препарат для трансдермального введения никотина и способ его производства

Формула изобретения

1. Препарат для трансдермального введения никотина, содержащий подложку и образованный на ней адгезивный слой, адгезивный слой которого содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°, где жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, представляет собой сложный алкиловый эфир жирной кислоты и/или сложный глицериновый эфир жирной кислоты, и жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-65 мас.% относительно адгезивного слоя, и количество никотина составляет 10-40 мас.% относительно адгезивного слоя.

2. Препарат по п.1, в котором адгезивный слой представляет собой слой поперечно-сшитого акрилового клея.

3. Препарат по любому из пп.1-2, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина изменяется не менее чем на 15% в течение от 1 с после добавления капли никотина до 3 мин после добавления капли никотина.

4. Способ производства препарата для трансдермального введения никотина по п.1, который включает в себя:

получение адгезивного слоя, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя, содержащего жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°, где жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, представляет собой сложный алкиловый эфир жирной кислоты и/или сложный глицериновый эфир жирной кислоты, и жидкий ингредиент содержится в пропорции 20-65 мас.% относительно адгезивного слоя, и нанесение никотина на адгезивный слой для обеспечения поглощения никотина в адгезивном слое, где количество никотина составляет 10-40 мас.% относительно адгезивного слоя.

5. Способ по п.4, в котором адгезивный слой представляет собой слой поперечно-сшитого акрилового клея.

6. Способ по любому из пп.4-5, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина изменяется не менее чем на 15% в течение от 1 с после добавления капли никотина до 3 мин после добавления капли никотина.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к препаратам для трансдермального введения никотина, подлежащим нанесению на внешнюю поверхность кожи, для обеспечения трансдермального всасывания никотина в организм и способам их производства.

Уровень техники

Хорошо известно, что содержащийся в сигаретах никотин очень сильно вовлекает в привычку к курению. Для подавления привычки к курению в качестве способа уменьшения курения было предложено введение никотина в живой организм в иной форме, чем курение, и с ростом в мире настроя против курения были предложены различные способы введения никотина. Такие способы, называемые вспомогательной никотиновой терапией, включают следующие способы.

Один из них представляет собой способ введения в организм никотина, содержащегося в жевательной резинке или лекарственном леденце, через ротовую полость. В действительности, в соответствии с таким способом введения большое количество никотина поглощается со слюной, с помощью которой никотин, в основном, метаболизируется и выводится из крови во время прохождения через печень так же, как в случае перорального введения обычных лекарственных средств, что не позволяет рассчитывать на высокий эффект. Кроме того, поскольку такой способ представляет собой кратковременный способ введения, необходимо частое применение, и поскольку никотин непосредственно соприкасается с внутренней стенкой рта и пищевода, он вызывает дискомфортные побочные эффекты, такие как неприятный привкус, изжога, тошнота, икота и т.п.

Существует еще один способ, при котором никотинсодержащий раствор помещают в одноразовый пластиковый контейнер или контейнер многоразового применения, который затем вводят в носовое отверстие для непосредственного введения раствора никотина, находящегося в контейнере, через слизистую оболочку носа. Однако такой способ нежелателен с точки зрения гигиены, поскольку контейнер непосредственно контактирует со слизистой оболочкой носа. Кроме того, обращение с контейнером и способ использования затруднительны. Кроме того, поскольку ожидается только кратковременный эффект, необходимо частое введение, как в упомянутом выше способе. В частности, такой способ является проблематичным, поскольку он включает в себя введение контейнера в носовое отверстие, которое делает введение в первую очередь неудобным и т.п.

В отличие от двух упомянутых выше способов введения в последнее время были разработаны различные препараты для трансдермального введения, которые направлены на введение никотина трансдермальным способом. Зарегистрировано большое количество патентных заявок, относящихся к препаратам для трансдермального введения, некоторые из которых уже применяются в качестве препаратов на практике.

Хотя основные преимущества препарата для трансдермального введения уже широко известны, в частности, когда его применяют для введения никотина, препарат может устранять почти все недостатки упомянутых выше двух способов введения. Считается, что наиболее значительное преимущество препарата заключается в том, что концентрацию в крови можно поддерживать на постоянном уровне в течение длительного времени после прикрепления препарата, что уменьшает неудобство введения.

Однако существующим препаратам для трансдермального введения никотина присущи следующие проблемы.

Для применения таких препаратов для трансдермального введения никотина, чтобы бросить курить, разработана программа прекращения курения, согласно которой обычно требуется однодневное прикрепление (приклеивание) в течение нескольких недель. Наиболее важные побочные эффекты такого способа введения включают в себя местные побочные эффекты, такие как кожный зуд, эритема и т.п. Следовательно, чтобы избежать раздражения кожи, листовки-вкладыши, вложенные в упаковку препаратов, содержат письменную инструкцию об изменении места прикрепления при каждом применении. Кроме того, поскольку требуется заменять препарат каждый день, нельзя игнорировать раздражение кожи, возникающее при снятии препарата. Соответственно, необходимо создание препарата, вызывающего менее значительное раздражение.

В качестве адгезива, применяемого в настоящее время в препаратах для трансдермального введения никотина, можно упомянуть резиновые клеи, представленные полиизобутиленом (PIB) и стирол-изопрен-стирольным блок-сополимером (SIS), и акриловые клеи, изготавливаемые из сополимера акриловых мономеров. Из перечисленного для клея из PIB доступным является способ, включающий в себя смешение компонента с высокой молекулярной массой и компонента с низкой молекулярной массой для придания хорошего приклеивания к коже человека и когезии (например, публикация JP-B-3035346). Однако для достижения хорошего прикрепления к коже иногда приходится пожертвовать когезией, и, если адгезивность считается предпочтительной, возникает проблема, связанная с тем, что вследствие пониженной когезии клей вытекает по краям препарата во время хранения, тем самым приводя к текучести в холодном состоянии (текучести при низкой температуре). Текучесть в холодном состоянии создает трудности при извлечении препарата из упаковочного материала вследствие соединения клея с упаковочным материалом. В частности, в препарате для трансдермального введения никотина заметно выражено упомянутое выше явление текучести в холодном состоянии, поскольку никотин обладает сильным пластифицирующим действием в отношении клея. Несмотря на то что обычные резиновые клеи хорошо приклеиваются к сухой коже, поскольку обладают низкой гидрофильностью, во время их применения на границе между кожей и клейкой поверхностью накапливается пот, который может приподнимать клей и вызывать отслаивание, тем самым приводя к отставанию препарата во время применения. Кроме того, пот приводит к заполнению пространства, легко вызывая раздражение, и необязательно создает приятное ощущение во время приклеивания.

С другой стороны, препарат для трансдермального введения никотина, содержащий акриловый клей, связан с проблемой раздражения кожи во время снятия препарата для замены. Кроме того, поскольку препарат содержит нетканый материал или бумагу, вводимые во время производства препарата в его адгезивный слой в качестве вспомогательного материала для нанесения жидкого никотина на адгезивный слой, препарат в целом является толстым, во время применения легко возникает физическое раздражение, обусловленное шершавостью препарата, и необязательно приятное ощущение во время приклеивания.

Никотин представляет собой высоколетучее и высокотоксичное лекарственное средство, причем при улетучивании никотина существует риск увеличения угрозы безопасности и нагрузки на окружающую среду. Соответственно, известны различные способы производства препаратов для трансдермального введения никотина, принимающие во внимание такой момент.

В JP-A-2002-531488 описан способ производства трансдермального пластыря, который включает в себя применение гексанового растворителя с низкой точкой кипения для приготовления раствора для нанесения покрытия из силиконового клея и нанесение раствора при низкой температуре для уменьшения разложения или потери жидкого лекарственного средства никотина и т.п. Несмотря на то что при таком способе применяется нанесение покрытия при низкой температуре, нельзя полностью исключить возможность потери никотина, и для достижения необходимого количества никотина может требоваться введение повышенного количества никотина и т.п. Кроме того, поскольку силиконовые клеи являются дорогостоящими, такой способ невыгоден с точки зрения экономического аспекта.

В JP-A-11-502840 описан способ непрерывного производства самоприклеивающегося к коже адгезивного листового материала, содержащего жидкость, который включает в себя объединение средства для нанесения покрытия, содержащего жидкость, и слоя полимерной основы, где никотин должен содержаться, например, в виде жидкого лекарственного средства. В данном случае нанесение жидкости характеризуется тем, что в средстве для нанесения покрытия содержится полимерный компонент; где также описано, что исследовалось непосредственное и равномерное нанесение жидкого никотина без обработки, то есть при 0% содержании полимера, что, однако, оказалось безуспешным. В качестве предположения в описании выдвигается сложность нанесения никотина в качестве адгезивного слоя, хотя бы и с помощью специалиста в данной области.

