматоидный артрит, остеопороз/костную резорбцию, болезнь Крона, септический шок, эндотоксический шок, васкулит, амилоидоз, сепсис, хронический рецидивирующий увеит, неспецифический язвенный колит, кахексию, псориаз, плазмоцитому, эндометриоз, болезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, менингит, автоиммунное заболевание, иммунодефицит, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (CVID), реакцию «трансплантат против хозяина», анкилозирующий спондилит и кожную гиперчувствительность замедленного типа, системную красную волчанку или аллергическую астму.

28. Применение по п.23 соединения, имеющего формулу (1а), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных состояний, связанных с аномальной активностью ФНО- у млекопитающего.

29. Применение по п.24 соединения, имеющего формулу (1а'), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных состояний, связанных с аномальной активностью ФНО- у млекопитающего.

30. Применение по п.28 или 29, где указанные воспалительные состояния включают воспалительное заболевание пищеварительного тракта, воспаление, ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, резистентный ревматоидный артрит, хронический неревматоидный артрит, болезнь Крона, остеопороз/костную резорбцию или аллергическую астму.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.