гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью

Формула изобретения

Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона формулы I



где R=Н, Br, алкил C₁-С₆ , Х=Cl, Br.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона формулы I

где R=Н, Br, алкил C₁-С ₆, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии и антиаритмической активностью.

Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием (Р.С.Вартанян, Синтез основных лекарственных средств. - Москва: МИА, 2005 г.).

В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием.

Наиболее близким по структуре к соединениям I является 3-{1-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил]-1H-индол-3-ил}-1-(4-метилфенил)-2-пропен-1-он II (К.Ф.Суздалев, М.Н.Бабакова, ЖОрХ, 2005, т.41, вып.2, с.243-246). Биологическая активность или какое-либо иное применение у соединения II не описано.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда местноанестезирующее действие, более эффективное, чем у известных, широко применяемых местнообезболивающих препаратов - новокаина, лидокаина и маркаина, а также антиаритмическую активность.

Технический результат изобретения достигается соединениями I.

Для получения соединений I проводят N-алкилирование халконов III эпибромгидрином с образованием продуктов IV. Взаимодействие веществ IV с пиперидином и перевод полученных продуктов V в гидрогалогениды обычными методами дает соединения I.

Ниже приведены методики синтеза предлагаемых соединений.

Пример 1. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона Ia (R=Н, Х=Cl).

Стадия 1. 3-(1-Оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенон IV. К 0.24 г (0.006 моль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 5 мл сухого ДМСО добавляют при перемешивании 1.24 г (0.005 моль) индолальацетофенона III. Через 30 мин, когда выделение водорода заканчивается, добавляют 2.08 г (0.015 моль) эпибромгидрина. Через 1 ч темно-красный цвет раствора меняется на темно-желтый. Смесь оставляют на ночь и добавляют по каплям 0.5 мл воды. Выделяется масло. Для его растворения добавляют 2-3 мл изопропилового спирта и инициируют кристаллизацию трением. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и перекристаллизовывают из 10 мл изопропилового спирта. Выход 0.91 г (60%). Т.пл.=112°С.

Найдено, %: С 79,0; Н 5,6; N 4,8.

C₂₀H₁₇NO₂.

Вычислено, %: С 79.2; Н 5,7; N 4,6.

ИК-спектр (вазелин, масло), см^-1: 1637 (С=O); 1573 (С=С).

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃), , м.д.: 2.50-2.54 (1Н, м, OCH₂); 2.86-2.90 (1Н, м, ОСН₂); 3.31-3.38 (1Н, м, СН); 4.19 (1Н, дд, NCH ₂); 4.54 (1Н, дд, NCH₂); 7.38-7.50 (8Н, м, аром Н); 8.00-8.12 м (4Н, м, аром Н).

Стадия 2. 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V. Смесь 0.61 г (0.002 моль) 3-(1-оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенона IV и 0.4 мл (0.004 моль) пиперидина кипятят в 5 мл толуола 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют петролейным эфиром в два раза. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 0.55 г (71%). Т.пл. 108-110°С.

Найдено, %: С 77,2; Н 7,4; N 7,1.

C₂₅H₂₈ N₂O₂.

Вычислено, %: С 77,3; Н 7,3; N 7,2.

ИК-спектр (вазелин. масло), см ^-1: 3413 (ОН); 1633 (С=O); 1577 (C=C).

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), , м.д.: 1.40-1.60 (6Н, м, 3СН₂); 2.20-2.60 (6Н, м, 2NCН_{2пиперид}, NCH_2инд); 3.89 (1Н, шс, ОН); 4.00-4.30 (3Н, м, CH-CH₂N); 7.21-8.15 (12Н, м аром. Н).

Стадия 3. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона Ia (R=Н, Х=Cl). 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V, 0.777 г (0.002 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Добавляют диэтиловый эфир. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.714 г (84%). Т.пл.=176°С.

Найдено, %: С 70,5; Н 6,9; N 6,5.

C₂₅H₂₈ N₂O₂·HCl.

Вычислено, %: С 70,6; Н 6,8; N 6,6.

ИК-спектр (вазелин. масло), см^-1: 3217 (ОН); 2667-2473 (широкие полосы NH); 1627 (C=O); 1573 (С=С).