В JP-B-2708391 описан способ производства средства для введения путем проникновения через кожу, включающий в себя абсорбирующий материал, такой как нетканый материал, пропитанный высоколетучим никотином, и адгезивные слои для прослаивания материала. Описано, что основной слой применяемого нетканого материала обеспечивает нанесение никотина типографским способом и не выполняет функцию резервуара лекарственного средства. Согласно такому способу препарат становится толстым вследствие того, что нетканый материал, расположенный в пластыре в промежутке между слоями, может уменьшать ощущение мягкости препарата и влиять на приклеивание препарата. Препарат экономически невыгоден в том смысле, что затраты на его производство становятся высокими.

В JP-B-2763773 описан способ производства пропитанного продукта путем введения накопителя (депо), содержащего активное вещество, такое как никотин и т.п., в резервуарную матрицу адгезива и т.п. В примере данной ссылки депо для никотина содержит материал EUDRAGIT E 100. Депо добавляют к нетканому материалу, получая при этом пластырь, в котором нетканый материал в качестве инертного вспомогательного материала помогает равномерному распределению никотина. В указанной ссылке нет описания способа нанесения никотина без применения инертного вспомогательного материала.

Хотя, как упомянуто выше, известны различные публикации относительно препаратов для трансдермального введения никотина, они не содержат описания, относящегося к адгезивной способности и способности к обработке.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описан способ производства препарата для трансдермального введения никотина, с помощью которого можно получать препарат для трансдермального введения никотина непрерывным, удобным, экономичным способом и в то же время с высокой точностью поддерживая равномерность содержания никотина; и способ производства препарата для трансдермального введения никотина, с помощью которого можно получать препарат с одновременным достижением фиксации и приятного ощущения (ощущения мягкости) во время прикрепления, связанного с пониженным раздражением кожи после снятия и превосходной адгезивной способностью. Кроме того, настоящее изобретение нацелено на получение препарата для трансдермального введения никотина, превосходного по равномерности содержания, в котором одновременно достигаются фиксация и приятное ощущение (ощущение мягкости) во время прикрепления и который обладает прекрасной адгезивной способностью и пониженным раздражением кожи после снятия.

Пытаясь решить вышеупомянутые проблемы, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что упомянутой выше цели можно достичь путем доведения краевого угла смачивания адгезивного слоя никотином до 20-60° перед нанесением никотина (то есть перед применением никотина), что привело к завершению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] Препарат для трансдермального введения никотина, содержащий подложку и образованный на ней адгезивный слой, в котором адгезивный слой содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, где краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°.

[2] Препарат по упомянутому выше п.[1], в котором жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, содержится в пропорции 20-65 мас.% относительно адгезивного слоя.

[3] Препарат по упомянутому выше п.[1] или [2], в котором адгезивный слой представляет собой слой сшитого акрилового клея.

[4] Препарат по любому из упомянутых выше пп.[1]-[3], в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина изменяется не менее чем на 15% в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина.

[5] Способ производства препарата для трансдермального введения никотина, содержащего подложку и образованный на ней адгезивный слой, адгезивный слой которого содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, который включает в себя:

получение адгезивного слоя, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя, содержащего жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°, и

нанесение никотина на адгезивный слой для обеспечения поглощения никотина в адгезивном слое.

[6] Способ по упомянутому выше п.[5], в котором жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, содержится в пропорции 20-65 мас.% относительно адгезивного слоя.

[7] Способ по упомянутому выше п.[5] или [6], в котором адгезивный слой представляет собой слой сшитого акрилового клея.

[8] Способ по любому из упомянутых выше пп.[5]-[7], в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина изменяется не менее чем на 15% в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A приведена схема, на которой показан один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, при котором никотин наносят на адгезивный слой.

На фиг.1В приведена схема, на которой показан один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, при котором никотин наносят на адгезивный слой.

На фиг.2 приведен график, на котором показаны результаты измерения (время-промежуточное изменение) краевого угла смачивания адгезивных слоев никотином по примерам 1-11 и по примерам для сравнения 1-3 в экспериментальном примере.

На фиг.3 приведен график, на котором показаны результаты исследования проницаемости через кожу (поток) препаратов по примерам 1-3 и 6 и контрольного образца для сравнения (Nicotinell TTS10) в экспериментальном примере.

На фигурах 1 обозначает бак питания никотином, 2 обозначает дозирующий насос, 3 обозначает штемпельное устройство, 4 обозначает опорный валик, 5 обозначает адгезивный слой и 6 обозначает никотинподводящий трубопровод.

Эффект изобретения

Согласно способу производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению препарат для трансдермального введения никотина можно получать непрерывным способом и в то же время поддерживая с высокой точностью равномерность его содержания путем регулирования значения краевого угла смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина в интервале 20-60°, при котором не происходит отталкивания никотина от клейкой поверхности и никотин можно наносить на адгезивный слой непосредственно и равномерно. Кроме того, способ по настоящему изобретению является удобным, так как в нем не требуется применения такой сложной стадии, как включение общепринятого нетканого материала и т.п. Кроме того, так как в способе по настоящему изобретению нет необходимости в применении дорогостоящего материала, такого как общепринятый силиконовый клей, он является экономически выгодным. Кроме того, получаемый таким образом препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению обладает превосходной равномерностью содержания, превосходной адгезивной способностью, обеспечивающей приятное ощущение (ощущение мягкости) во время приклеивания и пониженное раздражение кожи после снятия, по сравнению с общепринятыми препаратами.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению содержит подложку и образованный на ней адгезивный слой, который содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, где краевой угол смачивания, когда капля никотина соприкасается с адгезивным слоем перед нанесением никотина, составляет 20-60°.

В настоящем описании «краевой угол смачивания» означает краевой угол смачивания, образующийся, когда капля никотина в количестве 1,1 мкл соприкасается с клейкой поверхностью, и краевой угол смачивания измеряют спустя одну секунду в условиях комнатной температуры 23±2°C и относительной влажности 60±10% RH, если не оговорено иначе.

Применяемый здесь краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином, в частности, измеряют следующим образом.

Образец фиксируют на стеклянной пластинке с клейкой поверхностью на ее обращенном кверху адгезивном слое и устанавливают пластинку в аппарат. Каплю никотина (1,1 мкл) приводят в соприкосновение с клейкой поверхностью и спустя одну секунду измеряют краевой угол смачивания в упомянутых выше условиях. Измеряют изменения краевого угла смачивания со временем каждые 9 секунд в течение 3 минут.

Упомянутый выше краевой угол смачивания удобно измерять с помощью аппарата для измерения краевого угла смачивания DropMaster 700 производства компании Kyowa Interface Science Co., LTD.

Как упоминается ниже, препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению получают путем образования адгезивного слоя, содержащего жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, на подложке или покровной пленке и нанесением никотина на клейкую поверхность адгезивного слоя. В результате поглощения нанесенного никотина в адгезивном слое, находящемся на подложке или покровной пленке, образуется адгезивный слой, содержащий никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом. «Адгезивный слой перед нанесением никотина» означает адгезивный слой перед применением никотина на стадии производства препарата; другими словами, там, где требуется адгезивный слой, содержащий жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и фармацевтически приемлемая добавка.

Как упоминалось выше, препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению характеризуется углом смачивания 20-60°, когда капля никотина приводится в соприкосновение с адгезивным слоем перед нанесением никотина.

Когда краевой угол смачивания составляет более 60°, наносимый никотин отталкивается клейкой поверхностью, не обеспечивая равномерного нанесения. В результате в препарате нельзя достичь хорошей равномерности содержания. Когда краевой угол смачивания меньше 20°, процент жидкого компонента необходимо заметно увеличивать. В результате адгезивные свойства, такие как сила адгезии, коагуляция, клейкость и т.п., становятся плохо сбалансированными, приводя к возможному отставанию и остаточному клею (адгезиву). Краевой угол смачивания более предпочтительно находится в интервале 25-50° и еще более предпочтительно в интервале 40-55°.

Для стабильного производства препарата для трансдермального введения никотина путем равномерного нанесения никотина на адгезивный слой наносимый никотин должен предпочтительно быстро поглощаться в адгезивном слое. Так как никотин, добавляемый по каплям на клейкую поверхность, поглощается в адгезиве, краевой угол смачивания изменяется (уменьшается) со временем. Для равномерного нанесения никотина обычно более предпочтительно более значительное уменьшение (изменение) со временем краевого угла смачивания.

В настоящем изобретении изменение краевого угла смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина предпочтительно составляет не менее 15%, более предпочтительно не менее 20%. Изменение краевого угла смачивания в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина определяется следующей формулой.

Изменение (%) краевого угла смачивания = {(изменение (°) краевого угла смачивания)/(краевой угол смачивания спустя 1 секунду)} x 100,

где изменение (°) краевого угла смачивания = (краевой угол смачивания спустя 1 секунду)-(краевой угол смачивания спустя 3 минуты).

