дифосфины и металлокомплексы

Формула изобретения

1. Соединения формул I или I',

, ,

в которых радикалы R₁ представляют собой атом водорода, a R'₁ представляет собой С₁-С₄-алкил;

X₁ и Х ₂ каждый, независимо друг от друга, представляет собой втор-фосфиновую группу, где вторичные фосфиновые группы X ₁ и Х₂ содержат углеводородные радикалы, которые включают от 1 до 22 атомов углерода и могут быть незамещенными или замещенными, и/или содержать гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N(С₁-С₄-алкил);

R₂ представляет собой водород;

Т представляет собой С-связанный С₃-С₂₀-гетероарилен, в котором гетероарильные группы, из которых получают гетероарилен, это пиррол, N-метилпиррол, фуран, тиофен, индол, N-метилиндол, бензофуран, бензотиофен, пиридин, пиримидин и хинолин;

v представляет собой 0;

группа X₁ в гетероцикле гетероарилена связана в ортоположение по отношению к связи Т-С*;

* обозначает смесь рацемических или энантиомерно чистых диастереомеров или чистые рацемические или энантиомерно чистые диастереомеры.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что эти соединения имеют формулы Ia и Ib,

, ,

в которых R₁, X₁, X ₂ и R₂, а также * принимают значения, указанные в п.1.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ каждая содержат два одинаковых углеводородных радикала.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что вторичные фосфиновые группы X ₁ и X₂ являются одинаковыми или различными.

5. Соединения по п.4, отличающиеся тем, что вторичная фосфиновая группа выбрана из группы, включающей линейные или разветвленные C₁-C₁₂-алкилы; незамещенные или замещенные C₁-С₆-алкильной или C₁-С ₆-алкоксильной группой С₅-С₁₂-циклоалкилы или С₅-С₁₂-циклоалкил-СН₂-; фенил, нафтил, фурил и бензил; а также замещенные галогеном, С_1-6алкилом, C₁-С₆-галогеналкилом, C₁-С₆-алкоксилом, C₁-С₆ -галогеналкоксилом, (С₆Н₅)₃Si-, (С₁-С₁₂-алкил)₃Si-, втор-амино- или -СО₂-С₁-С₆-группой фенил и бензил.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что вторичная фосфиновая группа соответствует формуле -PR₃R ₄, в которой R₃ и R₄ каждый, независимо друг от друга, представляет собой углеводородный радикал, который содержит от 1 до 18 атомов углерода и может быть незамещенным или замещенным галогеном, C₁-С₆-алкилом, C₁-С₆-галогеналкилом, C₁-С ₆-алкоксилом, C₁-С₆-галогеналкоксилом, (С₁-С₄-алкил)₂аминогруппой, (C₆H₅)₃Si-, (С₁-С ₁₂-алкил)₃Si, или -CO₂-С₁ -С₆-алкильной группой, и/или содержать гетероатомы О.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ представляют собой циклические вторичные фосфиновые группы.

8. Соединения по п.7, отличающиеся тем, что циклическая вторичная фосфиновая группа соответствует одной из формул:

, , , ,

в которых кольца являются незамещенными или монозамещенными, или полизамещенными группами -ОН, C₁-C₈ -алкильной, С₄-С₈-циклоалкильной, C ₁-С₆-алкоксильной, С₁-С₄ -алкокси-С₁-С₄-алкильной, фенильной, С ₁-С₄-алкилфенильной или С₁-С ₄-алкоксифенильной, бензильной, С₁-С₄ -алкилбензильной или С₁-С₄-алкоксибензильной, бензилоксильной, C₁-C₄-алкилбензилоксильной или С₁-С₄-алкоксибензилоксильной, или C ₁-C₄-алкилидендиоксильной.

9. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они соответствуют диастереомерам формул Ic, Id, Ie и If:

, ,

, ,

в которых R₁ представляет собой водород, а Т, R₂, X₁ и Х₂ принимают значения, указанные в п.1.

10. Соединения по п.9, отличающиеся тем, что в формулах Ic, Id, Ie и If X₁ и Х₂ предпочтительно являются одинаковыми или различными ациклическими вторичными фосфиновыми группами, выбранными из группы, включающей -Р(С₁-С₆-алкил)₂, -Р(С₅ -С₈-циклоалкил)₂, -Р(С₇-С ₈-бициклоалкил)₂, -P(C₅-C₈ -циклоалкил)₂, -Р(о-фурил)₂, -Р(С₆ Н₅)₂, -Р[2-(С₁-С₆ -алкил)С₆Н₄]₂, -P[3-(C₁ -C₆-алкил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(С₁-С₆-алкил)С₆Н₄ ]₂, -Р[2-(С₁-С₆-алкокси)С ₆Н₄]₂, -P[3-(C₁-C ₆-алкокси)С₆Н₄]₂, -Р[4-(С)-С ₆-алкокси)С₆Н₄]₂, -Р[2-(трифторметил)С ₆Н₄]₂, -Р[3-(трифторметил)С₆ Н₄]₂, -Р[4-(трифторметил)С₆Н ₄]₂, -Р[3,5-бис(трифторметил)С₆Н ₃]₂, -Р[3,5-бис(С₁-С₆-алкил) ₂С₆Н₃]₂, -Р[3,5-бис(С ₁-С₆-алкокси)₂С₆Н ₃]₂ и -Р[3,5-бис(С₁-С₆ -алкил)₂-4-(С₁-С₆-алкокси)С ₆Н₂]₂, или одинаковыми или различными циклическими фосфиновыми группами, выбранными из группы, включающей радикалы:

, и ,

в которых кольца являются незамещенными или монозамещенными, или полизамещенными группами ОН, С₁-С₄алкильной, С₁-С₄-алкоксильной, C₁-C ₄-алкокси-С₁-С₂-алкильной, фенильной, бензильной, бензилоксильной и C₁-C₄-алкилидендиоксильной.

11. Соединения по п.9, отличающиеся тем, что вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ представляют собой -Р(СН ₃)₂, -Р(изо-С₃Н₇) ₂, -Р(н-С₄Н₉)₂, -Р(изо-С ₄Н₉)₂, -Р(С₆Н₁₁ )₂, -Р(норборнил)₂, -Р(о-фурил)₂ , -Р(С₆Н₅)₂, Р[2-(метил)С ₆Н₄]₂, Р[3-(метил)С₆Н ₄]₂, -Р[4-(метил)С₆Н₄] ₂, -Р[2-(метокси)С₆Н₄]₂ , -Р[3-(метокси)С₆Н₄]₂, -Р[4-(метокси)С ₆Н₄]₂, -Р[3-(трифторметил)С₆ Н₄]₂, -Р[4-(трифторметил)С₆Н ₄]₂, -Р[3,5-бис(трифторметил)С₆Н ₃]₂, -Р[3,5-бис(метил)₂С₆ Н₃]₂, -Р[3,5-бис(метокси)₂С ₆Н₃]₂ и -Р[3,5-бис(метил)₂ -4-(метокси)С₆Н₂]₂ и группы формул









в которых R' представляет собой метил, этил, метоксил, этоксил, феноксил, бензилоксил, метоксиметил, этоксиметил или бензилоксиметил, а R'' имеет такие же значения, как и R'.

12. Соединения формул F-F':

, ,

и предпочтительно формул F1-F6

,

, ,

, ,

в которых Т, R₁, R'₁ , Х₂ и v принимают значения, указанные в п.1, R ₂ представляет собой H, а Х₄ представляет собой Cl, Br или I.

13. Комплексы металлов, с соединениями формулы I или I', и предпочтительно Ia-If по пп.1, 2 или 8 в качестве лигандов, где металл представляет собой платину, палладий, родий, иридий или рутений.

14. Комплексы металлов по п.13, отличающиеся тем, что они соответствуют формулам II и III:

,

в которых A₁ представляет собой одно из соединений формулы I или I', и предпочтительно Ia-If, L представляет собой одинаковые или различные монодентатные, анионные или неионные лиганды, или La представляет одинаковые или различные бидентатные, анионные или неионные лиганды; n составляет 2, 3 или 4, когда L представляет собой монодентатный лиганд, или n составляет 1 или 2, когда La представляет собой бидентатный лиганд; z составляет 1, 2 или 3;

Me представляет собой металл, выбранный из группы, включающей Rh, Ir и Ru; причем металл находится в окислительном состоянии 0, 1, 2, 3 или 4;

Е^- представляет собой анион оксо-кислоты или комплексной кислоты, и анионные лиганды уравнивают заряд металлов, находящихся в окислительном состоянии 1, 2, 3 или 4.

15. Комплексы металлов по п.13, отличающиеся тем, что они соответствуют формулам IV и V:

, ,

в которых A₁ представляет собой одно из соединений формул I или I', и предпочтительно Ia-Ib;

Ме₂ представляет собой родий или иридий;

Y представляет собой два олефина или один диен;

Z представляет собой Cl, Br или I; и

E₁ ^- представляет собой анион оксокислоты или комплексной кислоты.