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl ₃), , м.д.: 1.33-2.09 (6Н, м, 3СН_{2пиперид}); 2.84-3.58 (6Н, м, 3NCH_{2пиперид}); 4.19-4.60 (3Н, м, N_инд -СН₂); 5.98 (1Н, шс, ОН); 7.18-8.10 (12Н, м, аром Н); 10.70 (1Н, уширен, с N⁺H_{пиперид}).

Исследование местноанестезирующей активности

В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией чл.-кор. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп.- М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364 - 392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ изучали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392), при этом параллельно исследовали их раздражающие действие на ткани переднего сегмента глаза (роговицу и конъюнктиву) (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, № 5. - S.623).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol.85, № 1. - P.78-84) и кроликах (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).

Проводниковую анестезию веществ изучали в экспериментах на большеберцовом нерве мышей и седалищном нерве кроликов (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Острую токсичность исследовали в опытах на мышах при подкожном введении; определяли средние летальные дозы (ЛД₅₀) (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. С.41-54; Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963).

В качестве препаратов сравнения с сопоставляемым соединением Ia были взяты лидокаин, новокаин и маркаин.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.). Учет результатов исследований, выражаемых в альтернативной форме [определение ЛД₅₀ , средних эффективных концентраций (ЕС₅₀), границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЕС₅₀)], осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вещество Ia (1% раствор) вызывает обезболивающее действие при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов: индекс Ренье (для полной анестезии составляет 1300,0) равен 908,0±27,1 (р<0,001). Исходя из того, что Ia проявляет выраженную поверхностную анестезию, оно было подробно исследовано в широком диапазоне концентраций в сравнении с лидокаином.

Выявлено, что минимальной обезболивающей концентрацией для Ia является 0,25%, тогда как для лидокаина 0,5%. Обращает на себя внимание тот факт, что индексы Ренье для Ia, взятого в 0,25 и 0,5% растворах, составляют 324,3 и 627,0, тогда как для лидокаина, использованного в 0,5, 1, 2 и 5% концентрациях, 265,0, 421,0, 510,5 и 684,0 соответственно.

Вещество Ia, как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывает раздражающего действия на ткани переднего сегмента глаза.

В результате определения ЕС₅₀ и ЛД₅₀ исследованных веществ установлено, что по активности (при сопоставлении ЕС ₅₀ в мМ/л) Ia превосходит лидокаин в 11,2 раза, а по ШТД - в 20,7 раза (табл.1).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia, как и маркаин, проявляет обезболивающий эффект, начиная с концентрации 0,0156%, новокаин и лидокаин - с 0,0625%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для всех веществ равны 5,7, 6,8, 4,6 и 8,4 соответственно. Полную анестезию (индекс Бюльбринг и Уэйд равен 36,0) Ia вызывало в 0,0625% растворе, маркаин - в 0,125%, новокаин и лидокаин - в 0,5%.

Сравнение местноанестезирующей активности (по ЕС₅₀ в мМ/л) веществ показало, что Ia в 9,9, 6,0 и 1,8 раза более значимо, чем новокаин, лидокаин и маркаин. Что же касается ШТД, то по этому показателю Ia в 8,0, 11,2, 14,7 раза превосходит новокаин, лидокаин и маркаин соответственно (табл.2).

При изучении инфильтрационной анестезии, вызываемой Ia, в экспериментах на кроликах, установлено, что в 0,25% растворе Ia по времени наступления (НА) и окончания анестезии (ОА) в 1,8 и 4,2 раза соответственно превосходит лидокаин. Время наступления (НПА) и окончания полной анестезии (ОПА) при использовании Ia составляет 6,2 и 248,0 мин соответственно; применение лидокаина полного обезболивания не вызывает (табл.3).

При повышении концентрации исследованного вещества до 0,5% la no времени ПА, ОПА и ОА в 1,8, 4,2 и 3,8 раза соответственно более значимо, чем лидокаин, взятый в аналогичном растворе, а по времени НПА практически сопоставимо с ним (табл.4).

При сравнении местноанестезирующего действия Iа и маркаина, использованных в 0,5% растворах, оказалось, что по времени НА и НПА они существенно не отличаются, а по времени ОПА и ОА Ia в 1,2 и 1,2 раза превосходит маркаин (табл.5).

При проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей установлено, что вещество Ia по минимальной эффективной концентрации (ЕС_м), выраженной в %, в 2,4 и 2,3 раза превосходит новокаин и лидокаин, однако в 2,2 раза уступает маркаину. При сопоставлении ЕС _м, отраженной в мМ/л, направленность действия Ia относительно препаратов сравнения сохраняется, хотя в количественном отношении разная: в 3,7 и 3,0 раза превосходит новокаин и лидокаин, в 1,7 раза менее значимо, чем маркаин. По коэффициенту элиминации (К _эл) Ia в 2,7, 1,7 и 3,5 раза соответственно уступают новокаину, лидокаину и маркаину. При этом время полувыведения (T_1/2 ) для Ia, новокаина, лидокаина и маркаина равно 26,8, 10,0, 14,9 и 7,5 мин соответственно.

Сопоставление концентраций исследованного вещества и препаратов сравнения, вызывающих моторный паралич (МП) конечности у мышей, развивающийся вследствие анестезии большеберцового нерва, в течение 15 и 30 мин, показало, что такими концентрациями для Ia являются 0,114 и 0,165%, тогда как для новокаина, лидокаина и маркаина 0,512 и 1,467, 0,338 и 0,679, 0,141 и 0,528% соответственно (табл.6).

В опытах на седалищном нерве кроликов в качестве препаратов сравнения были использованы только лидокаин и маркаин. В 0,5% растворе Ia по времени НА сопоставимо с лидокаином, а по времени ОА в 3,0 раза превосходит его. Время НПА и ОПА для Ia составляет 14,0 и 328,0 мин соответственно; лидокаин не вызывает полной анестезии (табл.7). В случаях увеличения концентрации исследованного вещества и лидокаина до 0,75% установлено, что Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА в 1,8, 1,8, 6,7 и 3,0 раза соответственно более значимо, чем препарат сравнения (табл.8). По сравнению с маркаином вещество Ia (оба в 0,5% растворах) по времени НА, НПА и ОПА существенно не отличается от препарата сравнения, а по времени ОА в 1,1 раза превосходит его (табл.9).

При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах Ia (0,5% раствор, 1 мг/кг) по времени НА и НПА практически не отличается от маркаина, взятого в аналогичных концентрации и дозе, а по времени ОПА и ОА - в 1,3 и 1,2 раза соответственно превосходит его (табл.10).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов вещество Ia по обезболивающей активности (ЕС ₅₀) и ШТД значительно превосходит лидокаин, не оказывает раздражающего действия на роговицу и конъюнктиву.

В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia по обезболивающей активности (ЕС₅₀) и ШТД более значимо, чем новокаин, лидокаин и маркаин. В опытах на кроликах Ia (0,5% раствор) по времени НА, ОПА и ОА превосходит лидокаин; по первому показателю сопоставимо с маркаином, а по последним двум - более значимо.

При проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей Ia по активности (ЕС_м) превосходит новокаин и лидокаин, менее значимо, чем маркаин. В экспериментах на седалищном нерве кроликов Iа в 0,75% растворе по времени НА, НПА, ОПА и ОА превосходит лидокаин, взятый в аналогичной концентрации; по первым трем показателям Ia сопоставимо с маркаином (оба в 0,5% растворах), а по последнему - превосходит его.

В условиях эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах Ia по времени НА и НПА сопоставимо с маркаином, а по времени ОПА и ОА превосходит его.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных местнообезболивающих лекарственных средств, предназначенных для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.

Таблица 1
Сравнительная местноанестезирующая активность Ia и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Вещество	Местноанестезирующая активность	ЛД501, мг/кг	Терапевтический индекс
ЕС50	относительная
%	мМ/л
Ia	0,54	12,7	11,2	693,9	1285,0
(0,46÷0,62)	(571,6÷842,3)
Лидокаин	4,10	141,9	1	254,1	62,0
(2,52÷5,68)	(247,7÷260,6)
1Для 2% растворов Ia и лидокаина.
Примечание. В скобках - доверительные интервалы при р=0,05.