Когда изменение (%) краевого угла смачивания не достигает 15%, равномерное нанесение никотина на адгезивный слой во время производства препаратов для трансдермального введения никотина может быть затруднено, что в свою очередь может мешать хорошей равномерности содержания никотина в препарате.

Для поглощения никотина адгезивным слоем может потребоваться определенное количество времени. В таком случае во время технологической операции на стадии производства желательно, чтобы никотин не стекал с поверхности адгезивного слоя непосредственно после нанесения, а оставался на поверхности адгезивного слоя в течение 3 минут после начала нанесения никотина. В настоящем изобретении учитываются такие краевые углы смачивания адгезивного слоя никотином, которые попадают в упомянутый выше интервал в любой момент времени от одной секунды до 180 секунд с начала соприкосновения. Предпочтительно, чтобы краевые углы смачивания попадали в упомянутый выше интервал в любой момент времени от одной секунды до 180 секунд от начала соприкосновения. Это дает возможность заметно облегчить нанесение никотина на поверхность адгезивного слоя.

Препарат для трансдермального введения никотина, у которого краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°, в частности препарат для трансдермального введения никотина, у которого краевой угол смачивания составляет 20-60° и краевой угол смачивания изменяется не менее чем на 15% в интервале от одной секунды после добавления капли никотина до 3 минут после добавления капли никотина, можно обеспечить с помощью присутствия в адгезивном слое жидкого ингредиента, совместимого с адгезивом.

Так как никотин при температуре окружающей среды обладает таким же уровнем вязкости, каким обладает вода, он отталкивается обычными адгезивными слоями и краевой угол смачивания становится большим. В настоящем изобретении упомянутого выше интервала краевого угла смачивания можно достичь благодаря присутствию в адгезивном слое жидкого компонента.

С учетом аспекта трансдермальной всасываемости и непосредственного нанесения подходящий для применения в настоящем изобретении никотин при температуре окружающей среды желательно является жидким и предпочтительно представляет собой никотин в виде свободного основания.

Хотя количество никотина, содержащегося в адгезивном слое, можно соответствующим образом определять согласно цели введения, обычно оно предпочтительно составляет приблизительно 10-40%, более предпочтительно приблизительно 15-30% относительно адгезивного слоя. Когда содержание никотина составляет менее 10%, нельзя ожидать, что никотин будет высвобождаться в количестве, необходимом для достижения достаточного лечебного эффекта, а когда содержание превышает 40 мас.%, лечебный эффект ограничен, производство экономически нецелесообразно и может быть выражено раздражение кожи, обусловленное никотином.

Кроме того, согласно настоящему изобретению в адгезивном слое могут содержаться другие лекарственные средства, отличающиеся от никотина, при условии, что они не оказывают неблагоприятного влияния на желаемое применение и практическое использование настоящего изобретения. В качестве таких лекарственных средств можно упомянуть в качестве антагонистов никотина, например, мекамиламин (Mecamylamine), пемпидин и т.п.

Применяемый в настоящем изобретении клей (адгезив) может представлять собой клеи (адгезивы), обычно применяемые в области препаратов для трансдермального введения, такие как резиновые клеи, виниловые клеи, акриловые клеи и т.п. Предпочтительным является клей, допускающий поперечную сшивку.

В качестве резинового клея можно упомянуть, например, адгезивы, содержащие в качестве основного компонента силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, стиролбутадиеновый каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и т.п.

В качестве винилового клея можно упомянуть, например, адгезивы, содержащие в качестве основного компонента поливиниловый спирт, простой поливинилалкиловый эфир, поливинилацетат и т.п.

Несмотря на то что акриловый клей специально не ограничивается, поскольку легко подвергается поперечной сшивке, в качестве основного компонента предпочтительно применяют сополимер, в котором сополимеризации подвергается сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты. В качестве сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты предпочтительными являются те сложные эфиры, в которых алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д.). Такие сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты можно применять при сочетании одного или более их видов. Чтобы обеспечить адгезивность при температуре окружающей среды, из указанных мономеров более предпочтительными являются мономеры, которые снижают температуру перехода в стеклообразное состояние, и более предпочтительными являются сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 4 до 8 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д., предпочтительно бутил, 2-этилгексил, циклогексил, особенно предпочтительным является 2-этилгексил). В качестве сложных алкиловых эфиров (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа содержит 4-8 атомов углерода, предпочтительными являются бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат и циклогексилметакрилат и наиболее предпочтительным является 2-этилгексилакрилат.

В качестве второго компонента, предназначенного для сополимеризации с упомянутым выше мономером, можно применять мономер, содержащий функциональную группу, способную участвовать в реакции сшивания. При настоящем применении предпочтительно применяется виниловый мономер, содержащий в качестве функциональной группы гидроксигруппу или карбоксильную группу. В качестве мономера второго компонента можно упомянуть, в частности, гидроксиэтил(мет)акрилат (например, 2-гидроксиэтилакрилат), гидроксипропил(мет)акрилат, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, метаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и т.п. Указанные вторые мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

В сополимеризации может участвовать третий мономерный компонент, отличающийся от второго мономерного компонента. Он может применяться для регулирования когезии адгезивного слоя и регулирования растворимости или высвобождения никотина или комбинированного лекарственного средства. В качестве третьего мономерного компонента можно упомянуть, например, сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и т.п.; простые виниловые эфиры, такие как простой метилвиниловый эфир, простой этилвиниловый эфир и т.п.; виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и т.п.; мономеры, содержащие гидроксигруппу, такие как сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, гидроксипропил(мет)акрилат, -гидроксиметилакрилат и т.п.; мономеры, содержащие амидогруппу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид и т.п.; мономеры, содержащие алкоксигруппу, такие как сложный метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, сложный этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты и т.п.; виниловые мономеры, такие как стирол, винилпиридин, винилимидазол, винилморфолин и т.п. Указанные третьи мономерные компоненты можно применять при сочетании одного или более их видов.

В настоящем изобретении, когда в качестве акрилового клея, причем без какого-либо ограничения, применяется сополимер упомянутого выше алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и упомянутый выше второй мономерный компонент, можно применять их, например, при массовом отношении сополимер, содержащий сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер = приблизительно 40-99,9:0,1-10.

Кроме того, когда применяется упомянутый выше третий мономерный компонент, причем без какого-либо ограничения, можно применять, например, массовое отношение сополимер, содержащий сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:второй мономер:третий мономер = приблизительно 40-99,9:0,1-10:0-50.

Такие сополимеры можно получать согласно известному по существу способу полимеризации. Например, их можно получать путем добавления инициатора полимеризации (например, перекиси бензоила, 2,2 -азобисизобутиронитрила и т.д.) к упомянутому выше мономеру и взаимодействия смеси в растворителе (например, этилацетате и т.д.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.

В качестве адгезива предпочтительными являются силиконовые каучуки и акриловые клеи, поскольку, применяя сшивающий агент, можно легко осуществлять поперечное сшивание.

В настоящем изобретении в качестве адгезива предпочтительно применяется поперечно-сшитый акриловый клей.

В настоящем изобретении жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, содержится в адгезивном слое. Жидкий ингредиент придает ощущение мягкости путем пластификации клея и уменьшает боль, вызванную приклеиванием к коже во время снятия препарата для трансдермального введения никотина с кожи, и раздражение кожи. Кроме того, он регулирует способность никотина смачивать клей и уменьшает краевой угол смачивания, облегчая непосредственное нанесение никотина на адгезивный слой. Таким образом, в качестве жидкого компонента можно применять любое жидкое вещество при условии, что оно обладает пластифицирующим действием и уменьшает краевой угол смачивания адгезива никотином и обеспечивает применение настоящего изобретения на практике. С учетом аспекта совместимости с адгезивом предпочтительным является органический жидкий ингредиент, и более предпочтительным является липофильный органический жидкий ингредиент. Когда одновременно содержится лекарственное средство, для улучшения трансдермальной всасываемости можно применять жидкий ингредиент, обладающий активностью, промотирующей всасывание. В качестве жидкого ингредиента можно упомянуть, например, жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п.; органические растворители, такие как диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, метилпирролидон, додецилпирролидон и т.п.; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипинат, сложный (ди)эфир фталевой кислоты (например, диизононилфталат, ди-(2-этилгексил)фталат и т.п.), пластификаторы, такие как диэтилсебацат и т.п.; углеводороды, такие как жидкий парафин; сложные эфиры жирных кислот, такие как сложный алкиловый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 13 атомов углерода, сложный эфир с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода и т.п., в частности этилолеат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, этиллаурат и т.п., сложный глицериновый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир глицерина и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода и т.п., в частности каприловый/каприновый триглицерид и т.п.), сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты (например, сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности дикаприлат пропиленгликоля и т.п.), сложный алкиловый эфир пирролидонкарбоновой кислоты и т.п.; сложный алкиловый эфир дикарбоновой кислоты алифатического ряда (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент представляет собой линейную алкильную группу, алкильную группу с разветвленной цепью или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной дикарбоновой кислоты алифатического ряда, содержащей от 6 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности диизопропиладипинат, диэтилсебацинат и т.п.); многоатомный спирт, такой как глицерин и т.п., высший спирт, такой как октилдодеканол и т.п.; силиконовое масло; этоксилированный стеариловый спирт и т.п. Один или более видов из перечисленного применяются в сочетании. Предпочтительными являются диизопропилмиристат, изопропилпальмитат и сложные глицериновые эфиры жирных кислот, более предпочтительным является каприловый/каприновый триглицерид.

