лечение злокачественного новообразования с применением вирусов и камптотецинов

Формула изобретения

1. Способ лечения субъекта-млекопитающего, имеющего новообразование, включающий введение субъекту вируса псевдочумы птиц и камптотецинового соединения в общем количестве, эффективном для лечения субъекта.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение субъекту моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста в количестве, эффективном, в комбинации с вирусом и камптотециновым соединением, для лечения субъекта.

3. Применение вируса псевдочумы птиц в производстве лекарственного средства для лечения, в комбинации с камптотециновым соединением, субъекта, имеющего новообразование.

4. Применение камптотецинового соединения в производстве лекарственного средства для лечения, в комбинации с вирусом псевдочумы птиц, субъекта, имеющего новообразование.

5. Применение моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста в производстве лекарственного средства для лечения, в комбинации с вирусом псевдочумы птиц и камптотециновым соединением, субъекта, имеющего новообразование.

6. Способ или применение по любому из пп.1-5, в которых вирус является компетентным к репликации.

7. Способ или применение по любому из пп.1-5, в котором вирус представляет собой мезогенный штамм вируса псевдочумы птиц.

8. Способ по п.1 или 2, в котором вирус псевдочумы птиц вводится внутривенно.

9. Способ по п.1 или 2, в котором камптотециновое соединение выбрано из группы, состоящей из иринотекана, топотекана, 9-аминокамптотецина, экзатекана, каренитецина, рубитекана, луртотекана и гомокамптотецина.

10. Способ по п.9, в котором камптотециновое соединение представляет собой иринотекан.

11. Способ по п.9, в котором камптотециновое соединение представляет собой топотекан.

12. Способ по п.1 или 2, в котором камптотециновое соединение и вирус псевдочумы птиц вводятся субъекту в течение одного двадцатичетырехчасового периода.

13. Способ по п.1 или 2, в котором камптотециновое соединение вводится в интервале от 24 ч до одного месяца перед введением вируса псевдочумы птиц.

14. Способ по п.13, в котором камптотециновое соединение вводится в интервале от 24 ч до одной недели перед введением вируса псевдочумы птиц.

15. Способ по п.1 или 2, в котором камптотециновое соединение вводится в интервале от 24 ч до одного месяца после введения вируса псевдочумы птиц.

16. Способ по п.15, в котором камптотециновое соединение вводится в интервале от 24 ч до одной недели после введения вируса псевдочумы птиц.

17. Способ или применение по п.2 или 5, в котором моноклональное антитело представляет собой цетуксимаб.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Совместное введение онколитических вирусов с другими химиотерапевтическими агентами раскрыто в WO 00/62735 (стр. 35-36). См. Kirn D (Cancer Gene Ther 2002; 9:959-960; Virotherapy for cancer: current status, hurdles and future directions) и Bell JC et al. (Cur Gene Ther 2002, 2:243-254; Oncolytic viruses: programmable tumour hunters), представляющие собой современные обзоры по противоопухолевой терапии с использованием вирусов. Повышение эффективности с использованием такого лечения вирусами является важным в данной области и получает подтверждение и широкое применение данного подхода. В частности, лекарственное средство, которое с вирусом проявляет большую эффективность, чем суммарная, будет наиболее предпочтительным.

Применение камптотецинов в качестве противоопухолевых агентов рассмотрено у Garsia-Carbonero, et al., Clin. Cancer Res. (March 2002) 8: 641-661; и у Pizzolato JF and Saltz LB, The camptothecins. Lancet 2003 361:2235-42. Камптотецины обладают противоопухолевой активностью, основанной на их связывании и ингибировании топоизомеразы I, фермента ядра, который снижает торсионное напряжение во время репликации ДНК и который играет важную роль в репликации ДНК. Топотекан и иринотекан представляют собой два камптотецина, которые были разрешены для для клинического применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Другие камптотецины исследуются на предмет их применения в качестве лекарственных средств для лечения злокачественных опухолей (Ulukan and Swaan, (Camptothecins: a review of their chemotherapeutic potential. Drugs, 2002, 62:2039-57); и Garsia-Carbonero and Supko, 2002).