Таблица 3
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,25% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель	Ia	Лидокаин
НА, мин	5,8±0,2*	10,4±1,1
НПА, мин	6,2±0,3	-
ОПА, мин	248,0±2,1	-
ОА, мин	398,0±4,3*	95,0±2,8
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 4
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель	1а	Лидокаин
НА, мин	5,6±0,4*	10,1±0,6
НПА, мин	8,6±0,4	11,2±1,1
ОПА, мин	282,0±6,2*	67,1±3,2
ОА, мин	514,0±2,3*	135,2±3,2
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 5
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель	Ia	Маркаин
НА, мин	5,6±0,4	5,2±0,3
НПА, мин	8,6±0,4	8,4±0,4
ОПА, мин	282,0±6,2*	226,0±2,1
ОА, мин	514,0±2,3*	438,0±1,4
Примечание. *р<0,001 по сравнению с маркаином.

Таблица 7
Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель	Ia	Лидокаин
НА, мин	12,0±1,0	14,3±0,9
НПА, мин	14,0±0,9	-
ОПА, мин	328,0±17,2	-
ОА, мин	442,0±7,6*	145,0±3,2
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 8
Показатели проводниковой анестезии 0,75% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель	Ia	Лидокаин
НА, мин	6,4±0,4*	11,5±0,6
НПА, мин	7,1±0,6*	12,8±0,8
ОПА, мин	367,2±4,3*	54,8±1,4
ОА, мин	465,6±5,4*	155,2±4,3
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.

Таблица 9
Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель	Ia	Маркаин
НА, мин	12,0±1,0	11,5±1,4
НПА, мин	14,0±0,9	13,0±0,9
ОПА, мин	328,0±17,2	310,0±22,4
ОА, мин	442,0±7,6*	398,0±8,9
Примечание. *р<0,05 по сравнению с маркаином.

Таблица 10
Показатели эпидуральной анестезии 0,5% растворов (1 мг/кг) Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель	Ia	Маркаин
НА, мин	1,7±0,2	1,5±0,2
НПА, мин	4,5±0,2	4,2±0,4
ОПА, мин	108,0±2,6*	84,2±2,8
ОА, мин	158,4±2,6*	132,0±3,1
Примечание. *р<0,001 по сравнению с маркаином.

Исследование антиаритмической активности

Исследование проводилось на модели нейрогенной фибрилляции предсердий (НФП), рекомендуемой Фармкомитетом РФ (Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств // Ведомости Фармакологического Комитета. - 1998. - № 2. - С.11-18) для изучения патофизиологических аспектов тахиаритмий сердца, а также механизмов действия антиаритмиков и поиска новых соединений с антиаритмическими свойствами.

Эксперименты проводились в соответствии со 11 статьей Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Опыты выполнялись на взрослых беспородных кошках обоего пола массой 3,0-4,5 кг.

Всех животных наркотизировали внутрибрюшинно 1% смесью -хлоралозы и нембутала (соответственно 75 и 15 мг/кг).

Для исключения гипоксии всем экспериментальным животным производили искусственную вентиляцию легких с использованием специального клапанного устройства, исключающего развитие мертвопространственного эффекта (Шейх-Заде Ю.Р. Клапанное устройство для искусственной вентиляции легких у лабораторных животных // Физиол. журн. СССР. - 1987. - Т.73, № 4. - С.550.).

Для поддержания постоянной температуры тела на уровне 37°С кошек обогревали рефлектором мощностью 100 Вт, автоматически включаемым через контактный термометр, вводимый в прямую кишку животного.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Через 5 мин после внутривенного введения соединения Ia (n=8) длительность НФП уменьшалась, достигая 14% от исходного уровня (р<0,05) (табл.11). Через полчаса антиаритмическое действие сохранялось на высоком уровне, когда продолжительность НФП составляла только 24% от исходного значения (р<0,05). Спустя 60 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции до 88% от исходного уровня оказалось уже недостоверным. Через 2 часа длительность НФП восстановилась почти до исходного уровня.