Каприловый/каприновый триглицерид представляет собой сложный триэфир каприловой кислоты, каприновой кислоты и глицерина. В настоящем изобретении несмотря на то, что отношение каприловой кислоты к каприновой кислоте специально не ограничивается, обычно отношение каприловая кислота:каприновая кислота составляет приблизительно от 5:5 до приблизительно 9:1 (массовое отношение). Каприловый/каприновый триглицерид может представлять собой имеющийся в продаже продукт (например, Coconad MT (производства корпорации Kao Corporation) и т.п.).

В частности, с учетом аспекта хорошей трансдермальной всасываемости в качестве жидкого ингредиента предпочтительным является сложный алкиловый эфир жирной кислоты, особенно изопропилмиристат. В частности, с учетом аспекта хорошей адгезии предпочтительным является сложный глицериновый эфир жирной кислоты, особенно каприловый/каприновый триглицерид. В частности, можно обеспечить хорошую адгезию и можно обеспечить надлежащую трансдермальную всасываемость, которая является не слишком высокой или слишком низкой, например, в упомянутой выше программе прекращения курения (особенно программе приклеивания один раз в день), в результате которой можно поддерживать концентрацию никотина в крови на постоянном уровне в течение длительного времени путем одноразового приклеивания. Исходя из такого аспекта предпочтительной является система, включающая в себя совместное присутствие изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида.

Несмотря на то что отношение содержащихся изопропилмиристата и каприлового/капринового триглицерида при совместном присутствии специально не ограничивается, с учетом аспекта достижения надлежащей трансдермальной всасываемости и хорошей адгезии такое отношение, в частности, составляет изопропилмиристат:каприловый/каприновый триглицерид = приблизительно 1:8-2:1 (массовое отношение).

Процент содержания жидкого компонента относительно адгезивного слоя в целом предпочтительно составляет 20-65%, а с учетом аспекта раздражения кожи такой процент более предпочтительно составляет 30-60%.

В частности, когда процент содержания жидкого ингредиента попадает в вышеупомянутый предпочтительный интервал, можно получать препарат для трансдермального введения никотина, в котором вышеупомянутый краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина попадает в вышеупомянутый интервал в любой момент времени от одной секунды до 180 секунд от начала соприкосновения. Кроме того, когда процент содержания жидкого компонента попадает в вышеупомянутый предпочтительный интервал, можно получать препарат для трансдермального введения никотина, в котором адгезивные свойства, такие как сила адгезии, коагуляция, клейкость и т.п., хорошо сбалансированы, или препарат для трансдермального введения никотина с исключительно высокой адгезией к коже и меньшей болью после снятия препарата.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что, когда смешивают с никотином и наносят жидкий ингредиент, аналогичный жидкому ингредиенту, добавляемому к адгезиву, краевой угол смачивания адгезива никотином уменьшается. Более значительное количество добавляемого жидкого ингредиента может уменьшать краевой угол смачивания, при этом слишком большое количество требует нежелательно большого количества применяемой жидкости для уверенности в том, что наносится определенное количество никотина. Когда количество добавляемого жидкого компонента слишком маленькое, эффект от уменьшения краевого угла смачивания становится незначительным. Соответственно, когда жидкий ингредиент должен добавляться к никотину, пропорция жидкого ингредиента предпочтительно составляет 1-50 мас.%, более предпочтительно 5-30 мас.%, еще более предпочтительно 10-20 мас.% относительно смеси никотина и жидкого компонента в целом.

С учетом аспектов приклеивания к коже и трансдермальной всасываемости никотина толщина адгезивного слоя предпочтительно составляет 60-240 мкм, более предпочтительно 80-120 мкм.

В настоящем изобретении адгезивный слой предпочтительно является поперечно-сшитым, чтобы обеспечить надлежащую когезию при нанесении на кожу человека и т.п. и легкое удерживание жидкого ингредиента в адгезивном слое. В качестве способа сшивания, например, можно упомянуть химический способ поперечного сшивания с применением сшивающего агента, такого как изоцианатное соединение (например, CORONATE HL (торговая марка продукта, производимого корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) и т.п.), хелатное соединение металлов (например, хелатное соединение металлов, получаемое из титана, циркония, цинка или алюминия, в частности этилацетоацетат/диизопропилат алюминия (например, ALCH (торговая марка продукта, производимого корпорацией Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) и т.п.), органический пероксид, эпоксисоединение, меламиновая смола и т.п.; и можно упомянуть способ сшивания с применением облучения УФ, -лучами, электронным пучком и т.п. С учетом аспектов реакционной способности и свойств, связанных с эксплуатацией, из всего перечисленного предпочтительным является способ химического сшивания с применением сшивающего агента, такого как изоцианатное соединение или алкоголят металла или хелатное соединение металла, получаемое из титана, циркония, цинка, алюминия и т.п. Указанные сшивающие агенты не вызывают явления загустения раствора вплоть до нанесения покрытия и сушки и имеют превосходные качества по технологичности.

Количество сшивающего агента составляет приблизительно 0,01-5,0 вес. частей на 100 вес. частей адгезива. Когда количество сшивающего агента слишком мало, нельзя обеспечить требуемую коагуляцию в адгезивном слое, так как число точек сшивания слишком мало, и наблюдается остаток клея вследствие недостатка когезии и сильное раздражение кожи при снятии. С другой стороны, когда количество сшивающего агента слишком высокое, коагуляция увеличивается, но достаточного приклеивания к коже обеспечить нельзя, и может оставаться непрореагировавший инициатор, который в свою очередь может вызывать раздражение кожи и разложение никотина и сопутствующего лекарственного средства.

Несмотря на то что подложка специально не ограничивается и можно применять любую известную подложку, содержащийся в адгезивном слое никотин предпочтительно не должен просачиваться через обратную сторону подложки, приводя к его низкому содержанию. Соответственно, подложку предпочтительно изготавливают из материала, не пропускающего никотин. Когда в адгезивном слое содержится лекарственное средство, отличающееся от никотина, оно предпочтительно представляет собой такое лекарственное средство, которое также не пропускается изготовленной из материала подложкой. В частности, можно применять одинарную пленку из сложного полиэфира, нейлона, сарана, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, поливинилхлорида, сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, металлической фольги, полиэтилентерефталата и т.п., ламинированную пленку, в которой ламинированы один или более видов пленки и т.п. Чтобы улучшить адгезию (характеристику сцепления) между подложкой и адгезивным слоем, подложка, среди других, предпочтительно представляет собой ламинированный лист из непористого листа, изготовленного из упомянутого выше материала, и следующего за ним пористого листа, а адгезивный слой предпочтительно образуют со стороны пористого листа. Пористый лист специально не ограничивается при условии, что можно улучшить характеристику сцепления между подложкой и адгезивным слоем, и можно упомянуть, например, бумагу, тканый материал, нетканый материал (например, нетканый материал из сложного полиэфира, нетканый материал из полиэтилентерефталата и т.п.), лист, получаемый путем механического перфорирования упомянутой выше пленки и т.п. В частности, предпочтительными являются бумага, тканый материал, нетканый материал. Если принимать во внимание улучшение характеристики сцепления и гибкости препарата в целом, толщина подложки обычно находится в диапазоне 10-500 мкм.

Когда для улучшения характеристики сцепления в качестве пористого листа применяют тканый материал или нетканый материал, величина поверхностной плотности материала предпочтительно составляет 5-50 г/м², более предпочтительно 8-40 г/м ².

В настоящем изобретении адгезивный слой можно образовывать на покровной пленке. В том случае когда адгезивный слой можно образовывать на покровной пленке, адгезивный слой пропитывают никотином, и к поверхности адгезивного слоя можно приклеивать подложку, которая находится с противоположной стороны от покровной пленки.

Препарат для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению можно получать с помощью способа производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению, подробно описанному далее.