Лечение рака с применением различных мутантных вирусов герпеса в комбинации с любым из многочисленных противоопухолевых агентов, включая иринотекан и топотекан, раскрыто в патентной публикации США No. 2002/0071832 (Fong et al.), параграфы 7 и 40. Способы лечения неоплазий с применением векторов аденовируса, специфичных для клеток-мишеней, в комбинации с антинеопластическими агентами, включая иринотекан или топотекан, раскрыты в патентной публикации США No. 2003/0068307 (Yu, et al.), стр. 13. См. также Nemunaitis, et al., Cancer Gene Ther. (2003) 10(5):341-352; и Meck, et al., Cancer Res. (2001) 61(13): 5083-5089. Совместное применение иринотекана и цетуксимаба было одобрено для лечения колоректального рака в феврале 2004 U.S. FDA.

Раскрытие изобретения

Это изобретение предоставляет способ лечения субъекта-млекопитающего, имеющего новообразование, включающий введение субъекту вируса и камптотецинового соединения в общем количестве, эффективном для лечения субъекта; в котором вирус выбирают из группы, состоящей из вируса псевдочумы птиц, вируса кори, вируса везикулярного стоматита, вируса гриппа, вируса Синдбис, пикорнавируса и вируса миксомы. В одном из вариантов осуществления данного изобретения лечение дополнительно включает введение субъекту моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста в количестве, эффективном, в сочетании с вирусом и камптотециновым соединением, для лечения субъекта.

Настоящее изобретение предусматривает применение вируса и/или камптотецинового соединения в производстве лекарственного средства для лечения, в комбинации с другим упомянутым ингредиентом, субъекта, имеющего новообразование; в котором вирус выбирают из группы, состоящей из вируса псевдочумы птиц, вируса кори, вируса везикулярного стоматита, вируса гриппа, вируса Синдбис, пикорнавируса и вируса миксомы. Настоящее изобретение также предоставляет применение моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста в производстве лекарственного средства для лечения в комбинации с вирусом, как упомянуто выше, и камптотециновым соединением, субъекта, имеющего новообразование.

Настоящее изобретение основано на открытии, что противоопухолевые вирусы и камптотецины в комбинации являются эффективными против клеток новообразования. Для иллюстрации, мезогенный штамм вируса псевдочумы птиц и иринотекан, камптотециновое соединение, проявляют большую противоопухолевую активность, чем суммарный уровень in vivo, как показано в примерах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как используется в данном описании, переходный термин содержащий не является ограниченным. Пункты формулы изобретения, в которых используется этот термин, могут содержать элементы дополнительно к элементам, перечисленным в этом пункте. Таким образом, например, пункты формулы изобретения могут содержать схемы лечения, которые также включают другие терапевтические агенты или терапевтический вирус, конкретно там не перечисленные, так же, как и перечисленные элементы или их представленные эквиваленты.

Как применено здесь, NDV представляет собой аббревиатуру для вируса псевдочумы птиц. Как применено здесь, ДЛТ представляет собой аббревиатуру для дозолимитирующей токсичности. Как применено здесь, термин бляшкообразующая единица (БОЕ) обозначает одну инфицирующую вирусную частицу. Как применено здесь, МБОЕ обозначает миллиард БОЕ. Как используется в данном описании, РР обозначает очищенный из бляшки. Таким образом, например, РРМК107 обозначает очищенный из бляшки штамм МК107 вируса псевдочумы птиц. Как применено здесь, БОЕ/м² , который представляет собой стандартную единицу для экспрессируемых доз, обозначает количество БОЕ на квадратный метр поверхности тела пациента. Как применено здесь, термин компетентный к репликации вирус относится к вирусу, который вырабатывает инфекционное потомство в клетках злокачественной опухоли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вирус является компетентным к репликации.

В соответствии с настоящим изобретением, когда вирус представляет собой вирус псевдочумы птиц, он может быть с низкой (лентогенный), средней (мезогенный) или высокой (велогенный) вирулентностью. Уровень вирулентности определяется в соответствии с тестом среднего летального периода в яйцах (MDT). (Alexander, Chapter 27: Newcastle Disease in Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3^rd ed., Purchase, at al. eds. (Kendall/Hunt, Iowa), page 117). Вирусы классифицируют при помощи MDT-теста как лентогенные (MDT>90 часов); мезогенные (MDT от 60-90 часов); и велогенные (MDT<60 часов). Мезогенные NDV в настоящее время являются предпочтительными.