16. Способ получения хиральных органических соединений путем ассиметрического присоединения водорода по двойной связи углерод-углерод или углерод-гетероатом в прохиральных органических соединениях в присутствии катализатора, отличающийся тем, что реакцию присоединения проводят в присутствии каталитических количеств, по крайней мере, одного комплекса металла по любому из пп.13-15.

17. Применение комплексов металлов по любому из пп.13-15 в качестве гомогенных катализаторов для получения хиральных органических соединений путем ассиметрического присоединения водорода по двойной связи углерод-углерод или углерод-гетероатом в прохиральных органических соединениях.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к 1-втор-фосфино-2-[(2'-втор-фосфино-С-гетероаромат-1'-ил)гидроксиметил]ферроценам в качестве лигандов для комплексов металлов, металлокомплексам переходных металлов с этими лигандами, и применению металлокомплексов для энантиоселективного гидрирования прохиральных органических ненасыщенных соединений, содержащих, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод или гетероатом-углерод.

Было обнаружено, что хиральные дифосфины являются ценными лигандами для каталитически активных металлокомплексов, которые применяют в гомогенном катализе для энантиоселективного гидрирования прохиральных органических соединений с целью получения активных соединений или интермедиатов для получения активных соединений, например фармацевтических препаратов, пестицидов или душистых веществ, включая компоненты духов. За прошедшее время многие исследования показали, что эффективность катализаторов в отношении оптической селективности, активности и конверсии зависит от лигандов, и для одного и того же субстрата может изменяться в большей или меньшей степени в зависимости от лиганда. Невозможно предсказать, какие лиганды дадут оптимальные результаты в отношении конкретного субстрата. Поэтому продолжаются работы по поиску новых лигандов, чтобы сделать доступным широкий набор лигандов, из которых можно выбрать такие лиганды, которые обеспечат наилучшие из возможных условия для гидрирования конкретных субстратов.

Например, было показано, что среди дифосфинов, имеющих ферроценовый скелет, ценными лигандами для получения родиевых комплексов, предназначенных для энантиоселективного гидрирования прохиральных ненасыщенных по этиленовой связи соединений, являются 1-втор-фосфино-2-(2'-втор-фосфино-1'-бензил)ферроцены. Обычно эти соединения называют тривиальным названием TANIAPHOS, они описаны в патенте WO 00/37478. Метиленовая группа в бензильном радикале может быть замещена, например, алкоксильной или ацилоксильной группой. Замещение метиленовой группы гидроксильной в литературе не описано, также отсутствует описание синтетического метода получения гидроксил-замещенных лигандов. В патенте WO 03/093285 описаны 1-втор-фосфино-2-[(2'-втор-фосфинофен-1'-ил)-C ₁-C₄-алкоксиметил]ферроцены в виде диастереомеров, причем стереоизомерная смесь обогащена конкретными энантиомерами. Эти соединения получены замещением сульфоксидной группы, которая является вспомогательной хиральной группой, моногалогенфосфином в присутствии сильного литиевого основания, причем образующиеся после прибавления 1-втор-фосфинобензальдегида к сульфоксиду ферроцена гидроксибензильные интермедиаты заранее превращают в алкоксильные производные. Методом, описанным в WO 03/093285, были получены обогащенные смеси энантиомеров, однако гидроксил-замещенные производные получены не были. Фосфиновые гетероциклы в общем виде были также упомянуты в качестве ферроценовых заместителей в WO 03/093285, однако конкретные соединения получены не были, и путей их получения также не было указано.

В статье в Chirals CHIMICA OGGI/chemistry today (2000), c.c. 48-52, A.Börner утверждает, что присутствие гидроксильных групп в дифосфиновых лигандах может влиять на каталитические свойства металлокомплексов в отношении конверсии и оптической селективности.

Планарная хиральность в ферооценах образуется в результате металлирования. В данной работе было найдено, что 1-втор-фосфино-2-[(2'-втор-фосфиногетероаромат-1'-ил)гидроксиметил]ферроцены образуются с высоким выходом, и даже можно их получить в виде чистых энантиомеров, в результате простого хроматографического разделения, когда ферроцен, содержащий хиральную диаминофосфиновую группу, предварительно диастереоселективно металируют в орто-положение, а затем он вступает в реакцию с орто-втор-фосфиноальдегидом или орто-галогенгетероарилальдегидом. На этой стадии диастереомеры можно, при необходимости, разделить простым способом с использованием известных методов. Дальнейшую реакцию с образованием требуемых дифосфинов можно затем осуществить способом, известным по существу. Также было неожиданно найдено, что применение металлокомплексов с гидроксильными лигандами в гидрировании прохиральных олефинов приводит к высокой каталитической активности и очень высоким оптическим выходам, которые сравнимы с соответствующими параметрами, получаемыми при использовании металлокомплексов, содержащих метоксильные лиганды. К тому же было неожиданно найдено, что применением гидроксильных лигандов высокие оптические выходы достигаются при гидрировании прохиральных содержащих гетероатомы двойных связей, например, карбонильных групп.Дополнительным преимуществом гидроксильных лигандов является тот факт, что гидроксильную группу можно алкилировать или ацилировать простым способом с получением лигандов, как предложено в общем виде в WO 03/093285.

Во-первых, изобретение обеспечивает соединения формулы I или I',

в которых

каждый из радикалов R₁ представляет собой, независимо друг от друга, водородный атом или С₁-С₄-алкил, a R'₁ представляет собой С₁-С₄-алкил; каждый из радикалов X₁ и Х₂ представляет собой, независимо друг от друга, вторичную фосфиновую группу;

R₂ представляет собой вододод, R₀₁R ₀₂R₀₃Si - представляет собой замещенный галогеном, гидроксильной группой, C₁-C₈-алкоксильной группой или группой R₀₄R₀₅N C₁ -C₁₈-ацил или представляет собой R₀₆-X ₀₁-C(O)-;

каждый из радикалов R₀₁ , R₀₂ и R₀₃ представляет собой, независимо друг от друга, C₁-C₁₂-алкил, незамещенную, или замещенную С₁-С₄-алкилом или C ₁-C₄-алкоксилом группу С₆-С₁₀ -арил или С₇-С₁₂-аралкил;

каждый из R₀₄ и R₀₅ представляет собой, независимо друг от друга, водород, C₁-С₁₂ -алкил, С₃-С₈-циклоалкил, С₆ -С₁₀-арил или С₇-С₁₂-аралкил, или R₀₄ и R₀₅ вместе представляют собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентилен;

R₀₆ представляет собой C₁-C ₁₈-алкил, незамещенный или замещенный группами С₁ -С₄-алкильной или С₁-С₄-алкоксильной С₃-С₈-циклоалкил, С₆-С₁₀ -арил или С₇-С₁₂-аралкил;

X₀₁ представляет собой -О- или -NH-;

Т представляет собой связанный через С С₃-С₂₀ -гетероарилен;

v представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

X₁ в гетероцикле гетероарилена связан в орто-положение по отношению к связи Т-С*; и * обозначает смесь рацемических или энантиомерно чистых диастереомеров, или чистых рацемических, или энантиомерно чистых диастереомеров.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формул Ia и Ib,

,

в которых R₁, X₁ , Х₂ и R₂, а также * имеют значения, приведенные выше.

Предпочтение отдается также соединениям по настоящему изобретению, в которых группа X₁ связана в орто-положение по отношению к гетероатому.

R ₁ может присутствовать в циклопентадиенильных кольцах в количестве от одного до трех или от одного до пяти. Алкильная группа R₁ может представлять собой, например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо- или трет-бутил, предпочтительным является метил. Предпочтительно R₁ является атомом водорода.

В наиболее предпочтительном варианте R₂ представляет собой атом водорода.

Алкильная группа R₀₁, R₀₂ или R₀₃ может быть линейной или разветвленной, а алкил предпочтительно содержит от 1 до 8, особенно предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Арильная группа R₀₁, R₀₂ или R₀₃ может представлять собой, например, фенил или нафтил, а аралькильная группа R₀₁, R₀₂ или R₀₃ может представлять собой бензил или фенилэтил. Некоторыми примерами R₀₁, R₀₂ или R ₀₃ являются метил, этил, н- или изопропил, н-, изо- или трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, фенил, бензил, метилфенил, метилбензил, метоксифенил, диметоксифенил и метоксибензил. Некоторыми предпочтительными примерами силильных групп R₀₁R₀₂R₀₃ Si- являются триметилсилил, три-н-бутилсилил, трет-бутилдиметилсилил, 2,2,4,4-тетраметилбут-4-илдиметилсилил и трифенилсилил.

В особенно предпочтительном варианте R₀₄ и R₀₅ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, С₁-С₄-алкил, С₅-С₆ -циклоалкил, фенил или бензил, или R₀₄ и R₀₅ совместно представляют собой тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентил-1,5-ен. Заместитель C₁-C₈-алкоксил предпочтительно представляет собой С₁-С₄ -алкоксил, например метоксил, этоксил, пропоксил или бутоксил.