Способ по настоящему изобретению представляет собой способ производства препарата для трансдермального введения никотина, содержащего подложку и образованный на ней адгезивный слой, слой которого содержит никотин и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, который включает в себя:

(1) получение адгезивного слоя, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60° (в дальнейшем упоминается как стадия (1)), и

(2) нанесение никотина на адгезивный слой для обеспечения поглощения никотина адгезивным слоем (в дальнейшем упоминается как стадия (2)).

Стадия (1)

«Адгезивный слой, содержащий жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом», можно получать, например, путем тщательного перемешивания смешанного раствора клея и жидкого компонента и, в случае необходимости, сшивающего агента и путем нанесения раствора на подложку или покровную пленку и сушки полученного. В дальнейшем, в случае необходимости, применяют способ сшивания, такой как нагревание или т.п. Применяя вышеупомянутые предпочтительные способы для «адгезива» и «жидкого ингредиента, совместимого с адгезивом», можно получать адгезивный слой, в котором краевой угол смачивания адгезивного слоя никотином перед нанесением никотина составляет 20-60°.

Стадия (2)

Никотин наносят на клейкую поверхность адгезивного слоя. Затем никотин быстро поглощается адгезивным слоем.

Так как никотин при температуре окружающей среды обладает таким же уровнем вязкости, каким обладает вода, никотин можно подходящим образом наносить на адгезивный слой с помощью общепринятого способа нанесения жидкости. Соответственно, в настоящем изобретении препарат для трансдермального введения никотина можно производить путем предварительного получения адгезивного слоя, не содержащего никотина, и непосредственным нанесением никотина на адгезивный слой или пропиткой адгезивного слоя никотином с помощью известного типографского способа и т.п. без нагревания никотина, обладающего высокой летучестью.

Согласно способу по настоящему изобретению, поскольку после нанесения никотина на адгезивный слой никотин быстро поглощается адгезивным слоем, содержание никотина в любой части основной массы препарата, получаемого по настоящему изобретению, значительно не меняется. В результате можно обеспечить возможность непрерывного производства препарата для трансдермального введения никотина, превосходного по равномерности содержания никотина.

В качестве предпочтительного варианта осуществления способа производства препарата для трансдермального введения никотина по настоящему изобретению можно упомянуть следующие способы. Раствор смеси адгезива и жидкого ингредиента и, если необходимо, сшивающего агента тщательно перемешивают, раствор наносят на подложку или покровную пленку и сушат. Затем приклеивают покровную пленку или подложку и, если необходимо, применяют способ сшивания, такой как нагревание и т.п. Затем покровную пленку снимают, никотин наносят непосредственно на адгезивный слой и соответствующим образом приклеивают на него другую покровную пленку. Когда применяют приклеивание другой покровной пленки, также можно образовывать другой адгезивный слой и ламинировать этот слой на адгезивный слой, содержащий никотин. Другой адгезивный слой, применяемый для ламинирования, может иметь такой же состав, как адгезивный слой, содержащий никотин, или может иметь отличающийся состав.

В качестве способа непосредственного нанесения никотина на адгезив также можно применять нанесение покрытия в виде тонкой пленки, в частности типографский способ нанесения, применяемый в типографской области.

Никотин (в частности, никотин в форме свободного основания) представляет собой высоколетучее лекарственное средство, к которому трудно применять сушку при нагревании. Однако согласно способу по настоящему изобретению, так как никотин или смесь никотина и жидкого ингредиента быстро поглощается после нанесения на адгезивный слой, нет необходимости проводить сушку при нагревании после нанесения и, следовательно, не надо беспокоиться об улетучивании никотина.

Примеры способа нанесения никотина включают в себя способ с применением устройства для нанесения покрытия рифленым валиком, устройство для флексографской печати, календарное печатающее устройство, устройство для нанесения покрытия распылением, устройство для нанесения покрытия поливом, фонтанное меловальное устройство, штемпельное устройство для нанесения покрытия или щелевое экструзионное устройство для нанесения покрытия, сопло для распыления краски и т.п.

Указанные способы можно адаптировать для нанесения покрытия в виде тонкой пленки, которое обычно требует высокой точности, и предпочтительно используют такой способ нанесения покрытия, когда требуется достичь равномерности содержания лекарственного средства, как в настоящем изобретении. Кроме того, поскольку никотин применяется здесь в виде раствора для покрытия, на данном этапе настоящего изобретения предпочтительным является способ нанесения покрытия, при котором высокоточное покрытие можно обеспечить с помощью однородного раствора для нанесения покрытия с низкой вязкостью. Кроме того, поскольку никотин чрезвычайно токсичен, желательно применять способ нанесения покрытия, в высокой степени безопасный для производителя, и, следовательно, желательно применять способ нанесения покрытия в замкнутой системе. Исходя из такого аспекта особенно предпочтительным является способ с применением штемпельного устройства для нанесения покрытия или струйного принтера с пьезосистемой из-за превосходной точности нанесения покрытия и легкости создания замкнутой системы.

Как показано ниже, в настоящем изобретении наиболее предпочтительным способом для нанесения никотина является способ с применением штемпельного устройства для нанесения покрытия.

На фиг.1A и на фиг.1B приведены схематические изображения одного из вариантов осуществления штемпельного нанесения покрытия, применимого в настоящем изобретении.

Никотин доставляется в штемпельное устройство 3 из бака питания никотином 1 с помощью дозирующего насоса 2. Адгезивный слой 5, содержащий жидкий ингредиент, который наносится на слой подложки или покровную пленку, проходит сквозь зазор между опорным валиком 4 и штемпельным устройством 3, и никотин равномерно наносится на адгезивный слой 5 из штемпельного устройства 3.

В качестве штемпельного устройства можно упомянуть, например, штемпельное устройство с поливом, ультраштемпельное устройство, штемпельное устройство со сливным носиком, шлицевой мундштук для экструзии и т.п., отдавая предпочтение шлицевому мундштуку для экструзии, поскольку он обеспечивает нанесение высокоточного покрытия с применением раствора низкой вязкости.

В качестве дозирующего насоса можно упомянуть, например, шприцевой насос, насос с зубчатой передачей, mohno-насос, диафрагменный насос и т.п. С точки зрения высокой точности и т.п. предпочтительным является шприцевой насос, и также предпочтительным является насос с зубчатой передачей.

Точность дозировки насоса является важным фактором, влияющим на равномерность нанесения никотина.

Не говоря уже о виде дозирующего насоса, важное значение имеет также мотор, который приводит насос в действие, и предпочтительно применяется тип серводвигателя, малочувствительный к изменению скорости вращения вследствие нарушения в работе.

Кроме того, важное значение имеет также точность линейной скорости адгезивного слоя 5 во время нанесения никотина. Само по себе наносимое количество никотина и точность нанесения можно приблизительно определять исходя из отношения скорости вращения и точности вращения дозирующего насоса и линейной скорости. Согласно способу производства по настоящему изобретению, поскольку скорость поглощения никотина является достаточно стабильной, точность отношения скорости вращения дозирующего насоса и линейной скорости может непосредственно характеризовать точность нанесения.

В качестве других факторов, влияющих на равномерность нанесения никотина, можно упомянуть колебание давления внутри никотинподводящего трубопровода и реологическую характеристику никотина внутри штемпельного устройства. Колебание давления в никотинподводящем трубопроводе помимо точности дозирующего насоса может быть вызвано попаданием в подводящий трубопровод пузырьков воздуха. Следовательно, желательно удалять пузырьки воздуха внутри никотинподводящего трубопровода. Когда опорный валик 4 устанавливают таким образом, чтобы обеспечить горизонтальное положение оси вращения для того, чтобы можно было легко удалять пузырьки воздуха, желательно, чтобы никотин поступал в месте пересечения горизонтальной плоскости, проходящей через ось вращения опорного валика 4, и наружной окружности опорного валика 4 или в месте, находящемся ниже по направлению вращения опорного валика 4 (см. фиг.1A и фиг.1B), и желательно на протяжении трубопровода применять ловушку для пузырьков воздуха (не показана). Чтобы облегчить удаление пузырьков воздуха, желательно применять тонкую трубу никотинподводящего трубопровода 6. Хотя размер диаметра трубы варьируется в зависимости от подводимого количества никотина, когда подводимое количество никотина составляет приблизительно 3 мл/мин, желательно, чтобы внутренний диаметр трубы составлял 2-4 мм. Хотя материал трубы может быть любым при условии, что он не подвергается коррозии под действием никотина, желательно применять нержавеющую сталь, поскольку никотин ядовит. Даже когда материал трубы может подвергаться коррозии под действием никотина, внутри трубы можно наносить покрытие, устойчивое к коррозии под действием никотина. Для контроля пузырьков воздуха внутри трубы предпочтительно применять трубу из тефлона (торговая марка).