В соответствии с настоящим изобретением могут применяться любые общепринятые пути или методы введения вирусов субъекту. Примеры путей введения указаны в WO 00/62735. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вирус вводится системно, например, внутривенно. Для внутривенного введения терапевтического вируса в соответствии с настоящим изобретением вирус предпочтительно представляет собой мезогенный штамм вируса псевдочумы птиц. В предпочтительном варианте осуществления, от 12х10⁹ до 120х10⁹ БОЕ/м ² мезогенного штамма вируса псевдочумы птиц в дозе вводится внутривенно субъекту-человеку, более предпочтительно от 12х10 ⁹ до 48х10⁹ БОЕ/м² в дозе. Как применено здесь, мг/м² обозначает миллиграммы на квадратный метр поверхности тела пациента.

В вариантах осуществления настоящего изобретения пикорнавирус представляет собой полиовирус, ECHO-вирус или вирус Коксаки. Примеры вирусов Коксаки, которые являются пригодными в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие типы: А21, А13, А15 и А18. Примеры пригодных ЕСНО-вирусов включают ЕСНО-вирус типа 1.

Как применено здесь, термин камптотециновое соединение обозначает класс соединений, которые рассматриваются как камптотецины, аналоги камптотецина, производные камптотецина или конъюгаты камптотецина. Эти соединения основаны на характерном, состоящем из пяти колец каркасе камптотецина:

В соответствии с настоящим изобретением может использоваться любое камптотециновое соединение. Примеры камптотециновых соединений включают иринотекан (CAMPTOSAR; 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]-карбонилоксикамптотецин), топотекан (HYCAMPTIN; (S)-9-N,N-диметиламиноэтил-10-гидроксикамптотецин), 9-аминокамптотецин (9-амино-20(S)-камптотецин), 9-нитрокамптотецин (также называемый рубитекан), луртотекан (7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)-камптотецин), экзатекан, каринетецин и гомокамптотецин. Структуры и клиническая информация о некоторых камптотецинах также могут быть найдены в патентах США No. 4604463, No. 6403569 и No. 5004758 и в WO 2004/012661, WO 2003/101998, WO 2003/101996, WO 2003/101406, WO 2003/093274, WO 2003/086471, WO 01/76597, WO 01/64194, WO 00/70275, WO 00/53607, WO 99/17805, WO 99/17804, WO 99/05103, WO 98/35969, WO 97/28164, WO 97/25332, WO 97/16454, содержание каждой из которых включено в данное описание в качестве ссылки.

В соответствии с комбинированной терапией по настоящему изобретению камптотециновое соединение может вводиться от одного месяца перед введением вируса до одного месяца после введения вируса. В большинстве специфических вариантов осуществления камптотециновое соединение и вирус вводятся субъекту в один и тот же двадцати четырех часовой период; или камптотециновое соединение вводится в течение от двадцати четырех часов до одного месяца, предпочтительно от двадцати четырех часов до недели, перед введением вируса; или камптотециновое соединение вводится субъекту в течение от двадцати четырех часов до одного месяца, предпочтительно от двадцати четырех часов до недели, после введения вируса. Методы и режимы дозирования и введения камптотецинов и противоопухолевых вирусов известны в данной области (См., например, Garcia-Carbonero, et al.; WO 00/62735; WO 2004/000209; и Pecora, et al., J. Clin. Oncol. (2002) 20(9): 2251-2266), и приспособление их для определенного пациента лежит в сфере возможностей квалифицированного клинициста. Иринотекан обычно вводится пациентам-людям в дозе от 62,5 до 125 мг/м² четыре раза в неделю или, более предпочтительно, от 80 до 125 мг/м² четыре раза в неделю; или от 300 до 350 мг/м² один раз каждые три недели или, более предпочтительно, от 300 до 350 мг/м² один раз каждые три недели.

В соответствии с настоящим изобретением могут применяться любые антитела к рецептору эпидермального фактора роста. Химерные и гуманизированные моноклональные антитела являются предпочтительными. Примеры пригодных анти- EGF антител включают цетуксимаб (торговое название: ERBITUX), ABX-EGF, MDX-447, h-R3 и EMD-7200 (см. Mendelson J and Baselga J, Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer , 2004 J Clin Oncol 21:2787-2799). Цетуксимаб предпочтительно вводится пациентам-людям внутривенно и обычно при первичной внутривенной инфузии вводится в количестве от 200 до 400 мг/м², впоследствии приблизительно каждую неделю в виде инфузий от 125 до 250 мг/м².