Ацильная группа R₂ предпочтительно содержит от 1 до 12, и особенно предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, и является производным, в частности, карбоновой кислоты. Примерами таких карбоновых кислот являются алифатические, циклоалифатические и ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 1 до 18, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода. Некоторыми примерами замещенного ацила являются фенилсульфонил, толуолсульфонил, метилсульфонил, фенилфосфонил, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, октаноил, додеканоил, тетрадеканоил, октадеканоил, циклогексилкарбонил, бензоил, метилбензоил, фенилацетил, пиридилкарбонил, нафтилкарбонил. Некоторыми примерами замещенного ацила являются группы формулы R₀₇-C(O)-, в которой R₀₇ представляет собой гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, 2-гидроксиэт-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, гидроксипропаноил, фторметил, хлорметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, 1-аминоэт-1-ил, 1-метиламиноэт-1-ил, 1-диметиламиноэт-1-ил, 2-аминоэт-1-ил, 3-аминопроп-1-ил, 4-аминобут-1-ил, пирролинил-N-метил, пиперидинил-N-метил, морфолино-N-метил, 4-аминоциклогекс-1-ил, метоксифенил, гидроксифенил, аминофенил, диметиламинофенил, гидроксибензил, пара-аминобензил или пара-диметиламинобензил.

Алкильная группа R₀₆ содержит от 1 до 12, особенно предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Алкил может быть линейным или разветвленным. Циклоалькильная группа R₀₆ предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Арильная группа R₀₆ может представлять собой нафтил, и конкретно фенил. Аралкильная группа R₀₆ может представлять собой фенилэтил и конкретно бензил. Некоторыми примерами R₀₆ являются метил, этил, н- или изопропил, н-, изо- или трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, циклопентил, цилкогексил, метилциклогексил, фенил, бензил, метилфенил, метилбензил, метоксифенил, диметоксифенил и метоксибензил.

Гетероариленовая группа Т предпочтительно содержит от 4 до 14, особенно предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода. Она может представлять собой моноциклический или конденсированный гетероарилен. Гетероатомы можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-; -NH-, -NR_x- и -N=, где R_x представляет собой С₁-С₁₂-алкил, С₅-С₈ -циклоалкил, С₅-С₈-циклоалкил- С₁ -С₄-алкил, С₆-С₁₀-арил, С ₆-С₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, или защитную группу, например -C(O)OR_x, -SO₂ R_x, -C(O)NHR_x, или триалкилсилил. Примерами гетероарильных групп, из которых получают гетероарилен, являются пиррол, N-метилпиррол, фуран, тиофен, индол, N-метилиндол, бензофуран, бензотиофен, пиридин, пиримидин и хинолин. Предпочтение отдается пиридину, бензотиофену и индолу.

Каждая вторичная фосфиновая группа X₁ и Х₂ может содержать два одинаковых или различных углеводородных радикала. Каждая из вторичных фосфиновых групп X₁ и Х₂ предпочтительно содержит, независимо друг от друга, два одинаковых углеродородных радикала. Более того, вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ могут быть одинаковыми или различными.

Углеводородные радикалы могут быть незамещенными или замещенными и/или содержать гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N(C₁-С₄-алкил). Они могут содержать от 1 до 22, предпочтительно от 1 до 12, и особенно предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительной вторичной фосфиновой группой является такая, в которой фосфиновая группа содержит два одинаковых или различных радикала, выбранные из группы, включающей линейный или разветвленный С₁-С₁₂-алкил; незамещенный или замещенный C₁-С₆-алкилом или C₁-С₆-алкоксилом С₅-С ₁₂-циклоалкил или C₅-С₁₂-циклоалкил-СН ₂-; фенил, нафтил, фурил и бензил; и галоген (например, F, Cl и Br), C₁-С₆-алкил, C₁ -С₆-галогеналкил (например, трифторметил), C₁ -С₆-алкоксил, C₁-С₆-галогеналкоксил (например, трифторметоксил), (С₆Н₅) ₃Si-, (C₁-С₁₂-алкил)₃Si-, втор-амино- или СО₂-С₁-С₆-алкил- (например, -СО₂СН₃-) замещенный фенил и бензил.

Примерами алкильных заместителей при Р, которые предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода, являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и изомеры пентила и гексила. Примерами незамещенных или алкил-замещенных циклоальнильных заместителей при Р являются циклопентил, циклогексил, метилциклогексил и этилциклогексил, а также диметилциклогексил. Примерами алкил-, алкоксил-, галогеналкил- и галогеналкоксил-замещенных фенильных и бензильных заместителей при Р являются метилфенил, диметилфенил, триметилфенил, этилфенил, метилбензил, метоксифенил, диметоксифенил, трифторметилфенил, бис-трифторметилфенил, трис-трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бис-трифторметоксифенил и 3,5-диметил-4-метоксифенил.

Предпочтительными вторичными фосфиновыми группами являются такие, которые содержат одинаковые радикалы, выбранные из группы, включающей C₁-С₆-алкил, незамещенный циклопентил или циклогексил, или циклопентил или циклогексил, замещенные группами С₁-С₄-алкильной или C₁-C₄-алкоксильной в количестве от 1 до 3, бензил и конкретно фенил, который может быть незамещенным или замещенным группами С₁-С₄-алкильной, C₁-C₄-алкоксильной, F, Cl, С₁ -С4-фторалкильной, или С₁-С₄-фторалкоксильной в количестве от 1 до 3.

Вторичная фосфиновая группа предпочтительно соответствует формуле - PR₃R₄ , в которой R₃ и R₄ являются, каждый независимо от другого, углеводородными радикалами, которые содержат от 1 до 18 атомов углерода и могут быть незамещенными или замещенными галогеном, С_1-С₆-алкилом, C₁ -С₆-галогеналкилом, C₁-С₆-алкоксилом, C₁-С₆-галогеналкоксилом, (C₁ -C₄-алкил)₂аминогруппой, (С₆ Н₅)₃Si, (С₁-С₁₂-алкил) ₃Si или -СО₂-С₁-С₆-алкилом и/или содержат гетероатомы О.

R₃ и R₄ предпочтительно представляют собой одинаковые радикалы, выбранные из группы, включающей линейный или разветвленный C ₁-С₆-алкил, незамещенный циклопентил и циклогексил, или циклопентил и циклогексил, замещенный группами С₁ -С₄-алкильной или С₁-С₄-алкоксильной в количестве от 1 до 3, фур ил, незамещенный бензил или бензил, замещенный группами С₁-С₄-алкильной или С₁-С₄-алкоксильной в количестве от 1 до 3, и конкретно незамещенный фенил или фенил, замещенный группами С₁-С₄-алкильной, C₁-С₄ -алкоксильной, -NH₂, ОН, F, Cl, С₁-С ₄-фторалкильной или С₁-С₄-фторалкоксильной в количестве от 1 до 3.

R₃ и R ₄ особенно предпочтительно представляют собой одинаковые радикалы, выбранные из группы, включающей С₁-С ₆-алкил, циклопентил, циклогексил, фурил и незамещенный фенил или фенил, замещенный группами С₁-С₄ -алкильной, С₁-С₄-алкоксильной и/или С ₁-С₄-фторалкильной в количестве от одной до трех.

Вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ могут представлять собой вторичные фосфиновые группы, например группы, имеющие формулы

которые являются незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными группами -ОН, C₁-C₈ -алкильной, С₄-С₈-циклоалкильной, С ₁-С₆-алкоксильной, С₁-С₄ -алкокси-С₁-С₄-алкилфенильной, С₁ -С₄-алкилфенильной или С₁-С₄ -алкоксифенильной, бензильной, С₁-С₄-алкилбензильной или C₁-C₄-алкоксибензильной, бензилоксильной, С₁-С₄-алкилбензилоксильной или C₁ -C₄-алкоксибензилоксильной, или С₁-С ₄-алкилидендиоксильной.

Заместители могут присутствовать в одном или обоих альфа-положениях по отношению к атому Р, чтобы можно было ввести хиральные атомы углерода. Заместителями в одном или двух альфа-положениях предпочтительно являются С₁-С₄-алкил или бензил, например метил, этил, н- или изопропил, бензил или -СН₂-O-С ₁-С₄-алкил, или -СН₂-О-С₆ -С₁₀-арил.

Заместителями в бета- и гамма-положениях могут быть, например, С₁-С₄ -алкил, С₁-С₄-алкоксил, бензилоксил, или -О-СН₂-О-, -O-СН(С₁-С₄-алкил)-O- или -O-С(С₁-С₄-алкил)₂-O-. Некоторыми примерами являются метил, этил, метоксил, этоксил, -O-СН(метил)-O- и -O-С(метил)₂-O-.

В зависимости от типа замещения и числа заместителей циклические фосфиновые радикалы могут быть С-хиральными, Р-хиральными или С- и Р-хиральными.

Алифатическое 5- или 6-членное кольцо или бензол могут быть конденсированными по двум соседним атомам углерода в радикалы в соответствии с приведенными выше формулами.

Циклическая вторичная фосфиновая группа может, например, соответствовать формулам (показан только один из возможных диастереомеров)

в которых радикалы R' и R'' каждый представляют собой С₁-С₄-алкил, например метил, этил, н- или изопропил, бензил, или -СН₂ -О-С₁-С₄-алкил или -СН₂-О-С ₆-С₁₀-арил, где R' и R'' одинаковые или различные.