Считается, что на раствор для покрытия c низкой вязкостью, такой как никотин, мало влияют впадины и выпуклости на клейкой поверхности и незначительное колебание опорного валика. Соответственно, поверхность стороны, на которую осуществляется нанесение, может иметь впадины и выпуклости, по меньшей мере, приблизительно ±5 мкм.

В настоящем изобретении, поскольку никотин непосредственно применяется в качестве раствора для покрытия без растворения в общепринятых солюбилизаторах, таких как растворитель и т.п. (например, Eudragit E-1000 (аминоалкилметакрилатный сополимер Е) производства компании Röhm), раствор для покрытия имеет низкую вязкость и скорость поточной линии для нанесения покрытия можно увеличивать. Соответственно, настоящее изобретение является высокоэффективным для улучшения технологичности и точности нанесения покрытия.

В настоящем изобретении никотин не растворяется во вспомогательном веществе, таком как растворитель и т.п., а непосредственно применяется в виде раствора для покрытия. В результате раствор для покрытия имеет низкую вязкость и можно увеличивать линейную скорость нанесения. Следовательно, настоящее изобретение весьма эффективно в отношении повышения технологичности и точности нанесения.

Реологическая характеристика раствора для нанесения покрытия с применением штемпельного устройства также важна для равномерного нанесения. В частности, поскольку равномерность в направлении ширины широкого штемпельного устройства зависит от конструкции внутри штемпельного устройства, предпочтительно применять штемпельное устройство, в достаточной степени предназначенное для нанесения никотина, которое применяется при уровне общей низкой вязкости.

Зазор (прокладку) штемпельного устройства для нанесения никотина можно регулировать с помощью металлической пленки или пластиковой пленки, инертной к никотину. В качестве металлической пленки, инертной к никотину, можно упомянуть пленку из нержавеющей стали, пленку из цинковой фольги, пленку из титановой фольги и т.п. В качестве пластиковой пленки, инертной к никотину, можно упомянуть пленку из полиэтилентерефталата, пленку из тефлона (торговая марка), пленку из ацетатцеллюлозы, пленку из поливинилхлорида, полиэтиленовую пленку, полипропиленовую пленку, поликарбонатную пленку, полиамидную пленку и т.п. Наиболее предпочтительные материалы для изготовления прокладки включают в себя пленку из полиэтилентерефталата и пленку из нержавеющей стали. Несмотря на то что толщина прокладки варьируется в зависимости от наносимой толщины и скорости в применяемом для нанесения трубопроводе, когда наносимая толщина составляет 15-20 мкм, толщина прокладки предпочтительно составляет 20 мкм - 100 мкм.

Конкретные примеры установки со штемпельным устройством включают в себя установки со штемпельным устройством, производимые компаниями LIBERTY, US, и CLOEREN, US. Однако установка со штемпельным устройством, применимая в настоящем изобретении, не ограничивается перечисленными установками. Кроме того, также можно предпочтительно применять щелевые экструзионные установки, производимые компаниями Chugai Ro Co., Ltd. и TORAY Engineering Co., Ltd., включающие в себя дозирующие насосы, и т.п.

Как упоминалось выше, поскольку точность нанесения по настоящему изобретению определяется исходя исключительно из отношения скорости вращения дозирующего насоса и линейной скорости нанесения никотина, можно устанавливать устройство для контроля электрических сигналов между дозирующим насосом и линейной скоростью, имеющее обратную связь со скоростью вращения, которое предпочтительно предназначено для автоматического увеличения скорости вращения насоса при постоянном отношении, как только линейная скорость повышается.

Кроме того, поскольку раствор для нанесения покрытия ядовит, можно устанавливать механизм, который автоматически промывает головку, внутреннюю часть, трубу и резервуар штемпельного устройства. Кроме того, для безопасности можно устанавливать чехол на часть, подвергаемую воздействию никотина, или можно устанавливать устройство для вентиляции рабочего помещения, применяемое в случае испарения с поверхности, подвергаемой воздействию никотина.

В настоящем изобретении никотин обычно наносят при комнатной температуре. Поскольку изменение комнатной температуры приводит к изменению удельной массы никотина, которое в свою очередь ведет к изменению наносимого количества, температуру никотина, подлежащего нанесению, предпочтительно поддерживают на постоянном уровне. Для поддержания постоянной температуры никотина можно монтировать устройство для поддержания температур штемпельного устройства, трубы и резервуара на постоянных уровнях. Когда никотин наносят при высокой температуре, скорость пропитки никотином адгезивного слоя становится высокой, в то же время улетучивание никотина подвергает рабочий персонал опасности. Соответственно, для безопасности рабочего персонала предпочтительно нанесение никотина при низкой температуре, и температуру никотина поддерживают при 0-40°C, предпочтительно при 5-30°C, более предпочтительно при 10-25°C. Изменение температуры предпочтительно составляет ±2°C.

Поскольку никотин гигроскопичен, предпочтительно следует избегать длительного хранения в месте с высокой влажностью без регулирования влажности. Однако чрезмерно низкая влажность может вести к возгоранию и взрыву никотина из-за искры от статического электричества. Следовательно, никотин желательно наносить в месте с влажностью, кондиционируемой до постоянной влажности (относительная влажность 40-60%).

Форма и размер препарата для трансдермального введения никотина, получаемого по способу настоящего изобретения, специально не ограничиваются, и можно использовать любую форму и размер в соответствии с местом приклеивания и т.п. Форма включает в себя, например, ленту, лист и т.п. Размер препарата составляет, например, 5-30 см².

Препарат для трансдермального введения никотина, получаемый по способу настоящего изобретения, можно применять для вспомогательной никотиновой терапии и т.п. курильщиков (в частности, для курильщиков, желающих бросить курить) согласно программе прекращения курения, обычно осуществляемой на практике или подлежащей осуществлению на практике в будущем, которая нацелена на подавление привычки к курению.

Несмотря на то что доза никотина, поставляемого препаратом для трансдермального введения никотина, получаемым по способу настоящего изобретения, варьируется в зависимости от возраста и веса тела пациентов, серьезности заболевания и т.п., препарат для трансдермального введения, содержащий 5-120 мг никотина, обычно приклеивают к коже (5-30 см²) взрослого человека один раз или приблизительно на срок от 0,5 до 2 дней.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение подробно описывается с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие изобретение. Если не сделано специальной оговорки, в дальнейшем обозначения «часть» и «%» означают весовые части и мас.% соответственно.

Пример 1

2-этилгексилакрилат (95 частей), акриловую кислоту (5 частей), этилацетат (100 частей) и перекись бензоила (0,2 части) подвергали взаимодействию в атмосфере азота в отдельной колбе, оборудованной обратным холодильником, мешалкой, термометром, капельной воронкой и подводящей трубкой для азота, при 60°C в течение 15 часов, получая при этом раствор клея (обозначаемого как Акрил 1).

Отмеряли полученный раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 59,92 части, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли изопропилмиристат в количестве 40 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли Coronate HL (производимый корпорацией Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.) в пропорции 0,08 частей (0,14% от клея) и тщательно перемешивали смесь.

Полученный раствор наносили на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 240 мкм после сушки и сушили при 60°C в течение 3 минут, при 80°C в течение 3 минут и при 95°C в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность образованного таким образом адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м²) путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя храниться при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом основную массу препарата для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 15 м).

Примеры 2-4

В колбу в атмосфере азота загружали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части), в качестве инициатора полимеризации добавляли азобисизобутиронитрил (0,3 части) и начинали полимеризацию. Путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата контролировали температуру внутри бани в пределах 58-62°C и проводили реакцию полимеризации, получая при этом раствор клея (в дальнейшем также упоминаемого как Акрил 2).

В примерах 2, 3 и 4, как показано в таблице 1, отмеряли упомянутый выше раствор клея в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 69,79, 59,82 или 49,85 частей, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли изопропилпальмитат в пропорции 30, 40 или 50 частей в расчете на содержание сухого клея, кроме того, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия производства корпорации Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в количестве 0,3% от клея и тщательно перемешивали смесь. Полученный раствор наносили на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 120 мкм после сушки и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность образованного таким образом адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м²) путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя храниться при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя, в результате чего получали сшитые адгезивные слои по примерам 2-4.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощьга штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом основную массу препарата для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 15 м).

Примеры 5-8

Отмеряли DURO-TAK2196 (производимый компанией National Starch & Chemical Company и обозначаемый как Акрил 3) в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 79,68, 69,72, 59,76 или 49,80 частей, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли Coconad MT (каприловый/каприновый триглицерид, производимый корпорацией Као Corporation) в пропорции 20, 30, 40 или 50 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия, производимый корпорацией Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) в количестве 0,4% от клея и смесь тщательно перемешивали.

Полученный раствор наносили на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 80 мкм после сушки и сушили при 70°С в течение 2 минут и при 90°С в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность образованного таким образом адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м²) путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя храниться при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя, в результате чего получали сшитые адгезивные слои по примерам 5-8.