Субъект, которого лечат в соответствии с настоящим изобретением, может быть или человеком, или другим млекопитающим. В соответствии с настоящим изобретением, можно лечить любое новообразование, включая, без ограничения следующие: рак прямой кишки, рак тазовых органов, рак толстой кишки, рак легкого, рак груди, рак простаты, глиобластому, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак эндометрия, нейробластому, карциноид, меланому, рак яичника, саркому, рак гастро-эзофагеального перехода, рак желудка, рак пищевода и рак шейки матки.

Хотя мониторинг лечения не является центральным аспектом изобретения, имеются методы для измерения терапевтических эффектов лечения. Они включают в себя измерение размера опухоли после введения вируса, и уменьшение размера опухоли является положительным результатом.

Изобретение будет более понятно по отношению к следующим примерам, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение, описанное здесь. В следующих примерах от 1 до 6 NDV представляет собой очищенный из тройной бляшки МК107, который является ослабленной (мезогенной) версией вируса псевдочумы птиц, описанного более полно в Международной патентной публикации WO 00/62735, опубликованной 26 октября 2000 (Pro-Virus, Inc.). Полное содержание WO 00/62735 включено в данное описание в качестве ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. NDN в комбинации с иринотеканом

Мышам без вилочковой железы было подкожно введено 10 миллионов человеческих НТ1080 клеток фибросаркомы. Через пять дней, когда объем подкожных опухолей составлял примерно 100 мм³, группам животных интраперитонеально вводили иринотекан (25 мг/кг) или плацебо. Двумя днями позже животным внутривенно вводили или NDV (6х10 ⁶ бляшкообразующих единиц, БОЕ) или плацебо. Частота полной регрессии опухоли (CR, 100% редукция опухоли) была более высокой в группе, получающей и иринотекан, и NDV (60%), чем или только иринотекан (30%), или только NDV (0%); см. Таблицу 1.

Таблица 1
Лечение мышей-опухоленосителей иринотеканом за 2 дня до лечения NDV дает более полную реакцию опухоли, чем лечение каждым агентом в отдельности
Лечение	Количество мышей	CR, %
Иринотекан	10	30%
NDV	10	0%
И иринотекан, и NDV	10	60%
Плацебо-контроль	10	0%

Пример 2. NDV в комбинации с иринотеканом

Мышам без вилочковой железы было подкожно введено 10 миллионов человеческих НТ1080 клеток фибросаркомы. Через семь дней, когда объем подкожных опухолей составлял примерно 125 мм³, группам животных интраперитонеально вводили иринотекан (25 мг/кг) или плацебо, и затем, приблизительно через один час, им внутривенно вводили или NDV (6х10⁶ бляшкообразующих единиц, БОЕ) или плацебо. Частота полной регрессии опухоли (CR, 100% редукция опухоли) была более высокой в группе, получающей и иринотекан и NDV (90%), чем или только иринотекан (50%), или только NDV (0%); см. Таблицу 2.

Таблица 2
Лечение мышей-опухоленосителей иринотеканом в тот же день, что и лечение NDV, дает более полную реакцию опухоли, чем лечение каждым агентом в отдельности
Лечение	Количество мышей	CR, %
Иринотекан	10	50%
NDV	10	0%
И иринотекан, и NDV	10	90%
Плацебо-контроль	10	0%

Пример 3. NDV в комбинации с иринотеканом

Мышам без вилочковой железы было подкожно введено 10 миллионов человеческих НТ1080 клеток фибросаркомы. Через семь дней, когда объем подкожных опухолей составлял примерно 387 мм³, группам животных внутривенно вводили или NDV (6х10⁶ бляшкообразующих единиц, БОЕ) или плацебо. Через два дня мышам интраперитонеально вводили иринотекан (25 мг/кг) или плацебо. Частота полной регрессии опухоли (CR, 100% редукция опухоли) была более высокой в группе, получающей и иринотекан и NDV (70%), чем или только иринотекан (10%), или только NDV (0%); см. Таблицу 3.