В особенно предпочтительном варианте соединения по настоящему изобретению соответствуют диастереомерам формул Ic, Id, Ie и If,

,

, ,

в которых R₁ представляет собой водород, а Т, R₂, X₁ и Х₂ принимают значения, приведенные выше, включая предпочтительные.

В соединениях формул Ic, Id, Ie и If X₁ и X₂ предпочтительно представляют собой одинаковые или различные ациклические вторичные фосфины, выбранные из группы, включающей -Р(С₁-С₆-алкил)₂, -Р(С₅ -С₈-циклоалкил)₂, -P(C₇-C ₈-бициклоалкил)₂, -Р(С₅-С₈ -циклоалкил)₂, -Р(о-фурил)₂, -Р(С₆ Н₅)₂, -P[2-(C₁-C₆ -алкил)С₆Н₄]₂, -Р[3-(С₁ -С₆-алкил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(С₁-С₆-алкил)С₆Н₄ ]₂, -Р[2-(С₁-С₆-алкокси)С ₆Н₄]₂, -Р[3-(С₁-С ₆-алкокси)С₆Н₄]₂, -Р[4-(С ₁-С₆-алкокси)С₆Н₄] ₂, -Р[2-(трифторметил)С₆Н₄]₂ , -Р[3-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[3,5-бис(трифторметил)С ₆Н₃]₂, -Р[3,5-бис(C₁-С ₆-алкил)₂С₆Н₃]₂ , -Р[3,5-бис(С₁-С₆-алкокси)₂ С₆Н₃]₂ и -Р[3,5-бис(С₁ -С₆-алкил)₂-4-(С₁-С₆ -алкокси)С₆Н₂]₂, или циклические фосфины, выбранные из группы, включающей

которые являются незамещенными или монозамещенными, или полизамещенными группами С₁-С₄-алкильной, С₁-С₄-алкоксильной, C₁-C ₄-алкокси- С₁-С₂-алкильной, фенильной, бензильной, бензилоксильной и C₁-C₄-алкилидендиоксильной.

Некоторыми конкретными примерами являются -Р(СН ₃)₂, -Р(изо-С₃Н₇) ₂, -Р(н-С₄Н₉)₂, -Р(изо-С ₄Н₉)₂, -Р(C₆H₁₁ )₂, -Р(норбонил)₂, -Р(о-фурил)₂ , -Р(С₆Н₅)₂, Р[2-(метил)С ₆Н₄]₂, Р[3-(метил)С₆Н ₄]₂, -Р[4-(метил)С₆Н₄] ₂, -Р[2-(метокси)С₆Н₄]₂ , -Р[3-(метокси)С₆Н₄]₂, -Р[4-(метокси)С ₆Н₄]₂, -Р[3-(трифторметил)С₆ Н₄]₂, -Р[4-(трифторметил)С₆Н ₄]₂, -Р[3,5-бис(трифторметил)С₆Н ₃]₂, -Р[3,5-бис(метил)₂С₆ Н₃]₂, -Р[3,5-бис(метокси)₂С ₆Н₃]₂ и -Р[3,5-бис(метил)₂ -4-(метокси)С₆Н₂]₂, а также группы формул

в которых R' представляет собой метил, этил, метоксил, этоксил, феноксил, бензилоксил, метоксиметил, этоксиметил или бензилоксиметил, а R'' имеет те же значения, что и R'.

Ферроцендифосфины по настоящему изобретению можно получить при помощи нового способа, в котором ключевой стадией в реакционной последовательности является региоселективное и стереоселективное орто-металлирование ферроценилмонофосфинов, содержащих P-N-связанные хиральные радикалы. Способ является модульным с целью обеспечения различных заместителей при двух атомах Р, и обеспечивает высокие выходы. Кроме того, можно прямым и простым методом с высокими выходами получить чистые диастереомеры или пары диастереомеров, которые поддаются легкому разделению. Способ особенно полезен для получения дифосфинов по настоящему изобретению в промышленном масштабе.

Способ получения включает следующие стадии: на первой стадии процесса обеспечивается практически чистый оптически галогенди(втор-амино)фосфин, содержащий хиральные амино-группы. Эти фосфины можно получить простым методом по реакции PCl₃ или PBr₃ с примерно двумя эквивалентами оптически чистого хирального вторичного амина в присутствии вещества, поглощающего галоген, например третичных аминов (триэтиламина). Лучше использовать циклические вторичные амины, которые содержат хиральный атом углерода в альфа-положении по отношению к атому азота. Примером является ди[(S)- или (R)- -метоксиметилпирролидино]хлорофосфин формул

Галогенди(втор-амино)фосфины реагируют с незамещенным или R₁-замещенным и металлированным ферроценом, например Li-ферроценом, с образованием соединений формулы А

в которые можно ввести боран в качестве защитной группы (например, по реакции с боран-диметилсульфидом) перед выделением. Это промежуточное соединение реагирует на стадии а) с, по крайней мере, эквивалентными количествами алкиллития, магниевого реактива Гриньяра или алифатическим втор-амидом лития, или втор-амидом X₃Mg, с образованием соединений формул В1 или В2,

в которых М представляет собой -Li или -MgX₃, а Х₃ представляет собой Cl, Br или I. Соединения можно применять в последующих стадиях без промежуточного выделения.

Затем на стадии процесса b) соединения формулы В1 или В2 реагируют с, по крайней мере, эквивалентными количествами 1-галогенгетероарена или 1-втор-фосфиногетероарен-2-альдегида формулы

,

которая приведена более подробно ниже для предпочтительного пиридинальдегида формулы С

в которой значение R₁ определено выше, а Х₄ представляет собой Cl, Br или I, или втор-фосфин X₁, с образованием соединений формул D1 или D2

, .

Соединения формул D1 и D2 представляют собой смеси диастереомеров, в которых один из компонентов может присутствовать в избытке. На этой стадии чистые диастереомеры формул D3 и D4 или D5 и D6 можно легко получить, например, с использованием хроматографических методов (разделением на силикагелях) или методов кристаллизации:

Особенно предпочтительные галогенгетероаренальдегиды содержат один атом галогена в орто-положении по отношению к гетероатому, а альдегидная группа, в свою очередь, находится в альфа-положении по отношению к атому галогена. Некоторыми примерами являются 2-хлорпиридин- или 2-бромпиридин-3-альдегид, 2-хлорхинолин- или 2-бромхинолин-3-альдегид, N-метил-2-хлорпиррол- или 2-бромпиррол-3-альдегид, 2-хлортиофен- или 2-бромтиофен-3-альдегид, 2-хлорфуран- или 2-бромфуран-3-альдегид, 2-хлорбензотиофен- или 2-бромбензотиофен-3-альдегид, 2-хлорбензфуран- или 2-бромбензофуран-3-альдегид, N-метил-2-хлориндол- или 2-броминдол-3-альдегид.

На следующей стадии процесса с) борановую группу, если она присутствует, удаляют из одного из соединений формул D1-D6, а затем с помощью HCl или HBr отщепляют вторичную амино-группу, получают группы -PCl₂ или -PBr₃. Промежуточные продукты можно выделить, или непосредственно ввести в последующую реакцию с образованием вторичных ациклических или циклических фосфиновых групп из групп -PCl₂ или -PBr₂ .

В качестве альтернативы вторичную амино-группу можно отщепить от соединений формул D1-D6 при помощи реакции с кислотой, например HCl, а затем спиртом, например метанолом, с получением циклического соединения, например соединения формулы D5, которое можно превратить в соединение формулы D'5:

,

которое затем можно превратить непосредственно в фосфиновую группу по реакции с реактивом Гриньяра с раскрытием кольца.

С этой целью атомы Cl или Br или соединение D'5 реагирует/реагируют с, по крайней мере, двумя эквивалентами металлоорганического соединения или одним эквивалентом металло-бис-органического соединения (реактивами Гриньяра), чтобы ввести углеводородный радикал способом, известным по существу, на стадии процесса d) с получением ациклического или циклического вторичного фосфина формул Е1-Е6:

Если Х₄ представляет собой вторичную фосфиновую группу X₁, эта стадия непосредственно дает соединения по настоящему изобретению.

Группы PCl ₂ и PBr₂ можно простым методом гидрировать до первичных фосфиновых групп. Первичные фосфиновые группы можно затем превратить простым методом, известным по существу, с использованием известных алкилирующих агентов, например циклических сульфатов, сульфонатов или фосфонатов, или дисульфонатов с открытой цепью, в циклические фосфиновые группы.

Если Х₄ представляет собой Cl, Br или I, одно из соединений формул Е1-Е6 на следующей стадии процесса е) реагирует с, по крайней мере, одним эквивалентом алкиллития, и затем с, по крайней мере, одним эквивалентом галогенида вторичного фосфина (галогенида X ₁; галоген представляет собой, например, Cl или Br) с образованием соединения по настоящему изобретению. В качестве альтернативы соединения формул Е1-Е6 могут также вступить в реакцию с предварительно полученным втор-фосфидом лития Li-X₁. Перед этими реакциями группу ОН пассивируют, например, путем металлирования гидридом металла, например, LiH, NaH или КН.