Затем на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания, по мере того как покровную пленку ламината снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 14 м).

Пример 9

Препарат для трансдермального введения никотина получали таким же образом, как в примере 2, за исключением того, что вместо изопропилпальмитата (30 частей в расчете на содержание сухого клея) применяли изопропилмиристат (30 частей в расчете на содержание сухого клея).

Примеры 10 и 11

В колбу в атмосфере азота загружали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей) и акриловую кислоту (3 части) и для начала полимеризации добавляли в качестве инициатора полимеризации азобисизобутиронитрил (0,3 части). Путем регулирования скорости перемешивания, температуры снаружи бани и добавления по каплям этилацетата контролировали температуру внутри бани в пределах 58-62°C и проводили реакцию полимеризации, получая при этом раствор клея (Акрил 2).

В примерах 10 и 11, как показано в таблице 1, упомянутый выше раствор клея отмеряли в количестве, соответствующем содержанию сухого клея 39,88 или 29,91 частей, и помещали в реакционный контейнер. В реакционный контейнер добавляли изопропилмиристат в пропорции 60 или 70 частей в расчете на содержание сухого клея, в качестве сшивающего агента добавляли ALCH (этилацетоацетат/диизопропилат алюминия, производимый корпорацией Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), в количестве 0,3% от клея и тщательно перемешивали смесь. Полученный раствор наносили на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 70 мкм после сушки и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность образованного таким образом адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, получаемой ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м²) путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината. Ламинат плотно запечатывали, оставляя храниться при 60°C в течение 48 часов для образования сшитого адгезивного слоя, в результате чего получали сшитые адгезивные слои по примерам 10 и 11.

Затем покровную пленку снимали, чтобы обнажить клейкую поверхность, на устройство для флексографской печати (производства компании RK Print Coat Instruments Ltd., торговая марка: устройство для получения отпечатков K-rocks proofer) устанавливали формный цилиндр (наносимое количество: из расчета 30 мг/см² ) и наносили никотин в форме свободного основания (производимый компанией Sigma) непосредственно на клейкую поверхность адгезивного слоя, получая при этом препарат для трансдермального введения, содержащий никотин. Скорость нанесения покрытия была постоянной и составляла 0,1 м/мин.

Пример сравнения 1

Раствор клея (Акрил 1), полученный по примеру 1, непосредственно (то есть без жидкого ингредиента) наносили на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины 240 мкм после сушки и сушили при 60°С в течение 3 минут, при 80°С в течение 3 минут и при 95°С в течение 3 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность образованного таким образом адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м² ) путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината.

Пример сравнения 2

Раствор клея (Акрил 2), полученный по примеру 2, наносили непосредственно (то есть без жидкого ингредиента) на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, имеющей поверхность с обработанным поверхностным слоем с одной стороны, до толщины после сушки 120 мкм и сушили при 70°C в течение 2 минут и при 90°C в течение 2 минут, получая при этом адгезивный слой. Клейкую поверхность образованного таким образом адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м²) путем экструдирования с последующим термоформованием для получения ламината.

Затем по мере снятия покровной пленки ламината на клейкую поверхность адгезивного слоя с помощью штемпельного устройства для нанесения покрытия наносили никотин в форме свободного основания. Затем к поверхности, покрытой никотином, приклеивали покровную пленку из полиэтилентерефталата, получая при этом препарат для трансдермального введения никотина (шириной 100 мм, длиной 11 м).

Пример сравнения 3

DURO-TAK 2196 (Акрил 3), применяемый в примере 5, наносили непосредственно (то есть без жидкого ингредиента) на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата, подвергнутой обработке поверхностного слоя только с одной поверхности, таким образом, чтобы толщина после сушки составляла 80 мкм, сушили при 70°C в течение 2 минут, затем при 90°C в течение 2 минут для образования адгезивного слоя. Клейкую поверхность образованного адгезивного слоя приклеивали к поверхности нетканого материала со стороны подложки, полученной ламинированием полиэтилентерефталатной пленки толщиной 2 мкм на нетканом материале из сложного полиэфира (величина поверхностной плотности материала 12 г/м² ) путем экструдирования с последующим термоформованием, в результате чего получали адгезивный слой.

Пример сравнения 4

С помощью головки для экструзии раствор клея (сополимер изооктилакрилата : акриламида : винилацетата в соотношении 74 части:6 частей:20 частей, содержание сухого вещества 91 часть: 9 частей этилацетата:метанола 22%, характеристическая вязкость=1,21 децилитр/г) наносили на поверхность с обработанным поверхностным слоем покровной пленки из полиэтилентерефталата. Головка имела прокладку 20 мил (500 мкм). Покровную пленку с нанесенным покрытием сушили в сушильном шкафу при 150°F (65°C) в течение 1 минуты, при 275°F (135°C) в течение 1 минуты, затем при 350°F (177°C) в течение 1 минуты, получая при этом рулон (шириной 7 дюймов (17,8 см), длиной 4000 ярдов (длиной 3640 метров).

Применяя непосредственное покрытие с помощью формирующего цилиндра (параметры формирующего цилиндра: рельеф - тройная винтовая спираль; 45 линий на дюйм (18 линий на см); объемный коэффициент - 3,0×10 ^-3 дюйм³/дюйм² (7,6×10^-3 см³/см²)), равномерно наносили фактически чистый никотин (то есть при 0% содержании полимера), но неудачно.

Таблица 1
	Состав адгезивного слоя
	Клей	Сшивающий агент	Жидкий ингредиент
	Тип	Процентное содержание (мас.%)	Тип	Процентное содержание (мас.%)	Тип	Процентное содержание (мас.%)
Пример 1	Акрил 1	59,92	CORONATE HL	0,08	Изопропил- миристат	40
Пример 2	Акрил 2	69,79	ALCH	0,21	Изопропил- пальмитат	30
Пример 3	Акрил 2	59,82	ALCH	0,18	Изопропил- пальмитат	40
Пример 4	Акрил 2	49,85	ALCH	0,15	Изопропил- пальмитат	50
Пример 5	Акрил 3	79,68	ALCH	0,32	Coconad MT (каприловый/ каприновый триглицерид)	20
Пример 6	Акрил 3	69,72	ALCH	0,28	Coconad MT (каприловый/ каприновый триглицерид)	30
Пример 7	Акрил 3	59,76	ALCH	0,24	Coconad MT (каприловый/ каприновый триглицерид)	40
Пример 8	Акрил 3	49,80	ALCH	0,20	Coconad MT (каприловый/ каприновый триглицерид)	50
Пример 9	Акрил 2	69,79	ALCH	0,21	Изопропил- миристат	30
Пример 10	Акрил 2	39,88	ALCH	0,12	Изопропил- миристат	60
Пример 11	Акрил 2	29,91	ALCH	0,09	Изопропил- миристат	70
Пример сравн. 1	Акрил 1	100	-	0	-	0
Пример сравн. 2	Акрил 2	100	-	0	-	0
Пример сравн. 3	Акрил 3	100	-	0	-	0

Экспериментальный пример

Образцы препаратов для трансдермального введения никотина, полученные по примерам и примерам сравнения, подвергали следующей оценке.

Измерение краевого угла смачивания никотина

Краевой угол смачивания адгезивного слоя, полученного по примерам и примерам сравнения, никотином (сшитого адгезивного слоя перед нанесением никотина по примерам 1-11, адгезивного слоя препаратов, полученных по примерам для сравнения 1, 3) измеряли с помощью аппарата для измерения краевого угла смачивания DropMaster 700 (производства компании Kyowa Interface Science Co., LTD).

Способ измерения: краевой угол смачивания (капельный способ)

Диапазон измерения: краевой угол смачивания: 0-180°

Точность измерения: краевой угол смачивания + 1°

Указанное разрешение: краевой угол смачивания: 0,1°

Определение места измерения: наблюдение на экране РС

Получение количественной оценки капли: автоматически

Регулирование места падения жидкости/автоматическое обнаружение места падения капли

Определение краевого угла смачивания: автоматическое

(Сшитые) адгезивные слои, полученные по примерам и примерам сравнения, фиксировали на стеклянных пластинках с наружной поверхностью покровной пленки, обращенной кверху, и устанавливали на аппарат. Покровную пленку снимали, на клейкую поверхность обнаженного адгезивного слоя наносили каплю никотина и спустя 1 секунду измеряли краевой угол смачивания в условиях комнатной температуры 23+2°С, относительной влажности 60+10% RH. Количество капли никотина регулировали до 1,1 мкл.

Кроме того, измеряли изменения краевого угла смачивания со временем приблизительно каждые 9 секунд в течение приблизительно 3 минут.