Таблица 11
Влияние соединения Ia (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=8), (M±m)
Изучаемые показатели	Исходные значения (100%)	Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5	30	60	120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс	364±8	411±13 (113)*	407±9 (112)*	390±13 (107)*	371±10 (102)
Порог раздражения миокарда, мВ	320±40	460±60 (144)*	410±50 (128)*	360±20 (115)	350±30 (109)
ЭРП миокарда, мс	131±3	167±9 (127)*	144±3 (110)*	134±3 (102)	134±2 (102)
Время САПВ, мс	22±1	29±2 (132)*	24±1 (109)*	23±1 (105)	23±1 (105)
Интервал P-Q ЭКГ, мс	76±2	85±3 (112)*	80±2 (105)	77±2 (101)	78±2 (103)
Порог раздражения БН, мВ	310±30	370±30 (119)*	410±20 (132)*	340±30 (110)	330±30 (106)
СК ХЭ БН, мс	260±14	106±15 (41)*	128±31 (49)*	230±21 (88)	251±16 (96)
ТК ХЭ БН, мс	84±6	48±7 (57)*	49±9 (58)*	78±8 (93)	81±8 (96)
Длительность НФП, с	204±25	28±7 (14)*	49±11 (24)*	179±17 (88)	191±19 (94)
Примечания: в скобках - значения в процентах относительно исходного уровня; * - р<0,05 по сравнению с исходными данными; ЭРП, САПВ, БН, СК, ТК, ХЭ и НФП - соответственно эффективный рефракторный период, синоатриальное проведение возбуждения, блуждающий нерв, синхронизирующий компонент, тонический компонент, хронотропный эффект и нейрогенная фибрилляция предсердий.

Антифибрилляторное действие вещества Ia развивалось на фоне выраженного повышения порога раздражения БН и снижения СК и ТК вагусного ХЭ. Ваголитическое влияние соединения Ia отчетливо проявлялось в течение 30 мин после инфузии вещества.

Соединение Ia оказывало отрицательное кардиотропное действие в виде снижения автоматии, возбудимости и проводимости миокарда предсердий. Через час после инфузии почти все показатели восстанавливались, за исключением превышающей исходный уровень продолжительности интервала Р-Р ЭКГ.

Через 5 мин после введения лидокаина (n=10) длительность НФП уменьшалась, достигая 23% от исходного уровня (р<0,05). Через 30 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции становилось недостоверным, а через 2 часа после введения вещества длительность НФП полностью восстанавливалась до исходного уровня (табл.12).

Таблица 12
Влияние лидокаина (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=10), (M±m)
Изучаемые показатели	Исходные значения (100%)	Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5	30	60	120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс	383±12	429±18 (112)*	401±18 (105)*	391±14 (102)	390±26 (102)
Порог раздражения миокарда, мВ	410±60	720±190 (176)*	470±60 (115)*	450±40 (110)	430±40 (105)
ЭРП миокарда, мс	116±8	134±8 (116)*	124±6 (107)*	123±7 (106)*	119±8 (103)
Время САПВ, мс	23±2	27±1 (117)*	25±1 (112)*	26±2 (113)*	25±2 (109)
Интервал P-Q ЭКГ, мс	70±±2	78±3 (111)*	73±3 (109)*	72±2 (102)	71±2 (101)
Порог раздражения БН, мВ	290±20	340±10 (117)*	320±10 (110)	330±10 (114)	310±20 (107)
СК ХЭ БН, мс	209±37	123±23 (59)*	160±30 (76)*	173±34 (83)	167±38 (80)
ТК ХЭ БН, мс	65±15	40±6 (61)*	53±9 (82)	54±11 (83)	58±14 (90)
Длительность НФП, с	127±31	29±5 (23)*	79±19 (62)	94±17 (74)	118±40 (93)
Примечания: такие же, как к таблице 11.

Антифибрилляторное действие лидокаина развивалось на фоне снижения ХЭ БН и подавления деятельности сердца - снижения автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда. Кардиотропное влияние было максимально выраженным сразу после введения вещества в кровь, но уже через 30 мин начинало заметно снижаться. Спустя 1 час почти все показатели восстанавливались, за исключением превышавших исходный уровень времени САПВ и предсердного ЭРП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Производное индола Ia в условиях НФП оказывает антиаритмическое действие, сохраняющееся на достаточно высоком уровне в течение получаса после введения вещества в кровь.

Вещество Ia по продолжительности противофибрилляторного эффекта превосходит лидокаин, что связано с его более пролонгированным холиноблокирующим действием.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных антиаритмических (противофибрилляторных) лекарственных средств, предназначенных для устранения предсердных форм нарушений сердечного ритма.