Алкиллитий на стадии процесса а) может представлять собой, например, Li(С ₁-С₄-алкил) или фениллитий, например метиллитий, н-бутиллитий, изо-бутиллитий или трет-бутиллитий.

Алифатический втор-амид лития или втор-амид X₃Mg на стадии а) можно получить из вторичных аминов, содержащих от 2 до 18, предпочтительно от 2 до 12, и особенно предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода. Алифатические радикалы, связанные с атомом азота, могут представлять собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или N-гетероциклические кольца, содержащие от 4 до 12, и предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода. Примерами радикалов, связанных с атомом азота, являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклогексил и циклогексилметил. Примерами N-гетероциклических колец являются пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилпиперазин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин и азанорборнан.

В особенно предпочтительном варианте на стадии процесса а) используют алкиллитий или фениллитий.

Металлирование ароматических соединений включает известные реакции, которые описаны, например, М.Schlosser (редактор) в Organometallics in Synthesis, Johnson Wiley & Sons (1994) или в Jonathan Clayden Organolithiums: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series), Pergamon Press (2002).

В настоящем изобретении выражение «по крайней мере, эквивалентные количества» означает применение от 1 до 1,2 эквивалентов алкиллития или магниевого реактива Гриньяра, или алифатического втор-амида лития, или втор-амида X₃Mg на реагирующую группу =СН- в циклопентадиенильном кольце.

Реакцию преимущественно проводят при низких температурах, например, от 20 до -100°С, предпочтительно от 10 до -50°С. Время реакции составляет от примерно 2 до 5 часов. Реакцию лучше проводить в инертном защитном газе, например азоте или инертном газе, например аргоне.

Реакцию преимущественно проводят в присутствии инертных растворителей. Такие растворители применяют или отдельно, или в виде комбинации, по крайней мере, двух растворителей. Примерами растворителей являются алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды, а также линейные или циклические простые эфиры. Конкретными примерами являются петролейный эфир, пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый или диэтиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан.

При осуществлении реакции на стадии процесса b) выражение «по крайней мере эквивалентные количества» означает, в целях настоящего изобретения, применение от 1 до 1,2 эквивалентов альдегида формулы С на реагирующую группу =СМ- в ферроцене. Однако можно также использовать значительный избыток, до 2,5 эквивалентов.

Реакцию преимущественно осуществляют при низких температурах, например, от 20 до -100°С, предпочтительно от 0 до -80°С. Реакцию преимущественно проводят под инертным защитным газом, например инертным газом, таким, как аргон или азот. После прибавления соединения С реакционной смеси преимущественно дают возможность нагреться до комнатной температуры, или смесь нагревают до повышенных температур, например, до 100°С, предпочтительно до 50°С, и перемешивают в течение некоторого времени при этих условиях для завершения реакции.

Реакцию преимущественно осуществляют в присутствии инертных растворителей, например, в вышеупомянутых растворителях.

Выделение соединений формул D1-D6 можно проводить способами, известными по существу, например, при помощи экстракции, фильтрования и перегонки. После выделения соединения можно очищать, например, путем перегонки, перекристаллизации или с использованием хроматографических методов.

Неожиданно было найдено, что реакция металлированных и особенно литиированных ферроценов с прохиральным соединением С приводит к очень высокой диастереоселективности по отношению к планарной хиральности (ферроценовый скелет) и дополнительно к значительной диастереоселективности по отношению к хиральности прохирального атома углерода. При введении соединения С образуется практически только одна пара диастереомеров из четырех возможных диастереомеров по отношению к планарной хиральности, при этом часто также наблюдается преимущественное образование одного диастереомера из пары диастереомеров. Чистые диастереомеры, если они вообще требуются, можно затем легко получить на этой стадии путем разделения, используя перекристаллизацию или, в особенности, хроматографические методы.

Реакции на стадиях с)-е) процесса известны по существу и описаны в литературе.

Отщепление борановой группы можно вызвать, например, прибавлением таких реактивов, как вторичные амины, содержащие С₁-С₄-алкильные группы, морфолина, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана, при достаточно продолжительном перемешивании при температурах от 20 до 100°С с удалением летучих составляющих, преимущественно при пониженном давлении. Методы удаления борана описаны, например, в статье М.Ohffn др. в Synthesis (1998), с.1391. Удаление борановой группы только на последней стадии реакции дает преимущество в том, что реакционно-способные группы остаются защищенными.

Образование групп -PCl₂ или -PBr₂ тоже известно и описано, например, в статье A.Longeau и др. в Tetrahedron: Asymmetry, 8 (1997), с.с.987-990. В качестве реагента преимущественно используют растворы HCl или HBr в органических растворителях, например простых эфирах, их прибавляют при низких температурах (например, от -20 до 30°С) к растворенным соединениям формул VII, IX или XI, которые содержат или не содержат борановые группы.

Реактивы Гриньяра, применяемые в процессе на стадии d), могут представлять собой Li-, ClMg-, BrMg- или IMg-углеводороды, которые обычно добавляют в избытке, например, до 5 эквивалентов на атом галогена. Реакцию проводят в растворе, в качестве растворителей применяют перечисленные выше для использования в реакции металлирования, те из них, которые подходят для данной реакции. Реакцию можно проводить при температурах от -80 до 80°С.

Реакции введения ациклической или циклической вторичной фосфиновой группы на стадии процесса е) известны по существу и проиллюстрированы примерами.

В соединениях формул Е1-Е6 группу ОН можно при желании превратить в группу -OR₂, например, под действием силилгалогенидов, замещенных производных кислот, например сложных эфиров и галогенидов, карбонатов или изоцианатов. Известно большое количество реагентов для введения этих групп. В качестве альтернативы соединения формул Ia-If, в которых R ₂ представляет собой Н, можно тем же способом превратить в новые лиганды, в которых R₂ принимает значения, показанные для формулы I, за исключением водорода. Аналогично можно получить известные лиганды, в которых R₂ представляет собой алкил или незамещенный ацил. Чтобы иммобилизовать соединения в соответствии с изобретением и получить катализаторы, которые можно отделять от реакционной смеси, соединения можно подвергнуть ковалентному связыванию известным способом с полимером посредством ОН групп (если R₂ представляет собой Н) или напрямую, или через мостиковые группы.

Изобретение также обеспечивает промежуточные соединения формул F и F',

и предпочтительно формул F1-F6

в которых Т, R₁, R' ₁, Х₂ и v имеют значения, определенные выше, R₂ представляет собой Н, а Х₄ представляет собой Cl, Br или I. Предпочтительные варианты, указанные выше, применимы к v, R₁, R'₁, Х₂ и Х₄.

В альтернативном способе процесс может начинаться с соединений формул В1 или В2, которые сначала литиируют в орто-положение по реакции с алкиллитием, а затем превращают по реакции с диметилформамидом с последующим гидролизом в ферроценальдегиды формул G1 или G2,

На следующей стадии процесса соединения формул G1 или G2 реагируют с, по крайней мере, эквивалентными количествами 1-втор-фосфино-2-литийгетероареном, который можно получить путем литиирования 1-втор-фосфино-2-галогенгетероарена (галоген представляет собой Cl, Br или I), ниже это проиллюстрировано для предпочтительного бензотиофена формулы

который может прореагировать с G1 или G2 с образованием соединений формул H1 и Н2.

Диастереомеры можно разделить на этой стадии или на последующей стадии. Затем группу Р(втор-амино) ₂ можно превратить во вторичную фосфиновую группу, как описано выше для соединений формул D1/D2.

Соединения по настоящему изобретению формул I и I', предпочтительно Ia-If, представляют собой лиганды для комплексов металлов, выбранных из переходных металлов 8 группы, особенно предпочтительно из группы, включающей Pd, Ru, Rh и Ir, которые являются превосходными катализаторами или предшественниками катализаторов ассиметрических синтезов, например ассиметрического гидрирования прохиральных ненасыщенных органических соединений. Если используют прохиральные ненасыщенные органические соединения, можно вызвать образование очень большого избытка оптических изомеров в синтезе органических соединений, при этом очень высокая степень превращения может быть достигнута за короткое время реакции. Достигаемые энантиоселективности и каталитические активности являются превосходными.

Изобретение дополнительно обеспечивает комплексы металлов, выбранных из упомянутых металлов 8 группы, с одним из соединений формулы I или I', предпочтительно Ia-If, в качестве лигандов.

Можно использовать, например, следующие металлы: Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir, Ru и Pt. Предпочтительными металлами являются родий и иридий, а также рутений, платина и палладий.

Особенно предпочтительными металлами являются рутений, родий и иридий.

В зависимости от степени окисления и координационного числа атома металла, металлокомплексы могут включать дополнительные лиганды и/или анионы. Они могут также представлять собой катионные металлокомплексы. Аналогичные металлокомплексы и их получение широко описаны в литературе.