Результаты приведены на фиг.2 и в таблице 2. Из приведенных результатов видно, что изменения краевого угла смачивания адгезивных слоев по примерам 1-11 никотином заметно более высокие, чем изменения в примерах сравнения 1-3.

Таблица 2
	Краевой угол смачивания (°) спустя 1 секунду	Краевой угол смачивания (°) спустя 3 минуты	Изменение (°) краевого угла смачивания	Изменение (%) краевого угла смачивания	Равномерность покрытия (визуально)
Пример 1	44,5	30,5	14,0	31,5
Пример 2	52,3	42,2	10,1	19,3
Пример 3	46,2	36,1	10,1	21,9
Пример 4	43,2	28,7	14,5	33,6
Пример 5	55,0	41,3	13,7	24,9
Пример 6	49,2	35,7	13,5	27,4
Пример 7	46,8	30,3	16,5	35,3
Пример 8	45,6	25,8	19,8	43,4
Пример 9	52,5	44,2	8,3	15,8
Пример 10	31,5	12,1	19,4	61,6
Пример 11	38,9	18,3	20,6	53,0
Пример сравн. 1	66,0	60,4	5,6	8,5	x
Пример сравн. 2	67,7	66,0	1,7	2,5	x
Пример сравн. 3	68,3	60,2	8,1	11,9	x

Изменение (°) краевого угла смачивания = (краевой угол смачивания спустя 1 секунду)-(краевой угол смачивания спустя 3 минуты)

Изменение (%) краевого угла смачивания = {(изменение (°) краевого угла смачивания)/(краевой угол смачивания спустя 1 секунду)}·100

: отталкивания не происходит, никотин можно легко наносить равномерно.

: наблюдается небольшая степень отталкивания, но никотин можно наносить равномерно.

X : наблюдается заметное отталкивание, и никотин нельзя наносить равномерно.

Содержание никотина

Из препаратов для трансдермального введения никотина, полученных по примерам 1, 3 и 6 и примеру сравнения 2, получали образцы из 2-х мест (с лицевой стороны и тыльной стороны в таблицах 3-5) на расстоянии 25 мм от обоих концов в направлении ширины области, покрытой никотином, а также из середины и в 18-21 точках с интервалами 0,5 м по длине покрытия. Для получения образцов применяли квадратную матрицу для перфорирования площадью 10 см² и вырубали куски из образцов препаратов для трансдермального введения никотина, образцы экстрагировали путем встряхивания в метаноле при комнатной температуре в течение 120 минут встряхивания (около 90 об./мин) и с помощью ВЭЖХ количественно определяли содержание никотина в экстракте.

Результаты приведены в таблицах 3-6. Как ясно из приведенных результатов, вариации содержания никотина в препаратах по примерам 1, 3 и 6 были заметно меньше, чем такие вариации в образцах по примеру для сравнения 2, и препарат по настоящему изобретению превосходен по равномерности содержания никотина.

Таблица 3
Вариации содержания никотина в препарате по примеру 1
	Содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м)	лицевая сторона	тыльная сторона
0,0	1,75	1,74
0,5	1,69	1,72
1,0	1,71	1,69
1,5	1,72	1,73
2,0	1,69	1,72
2,5	1,67	1,67
3,0	1,7	1,65
3,5	1,67	1,67
4,0	1,66	1,68
4,5	1,65	1,65
5,0	1,65	1,65
5,5	1,69	1,64
6,0	1,68	1,74
6,5	1,74	1,73
7,0	1,74	1,71
7,5	1,7	1,73
8,0	1,71	1,71
8,5	1,72	1,74
9,0	1,64	1,73
9,5	1,67	1,74
10,0	1,63	1,67
Среднее значение	1,70
Стандартное отклонение	0,035
Относительное стандартное отклонение	2,0

Таблица 4
Вариации содержания никотина в препарате по примеру 3
	Содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м)	лицевая сторона	тыльная сторона
0,0	1,82	1,85
0,5	1,8	1,83
1,0	1,87	1,89
1,5	1,87	1,87
2,0	1,83	1,87
2,5	1,87	1,88
3,0	1,87	1,88
3,5	1,83	1,88
4,0	1,84	1,84
4,5	1,88	1,88
5,0	1,88	1,89
5,5	1,86	1,87
6,0	1,9	1,87
6,5	1,89	1,87
7,0	1,9	1,87
7,5	1,86	1,89
8,0	1,83	1,87
8,5	1,85	1,88
9,0	1,88	1,88
9,5	1,88	1,87
10,0	1,86	1,88
Среднее значение	1,87
Стандартное отклонение	0,022
Относительное стандартное отклонение	1,2

Таблица 5
Вариации содержания никотина в препарате по примеру 6
	Содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м)	лицевая сторона	тыльная сторона
0,0	1,64	1,56
0,5	1,65	1,57
1,0	1,67	1,60
1,5	1,68	1,59
2,0	1,66	1,63
2,5	1,63	1,68
3,0	1,70	1,62
3,5	1,70	1,63
4,0	1,70	1,63
4,5	1,64	1,71
5,0	1,64	1,66
5,5	1,70	1,65
6,0	1,70	1,67
6,5	1,70	1,61
7,0	1,70	1,67
7,5	1,71	1,61
8,0	1,68	1,65
8,5	1,50	1,66
9,0	1,55	1,64
9,5	1,60	1,54
10,0	1,60	1,61
Среднее значение	1,64
Стандартное отклонение	0,051
Относительное стандартное отклонение	3,1

Таблица 6
Вариации содержания никотина в препарате по примеру сравнения 2
	Содержание никотина (мг/см2)
покрытие (м)	лицевая сторона	тыльная сторона
0,0	1,70	1,64
0,5	1,59	1,66
1,0	1,56	1,51
1,5	1,74	1,81
2,0	1,54	1,48
2,5	1,60	1,59
3,0	1,62	1,62
3,5	1,66	1,63
4,0	1,73	1,75
4,5	1,54	1,61
5,0	1,47	1,65
5,5	1,46	1,65
6,0	1,42	1,62
6,5	1,45	1,63
7,0	1,45	1,64
7,5	1,39	1,61
8,0	1,36	1,59
8,5	1,41	1,57
Среднее значение	1,58
Стандартное отклонение	0,106
Относительное стандартное отклонение	6,7

Оценка адгезивной способности

Адгезия:

Основную массу препаратов для трансдермального введения никотина по примерам 1, 3, 6 и 9-11 и примеру сравнения 2 нарезали на образцы шириной 24 мм и оценивали силу адгезии образцов, применяя в качестве места установки бакелитовую панель и динамометр (EZTest производства корпорации Shimadzu Сorporation).

Оценка боли при снятии

Из основной массы препаратов для трансдермального введения никотина по примерам 1, 3, 6 и 9-11 и примеру сравнения 2 формировали образцы по 10 см² и приклеивали к плечу 6 клинически здоровых добровольцев на 24 часа. Боль при снятии препаратов оценивали по 5-уровневой оценочной шкале, приводимой ниже.

1: не болезненно	2: лишь слегка болезненно
3: слегка болезненно	4: немного болезненно
5: очень болезненно

Результаты приведены в таблице 7.

Оценка проницаемости через кожу

Проникаемость лекарственного средства препаратов для трансдермального введения никотина, полученных по примерам 1, 3 и 6, оценивали с применением кожи, удаленной у безволосой мыши, при следующих условиях.

Аппаратура для исследования проницаемости: автоматизированная аппаратура для исследования потока через диффузионную ячейку (производства компании VANGUARD INTERNATIONAL);

площадь образца: 0,2826 см²;

принимающий раствор: фосфатный буфер (pH 7,4), содержащий 0,02% азида натрия;

поток: приблизительно 10 мл/4 час/ячейку (число оборотов насоса: 2,0 об./мин);

выборочные точки: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16, 20, 24 часа;

образцы: препараты для трансдермального введения никотина по примерам 1-3 и 6 (каждое n=3).

В качестве контрольного образца для сравнения применяли имеющийся в продаже препарат для трансдермального введения никотина Nicotinell TTS (производства компании Novartis).

Содержание никотина, перенесенного в принимающий раствор, количественно определяли с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены на фиг.3.

Как показано выше, препараты по настоящему изобретению обладали превосходной адгезией по отношению к коже. В качестве препарата для трансдермального введения никотина они являются предпочтительными для приклеивания на каждый день, так как боль при снятии препарата незначительна и препарат вызывает очень небольшое раздражение. Не отстающие во время применения препараты являются высокоэкономичными. Кроме того, в результате исследования проницаемости кожи было показано, что препараты по настоящему изобретению обладают таким же уровнем проницаемости или не меньшим, чем существующие препараты для трансдермального введения никотина.

Данная заявка основана на патентной заявке № 2005-299203, поданной в Японии, содержание которой включено в описание в полном объеме путем данной ссылки.