Таблица 3
Лечение мышей-опухоленосителей иринотеканом через два дня после лечения NDV дает более полную реакцию опухоли, чем лечение каждым агентом в отдельности
Лечение	Количество мышей	CR, %
Иринотекан	10	10%
NDV	10	0%
И иринотекан, и NDV	10	70%
Плацебо-контроль	10	0%

Пример 4. NDV в комбинации с еженедельным приемом иринотекана

Онкологические пациенты подвергаются лечению NDV, за которым следует лечение иринотеканом. Через каждую 3-недельную часть 6-недельного цикла лечение NDV состоит всего из шести внутривенных введений, проводимых три раза в неделю в течение двух недель, за которыми следует период отдыха длительностью одну неделю (см. ниже Таблицу 4). Первая доза в каждом цикле содержит от 12 до 24 миллиардов БОЕ/м² (вводимых в течение 3 часов для курса 1 и в течение 1 часа для всех остальных курсов), вслед за которыми следуют дополнительные дозы от 24 до 48 миллиардов БОЕ/м² (каждая доза вводится в течение 1 часа). Иринотекан водят в течение четырех последующих недель на еженедельной основе, начинающейся в течение недели 3 или 4 цикла 1, за которыми следуют две недели без лечения иринотеканом (В качестве примера см. ниже Таблицу 4). Дополнительно пациентам проводятся 6-недельные курсы (также называемые циклами) и NDV, и иринотекана.

Таблица 4
Комбинация лечения NDV с использованием иринотекана (от 80 до 125 мг/м2), который вводили 4 раза еженедельно. Циклы лечения повторялись каждые 6 недель.
Цикл	Неделя	NDV?	Иринотекан
1	1	3 дозы/нед. в течение двух недель с последующей неделей перерыва	Не применялся
2	Не применялся
3	Применялся, одна доза на 90 минут
4	3 дозы/нед. в течение двух недель с последующей неделей перерыва	Применялся, одна доза на 90 минут
5	Применялся, одна доза на 90 минут
6	Применялся, одна доза на 90 минут
2	1	3 дозы/нед. в течение двух недель с последующей неделей перерыва	Не применялся
2	Не применялся
3	Применялся, одна доза на 90 минут
4	3 дозы/нед. в течение двух недель с последующей неделей перерыва	Применялся, одна доза на 90 минут
5	Применялся, одна доза на 90 минут
6	Применялся, одна доза на 90 минут

Пример 5. NDV в комбинации с иринотеканом, который давали каждые 3 недели.

Онкологические пациенты подвергаются лечению NDV с последующим лечением иринотеканом. Лечение NDV состоит из шести системных внутривенных введений, которые проводят три раза в неделю в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели (см. ниже Таблицу 5). Первая доза из шести состоит из от 12 до 24 миллиардов БОЕ/м² (вводимых в течение 3 часов для курса 1 и в течение 1 часа для всех остальных курсов) со следующими за ними дополнительными дозами от 24 до 48 миллиардов БОЕ/м² (каждая доза вводится через 1 час). Пациенты начинают терапию иринотеканом в течение недели 3 и принимают одну дозу каждые 3 недели (см. ниже Таблицу 5). Пациентам проводятся дополнительные 3-недельные курсы и NDV, и иринотекана.

Таблица 5
Комбинация лечения NDV с использованием иринотекана, который вводили один раз каждые три недели. Циклы лечения повторяются каждые 3 недели.
Цикл	Неделя	NDV?	Иринотекан
1	1	3 дозы/нед в течение двух недель с последующей неделей перерыва	Не применялся
2	Не применялся
3	Применяется, одна доза от 300 до 350 мг/м2 посредством 30-минутной внутривенной инфузии
2	1	3 дозы/нед в течение двух недель с последующей неделей перерыва	Не применялся
2	Не применялся
3	Применяется, одна доза от 300 до 350 мг/м2 посредством 30-минутной внутривенной инфузии

Пример 6. NDV в комбинации с иринотеканом и цетуксимабом.

Онкологические пациенты подвергаются лечению и NDV, и иринотеканом, так же, как и в примерах 4 и 5, за исключением того, что они дополнительно получают лечение цетуксимабом [ERBITUX, моноклональные антитела (mAb) к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR)]. Прием цетуксимаба начинается с недели 3 или недели 4. Доза цетуксимаба составляет от 200 до 400 мг/м² при первой внутривенной (ВВ) инфузии [проводимой как ВВ инфузия длительностью 120 минут (с максимальной скоростью инфузии 5 мл/мин)], в дальнейшем от 125 до 250 мг/м² [вводимой ВВ свыше 60 минут], вводимых впоследствии еженедельно. Некоторые пациенты могут также получать начальную пробную дозу цетуксимаба в количестве 20 мг. Дифенгидрамин (50 мг ВВ) обычно применяют для уменьшения различных реакций на инфузию, вызываемых цетуксимабом.