Металлокомплексы могут, например, соответствовать общим формулам II и III,

в которых A₁ представляет собой одно из соединений формулы I или I', предпочтительно Ia-If, L представляет собой одинаковые или различные монодентатные, анионные или неионные лиганды, или L₂ представляет собой одинаковые или различные бидентатные, анионные или неионные лиганды; n составляет 2, 3 или 4, когда L является монодентатным лигандом, или n составляет 1 или 2, когда L₂ является бидентатным лигандом;

z составляет 1, 2 или 3;

Me представляет собой металл, выбранный из группы, включающей Pd, Pt, Rh, Ir и Ru; причем металл находится в степени окисления 0, 1, 2, 3 или 4;

Е^- представляет собой анион оксо-кислоты или комплексной кислоты; и анионные лиганды уравнивают баланс заряда окислительного состояния металла 1, 2, 3 или 4.

Описанные выше предпочтения и предпочтительные варианты применимы к соединениям формул I и I', а также Ia-If.

Монодентатные неионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей олефины (например, этилен, пропилен), сольватирующие растворители (нитрилы, линейные или циклические простые эфиры, неалкилированные или N-алкилированные амиды и лактамы, амины, фосфины, спирты, карбоновые сложные эфиры, сульфоновые сложные эфиры), монооксид азота и монооксид углерода.

Подходящими полидентатными анионными лигандами являются, например аллилы (аллил, 2-метилаллил), или депротонированные 1,3-дикето-соединения, например ацетилацетонат.

Монодентатные анионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей галогенид (F, Cl, Br, I), псевдогалогенид (цианид, цианат, изоцианат), и анионы карбоновых кислот, сульфокислот и фосфоновых кислот (карбонат, формиат, ацетат, пропионат, метилсульфонат, трифторметилсульфонат, фенилсульфонат, тозилат).

Бидентатные неионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей линейные или циклические диолефины (например, гексадиен, циклооктадиен, норборнадиен), динитрилы (динитрил малоновой кислоты), неалкилированные или N-алкилированные диамиды карбоновых кислот, диамины, дифосфины, диолы, дикарбоновые диэфиры и дисульфоновые диэфиры.

Бидентатные анионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей анионы дикарбоновых кислот, дисульфоновых кислот и дифосфоновых кислот (например, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, метилендисульфоновой кислоты и метилендифосфоновой кислоты).

Предпочтительные металлокомплексы включают такие, в которых Е представляет собой -Cl^-, -Br^- , -I^-, ClO₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, CH₃SO₃ ^-, HSO₄ ^-, (CF₃SO₂)₂ N^-, (CF₃SO₂)₃С ^-, тетраарилбораты, например В(фенил)₄ ^-, В[бис(3,5-трифторметил)фенил]₄ ^-, В[бис(3,5-диметил)фенил]₄ ^-, В(C₆F₅)₄ ^- и В(4-метилфенил)₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, SbCl₆ ^-, AsF₆ ^- или SbF₆ ^-.

Чрезвычайно предпочтительные металлокомплексы, которые особенно подходят для реакций гидрирования, соответствуют формулам IV и V,

в которых A₁ представляет собой одно из соединений формулы I или I', предпочтительно Ia-If;

Ме₂ представляет собой родий или иридий;

Y представляет собой два олефина или один диен;

Z представляет собой Cl, Br или I; и

E₁ ^- предстваляет собой анион оксо-кислоты или комплексной кислоты.

Описанные выше предпочтительные варианты и предпочтения применимы к соединениям формул I и I' и Ia-If.

Олефин Y может представлять собой C ₂-C₁₂-, предпочтительно С₂-С ₆-, и особенно предпочтительно С₂-С₄ -олефин. Примерами являются пропен, 1-бутен, и конкретно этилен. Диен может содержать от 5 до 12 и предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, и может представлять собой нециклический, циклический или полициклический диен. Две олефиновых группы диена предпочтительно соединены посредством одной или двух групп СН₂. Примерами являются 1,4-пентадиен, циклопентадиен, 1,5-гексадиен, 1,4-циклогексадиен, 1,4- или 1,5-гептадиен, 1,4- или 1,5-циклогептадиен, 1,4- или 1,5-октадиен, 1,4- или 1,5-циклооктадиен и норборнадиен. Y предпочтительно представляет собой две молекулы этилена или 1,5-гексадиен, 1,5-циклооктадиен или норборнадиен.

В формуле XVI Z предпочтительно представляет собой Cl или Br. Примерами E₁ являются BF₄ ^-, ClO₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, CH₃SO₃ ^-, HSO₄ ^-, В(фенил)₄ ^-, В[бис(3,5-трифторметил)фенил]₄ ^-, PF₆ ^-, SbCl₆ ^-, AsF₆ ^- или SbF₆ ^-.

Металлокомплексы по настоящему изобртению получают по методикам, известным из литературы (ср. US-A-5 371 256, US-A-5 446 844, US-A-5 583 241 и E.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto (редакторы), Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, Springer Verlag, Berlin, 1999, а также процитированные в них ссылки).

Металлокомплексы по настоящему изобретению представляют собой гомогенные катализаторы или предшественники катализаторов, которые можно активировать в условиях реакции, и их можно применять в реакциях ассиметрического присоединения к прохиральным ненасыщенным органическим соединениям.

Металлокомплексы можно, например, применять для ассиметрического гидрирования (присоединения водорода) прохиральных соединений, содержащих двойные связи углерод-углерод или углерод-гетероатом. Такое гидрирование с применением гомогенных металлокомплексов описано, например, в Pure and Appl. Chem., т.68, № 1, с.с.131-138 (1996). Предпочтительные ненасыщенные соединения, которые подвергают гидрированию, содержат группы С=С, C=N и/или С=O. В соответствии с изобретением особенно предпочтительно применять для гидрирования металлокомплексы рутения, родия и иридия.

Изобретение дополнительно обеспечивает применение металлокомплексов по настоящему изобретению в качестве гомогенных катализаторов для получения хиральных органических соединений путем ассиметрического присоединения водорода к двойной связи углерод-углерод или углерод-гетероатом в прохиральных органических соединениях.

Дополнительным аспектом изобретения является способ получения хиральных органических соединений путем ассиметрического присоединения водорода к двойной связи углерод-углерод или углерод-гетероатом в прохиральных органических соединениях в присутствии катализатора, который отличается тем, что реакцию присоединения проводят в присутствии каталитических количеств, по крайней мере, одного металлокомплекса по настоящему изобретению.

Предпочтительные прохиральные ненасыщенные соединения, предназначенные для гидрирования, могут содержать одну или более из одинаковых или различных групп С=C, C=N и/или С=O в нециклических или циклических органических соединениях, причем группы С=С, C=N и/или С=O могут составлять часть кольцевой системы или быть экзоциклическими группами. Прохиральные ненасыщенные соединения могут представлять собой алкены, циклоалкены, гетероциклоалкены, а также нециклические или циклические кетоны, , -дикетоны, - или -кетокарбоновые кислоты, а также их , -кетоацетали или кетали, сложные эфиры и амиды, кетимины и кетогидразоны.

Некоторыми примерами ненасыщенных органических соединений являются ацетофенон, 4-метоксиацетофенон, 4-трифторметилацетофенон, 4-нитроацетофенон, 2-хлорацетофенон, соответствующие ацетофенонбензилимины и N-замещенные ацетофенонбензилимины, незамещенные или замещенные бензоциклогексанон или бензоциклопентанон, и соответствующие имины, имины из группы, включающей незамещенный или замещенный тетрагидрохинолин, тетрагидропиридин и дигидропиррол, ненасыщенные карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды и соли, например, альфа- и, возможно, бета-замещенные акриловые кислоты или кротоновые кислоты. Предпочтительными карбоновыми кислотами являются кислоты формулы

а также их соли, сложные эфиры и амиды, в которых R₀₁ представляет собой С₁-С ₆-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, который может быть незамещенным или замещенным от 1 до 4 групп C ₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксил, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₄ -алкоксил, или С₆-С₁₀-арил, предпочтительно фенил, которые могут быть незамещенными или замещенными группами С₁-С₆-алкильной, C₁-С₆ -алкоксильной, С₁-С₆-алкокси-С₁ -С₄-алкоксильной в количестве от 1 до 4, a R₀₂ представляет собой линейный или разветвленный C₁-С ₆-алкил (например, изопропил) или циклопентил, циклогексил, фенил, или защищен амино-группой (например, ацетиламино-группой), каждая из которых может быть незамещенной или замещенной, как определено выше.

Процесс по настоящему изобретению можно проводить при низких или повышенных температурах, например температурах от -20 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С, и особенно предпочтительно от 10 до 80°С. Оптические выходы обычно выше при низких температурах, чем при более высоких температурах.

Процесс по настоящему изобретению можно проводить при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного. Давление может, например, составлять от 10⁵ до 2×10 ⁷ Па (паскалей). Гидрирование можно проводить при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного.

Катализаторы предпочтительно применяют в количествах от 0,0001 до 10 мольн.%, особенно предпочтительно от 0,001 до 10 мольн.%, и чрезвычайно предпочтительно от 0,01 до 5 мольн.%, в расчете на соединение, подвергающееся гидрированию.

Получение лигандов и катализаторов, а также гидрирование можно осуществлять без растворителей, или в присутствии инертного растворителя, причем можно применять один растворитель или смеси растворителей. Подходящими растворителями являются, например, алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды (пентан, гексан, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол), алифатические галогенированные углеводороды (хлорид метилена, хлороформ, дихлорэтан и тетрахлорэтан), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил), простые эфиры (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан, монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля), кетоны (ацетон, метилизобутилкетон), сложные эфиры и лактоны карбоновых кислот (этил или метилацетат, валеролактон), N-замещенные лактамы (N-метилпирролидон), карбоксамиды (диметиламид, диметилформамид), ациклические мочевины (диметилимидазолин) и сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, диметилсульфон, тетраметиленсульфоксид, тетраметиленсульфон), и спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля), а также вода. Растворители можно применять как по отдельности, так и в виде смеси, по крайней мере, двух растворителей.

Реакцию можно проводить в присутствии со-катализаторов, например галогенидов четвертичного аммония (иодид тетрабутиламмония), и/или в присутствии протоновых кислот, например минеральных кислот (ср., например, US-A-5 371 256, US-A-5 446 844 и US-A-5 583 241 и ЕР-А-0 691 949). Аналогичным образом промотировать каталитическую реакцию может присутствие фторированных спиртов, например 1,1,1-трифторэтанола.

Металлокомплексы, применяемые в качестве катализаторов, можно прибавлять в виде отдельно приготовленных выделенных соединений, или их можно готовить in situ перед реакцией и затем смешивать с субстратом, который нужно прогидрировать. В случае реакции, которую проводят с применением выделенных металлокомплексов, может быть выгодно дополнительно добавить лиганды, или, в случае приготовления катализатора in situ, использовать избыток лигандов. Избыток может составлять, например, от 1 до 6 молей, и предпочтительно от 1 до 2 молей, в расчете на соединение металла, используемое для получения комплекса.

Процесс по настоящему изобретению обычно проводят так: сначала загружают катализатор, затем прибавляют субстрат, затем, если требуется, добавляют вспомогательные реагенты и соединение, и затем начинают реакцию. Необходимые газообразные компоненты, например водород или аммиак, предпочтительно вводят путем наддува в реакционный сосуд. Процесс можно проводить в непрерывном режиме или в периодическом режиме в различных видах реакторов.

Хиральные органические соединения, которые можно получить в соответствии с изобретением, являются активными веществами или промежуточными соединениями для получения таких веществ, в особенности в области производства ароматических и душистых веществ, фармацевтических препаратов и агрохимических средств.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

А) Получение промежуточных соединений

Пример А1: Получение

а) Получение

В круглодонной колбе на 500 мл, оснащенной вводом аргона, растворяли PCl₃ (7,38 г, 53,75 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 150 мл) в атмосфере аргона, раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям прибавляли триэтиламин (11,97 г, 118,25 ммоль, 2,20 эквивалентов), а затем медленно прибавляли по каплям (S)-метоксиметилпирролидин (12,69 г, 110,19 ммоль, 2,05 эквивалентов). Во время прибавления наблюдалось образование белого осадка. Ледяную баню удаляли, а полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение ночи (14 ч). Образовавшийся белый осадок отфильтровывали под аргоном при помощи двустороннего плавленого фильтра и промывали сухим ТГФ (2×25 мл). Для полученного желтоватого фильтрата снимали спектр ³¹ Р-ЯМР (C₆D₆), который доказывает присутствие титульного соединения. Полученный таким образом раствор применяли без дальнейшей очистки. ³¹Р-ЯМР (C₆D ₆, 121 МГц): 154,3 (s).

б) Получение

В круглодонной колбе на 1 л, оснащенной устройством подачи аргона, в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере аргона растворяли ферроцен (10,00 г, 53,75 ммоль) и трет-бутоксид калия (754 мг, 6,72 ммоль, 0,125 эквивалентов). Раствор охлаждали до -78°С, и по каплям в течение 45 минут прибавляют раствор трет-бутиллития (1,5 М в гексане, 71,67 мл, 107,50 ммоль, 2,00 эквивалентов). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и смешивали с гептаном (75 мл). После осаждения образовавшегося осадка раствор с осадка удаляли при -78°С под аргоном при помощи трубки. Осадок промывали при -78°С гептаном (60 мл), и промывные воды снова удаляли при помощи трубки. Эту процедуру повторяли трижды. Полученный осадок растворяли в сухом ТГФ (50 мл) и прибавляли по каплям при -78°С в течение 1,5 ч раствор в ТГФ (200 мл) галогенфосфина, полученного так, как описано в разделе а) (53,75 ммоль, 1,00 эквивалентов). Раствор перемешивали в течение ночи (14 ч) при нагревании до комнатной температуры. Затем по каплям прибавляли боран-диметилсульфидный комплекс (5,10 мл, 53,75 ммоль, 1,00 эквивалентов) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гидролизовали прибавлением насыщенного раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ, 3×100 мл). Соединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель отгоняли на роторном испарителе. Неочищенный продукт (24,18 г) очищали с помощью колоночной хроматографии (200 г силикагеля, н-гептан/МТБЭ=5:1). Титульное соединение получалось в виде оранжевого твердого вещества (17,23 г, 37,60 ммоль, 70%). ¹Н-ЯМР (C₆D₆): 4,22 (s, 5Н циклопентан), 3,11 (s, 3H, OMe), 3,04 (s, 3H, ОМе); ³¹Р-ЯМР (C₆ D₆, 121 МГц): 81,7-80,4 (m, br).

в) Получение

10,6 г (23,04 ммоль) соединения, полученного так, как описано в примере А1б, растворяли в 100 мл гексана и 100 мл МТБЭ и охлаждали до -30°С. По каплям прибавляли 18,6 мл (24,10 ммоль) s-BuLi (1,3 М раствор в циклогексане), и образовавшийся раствор перемешивали при -30°С в течение 2 ч, при этом образовалась желтая суспензия. 4,5 г (24,19 ммоль) 2-бромпиридин-3-альдегида растворяли в 20 мл ТГФ и затем по каплям прибавляли к реакционной смеси в течение 10 минут, затем смесь нагревали до 20°С. Затем прибавляли 100 мл воды, органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия. Образовывался продукт, включающий два диастереомера (их соотношение составляло 1:1). Колоночная хроматография (гептан:МТБЭ, 1:1) давала 5,2 г (35%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. Фракцию второго диастереомера не выделяли. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃, част./млн): 0,80-1,60 (b, 3H); 1,60-2,10 (m, 8H); 2,83-3,00 (m, 2H); 3,20-3,78 (m, 13H); 4,15-4,38 (m, 4H), 4,40-4,45 (m, 1H); 4,50 (s, 5H); 5,45 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,28 (m, 1H). ³¹ Р-ЯМР (121,5 МГц, CDCl₃, част./млн): 71,8. г)

г) Получение

2 г (3,10 ммоль) соединения, полученного так, как описано в примере А1в, суспендировали в 20 мл МТБЭ и охлаждали до -30°С. При этой температуре прибавляли 7,8 мл (15,52 ммоль) HCl (2 М раствор в диэтиловом эфире) и смесь нагревали до 20°С.Затем прибавляли 5 мл метанола, образовывался прозрачный оранжевый раствор. Прибавляли 20 мл воды, и продукт экстрагировали МТБЭ. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 1,6 г (100%) титульного соединения в виде оранжевого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, C₆D₆, част./млн): 1,20-1,73 (m, 4H); 2,75 (m, 1H); 2,94 (m, 1H); 3,17 (m, 4H); 3,18 (dd, 1H); 3,92 (s, 5H); 3,97 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,92 (dd, 1H); 8,30 (m, 1H). ¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆D₆, част./млн): 112,3.

д) Получение титульного соединения А1.

1,6 г (3,00 ммоль) соединения, полученного так, как описано в примере А1в, растворяли в 5 мл ТГФ и прибавляли по каплям при -78°С к 18 мл (18,00 ммоль) фенилмагнийбромида (1М раствор в ТГФ). Смесь медленно нагревали до 20°С и перемешивали при этой температуре в течение 72 часов. Затем прибавляли 50 мл воды и смесь экстрагировали МТБЭ. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный продукт растворяли в 10 мл толуола, затем прибавляли 0,9 мл (6 ммоль) 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундец-5-ена (ДБУ) и перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Толуол выпаривали, а остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гептан:МТБЭ=1:1), получали 300 мг (18%) соединения А1 в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, C ₆D₆, част./млн): 3,00 (m, 1Н); 3,75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4,06 (s, 5H); 4,14 (m, 1H); 6,06 (b, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,84-7,20 (m, 8H); 7,53-7,63 (m, 3H); 7,83 (dd, 1H). ³¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆D₆, част./млн): -22,4.

Пример А2: получение

а) Получение

1,1 г (2,30 ммоль) соединения из примера А1б растворяли в 10 мл гексана и 10 мл метил-трет-бутилового эфира и охлаждали до -30°С. Затем по каплям прибавляли 1,9 мл (2,41 ммоль) s-бутиллития (1,3 М раствор в циклогексане), и получившийся раствор перемешивали при -30°С в течение 2 часов, образовывалась желтая суспензия. Затем 0,18 г (2,41 ммоль) сухого диметилформамида растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, и раствор по каплям прибавляли в течение 10 минут к реакционной смеси, которую затем нагревали до 20°С. Затем прибавляли 100 мл воды, органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия. Два диастереомера, которые образовывались в соотношении 1:1, разделяли с помощью колоночной хроматографии (гептан:метил-трет-бутиловый эфир=1:1). Получили 0,5 г (43%) титульного соединения в виде красного воскоподобного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, C₆D₆, част./млн): 1,20-2,00 (m, 12H); 2,53-2,66 (m, 2H); 2,88-2,95 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,10-3,23 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,37-3,57 (m, 2H); 4,25-4,32 (m, 2H); 4,37 (s, 5H); 4,48 (b, 1H); 5,08 (b, 1H); 10,68 (s, 1H). ³¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆D₆, част./млн): 73,1.

б) Получение 3-дифенилфосфино[1,2-b]бензотиофена.

2 г (9,39 ммоль) 3-бромбензо[1,2-b]тиофена вступали в реакцию с 292 мг (12 ммоль) магниевой стружки в 20 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляли по каплям при 0°С 1,99 г (9 ммоль) хлордифенилфосфина, а затем смесь перемешивали 2 часа. К смеси прибавляли 2 М HCl при перемешивании и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали, получали 2,1 г (70%) титульного соединения в виде бежевого порошка. ³¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆ D₆, част./млн): -20,7.

в) Получение

0,27 мл (1,92 ммоль) диизопропиламина растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -10°С. Затем прибавляли 0,74 мл (1,85 ммоль) 2,5 М н-бутиллития и раствор перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Затем прибавляли при -15°С 588 мг (1,85 ммоль) соединения из примера А2б, и раствор перемешивали 45 минут. 940 мг (1,92 ммоль) соединения из примера А2а растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и медленно прибавляли по каплям к первому раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали хроматографически на силикагеле (элюент гептан:метил-трет-бутиловый эфир=2:1), получали 265 мг (18%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, C₆D₆, част./млн): 1,20-2,06 (m, 14Н); 2,78-2,88 (m, 1H); 3,04 (s, 3H); 3,05-3,13 (m, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,28-3,42 (m, 2H); 3,60 (dd, 1H); 3,84 (t, 1H); 3,90 (b, 1H); 4,24 (b, 1H); 4,35-4,54 (m, 2H); 4,67 (s, 5H); 5,02 (d, 1H); 6,77-7,05 (m, 8H); 7,32-7,72 (m, 6H). ³¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆D₆, част./млн): - 28,3; 72,1.

Б) Получение дифосфинов

Пример Б1: получение (S)-1-дифенилфосфино-2-[ -(S)-гидрокси(2-дифенилфосфино-3-пиридинил)метил]ферроцена формулы Б1

При 0°С 0,05 мл (0,432 ммоль) суспензии КН (35% в масле) суспендировали в 2 мл ТГФ и по каплям прибавляли 150 мг (0,270 ммоль) соединения А1, растворенного в 2 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли по каплям 0,06 мл (0,316 ммоль) хлордифенилфосфина и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, и по каплям прибавляли 0,40 мл (0,599 ммоль) трет-бутиллития (1,5 М раствор в пентане). Смесь нагревали до 20°С в течение 1 часа и затем смешивали с водой. Смесь экстрагировали МТБЭ, органические фазы сушили над сульфатом натрия и очищали с помощью колоночной хроматографии (гептан:МТБЭ=1:1). Получали 52 мг (29%) соединения Б1 в виде светло-желтого твердого вещества. ¹ Н-ЯМР (300 МГц, C₆D₆, част./млн): 3,10 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,07 (s, 5H); 4,13 (m, 1H); 6,50 (dd, 1H); 6,85-7,08 (m, 14Н); 7,53-7,73 (m, 8H); 8,24 (m, 1H). ³¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆D₆ , част./млн): - 22,3; -13,0.

Пример Б2: получение

265 мг (0,33 ммоль) соединения из примера А2в растворяли в 3 мл метил-трет-бутилового эфира и смешивали при -70°С с 1,54 мл (6,16 ммоль) раствора HCl в диоксане (4 М). Через 30 минут суспензию фильтровали, и фильтрат смешивали при -70°С с 2 мл (4 ммоль) C₆H₅MgCl (2 M раствор в тетрагидрофуране). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 12 часов и смешивали с 2 M соляной кислотой при перемешивании. Продукт экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, органические фазы сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт предварительно очищали при помощи колоночной хроматографии (силикагель, гептан:метил-трет-бутиловый эфир=2:1). Неочищенный продукт растворяли в 2 мл толуола, смешивали с 0,05 мл ДБУ и нагревали при 80°С в течение 5 часов при перемешивании. Раствор выпаривали, остаток переносили в метил-трет-бутиловый эфир и экстрагировали 2 М соляной кислотой. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Получали 20 мг (9%) титульного соединения. ³¹Р-ЯМР (121,5 МГц, C₆ D₆, част./млн): -26,7; -21,4. Масс-спектр (ионизация электрораспылением): 717 (М⁺, 100%).

В) Получение металлокомплексов

Общий метод получения: раствор катализатора готовили в колбе Шленка, заполненной аргоном, путем растворения, например, 4,73 мг (0,01265 ммоль) [Rh(норборнадиен) ₂]BF₄ или другого металлокомплекса и 8,96 мг (0,0133 ммоль) дифосфинового лиганда в 5 мл дегазированного метанола.

Г) Примеры применения

Пример Г1: гидрирование метил-цис-ацетамидоциннамата

0,555 г (2,53 ммоль) метил-цис-ацетамидоциннамата и 5 мл дегазированного метанола последовательно помещали в колбу Шленка, заполненную аргоном. Во второй колбе Шленка, заполненной аргоном, готовили раствор катализатора, включающий 4,73 мг (0,01265 ммоль) [Rh(норборнадиен) ₂]BF₄, 8,77 мг (0,0133 ммоль) лиганда Б1 и 5 мл дегазированного метанола. Этот раствор и раствор катализатора последовательно при помощи стального капилляра переносили в стеклянный реактор объемом 50 мл, заполненный аргоном. Отношение субстрат:катализатор (с:к) составляло 200. Реактор закрывали и устанавливали в нем давление 1,00 бар посредством 4 циклов продувки (наполнения водородом до давления 1 бар). Автоклав термостатировали при 25°С и начинали реакцию включением мешалки. Содержимое реактора перемешивали в течение 1 часа. Реактор открывали и выделяли красноватый реакционный раствор. Конверсия количественная (ее определяли посредством ГХ и ¹Н-ЯМР). Удаление растворителя на роторном испарителе дает количественный выход метилового эфира (S)-N-ацетилфенилаланина, имеющего энантиомерную чистоту 97,4% ее (определяли при помощи ГХ; колонка Chirasil-L-Val.).

Пример Г2: гидрирование диметилитаконата

Методику примера Г1 повторяли, применяя 0,4 г (2,53 ммоль) диметилитаконата в качестве исходного материала и 8,77 мг (0,0133 ммоль) соединения Б1 в качестве лиганда. Конверсия составляла 100%. Удаление растворителя на роторном испарителе давало количественный выход (2R)-диметилсукцината, имеющего энантиомерную чистоту 99,5% ее.

Пример Г3: гидрирование этил-3-оксовалерата

Методику примера Г1 повторяли, применяя этанол в качестве растворителя. Температура реакции составляла 80°С, а давление водорода 80 бар. 0,4 г (2,53 ммоль) этил-3-оксовалерата использовали в качестве исходного материала, 8,77 мг (0,0133 ммоль) соединения Б1 использовали в качестве лиганда, а в качестве металлокомплекса применяли [RuI₂(пара-кумол)]₂. Отношение субстрата к катализатору (с:к) составляло 400. Конверсия составляла выше 90%. Удаление растворителя на роторном испарителе давало этил(3R)-гидроксивалерата, имеющего энантиомерную чистоту 90,4% ее.

Пример Г4: гидрирование этил-3-оксо-3-фенилпропионата

Методику примера Г1 повторяли, используя в качестве растворителя этанол. Температура реакции составляла 80°С, а давление водорода 80 бар. В качестве исходного материала применяли 0,4 г (2,53 ммоль) этил-3-оксо-3-фенилпропионата, в качестве лиганда применяли 8,77 мг (0,0133 ммоль) соединения Б1, а в качестве металлокомплекса применяли [RuI₂(пара-кумол)] ₂. Отношение субстрата к катализатору (с:к) составляло 400. Конверсия была выше 90%. Удаление растворителя на роторном испарителе давало этил(3R)-гидрокси-3-фенилпропионат, имеющий энантиомерную чистоту 40,3% ее.