фармацевтические композиции, включающие ингибиторы nep, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и диуретики

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая фармакологически эффективное количество

а) даглутрила и/или его физиологически совместимых солей и

б) гидрохлортиазида или любых его физиологически совместимых таутомеров, солей, сольватов или сложных эфиров.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая стандартные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, пригодная для перорального введения.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой активные агенты содержатся в одной или более лекарственных формах, выбранных из группы, включающей таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, эликсиры или суспензии.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой гидрохлортиазид или его физиологически совместимый таутомер, соль, сольват или сложный эфир содержится в одной стандартной лекарственной форме, физически отделенной от даглутрила или его физиологически совместимой соли.

6. Применение даглутрила или его физиологически совместимой соли в комбинации с гидрохлортиазидом или любыми его физиологически совместимыми таутомерами, солями, сольватами или сложными эфирами для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний млекопитающих и человека.

7. Применение по п.6, в котором сердечно-сосудистые заболевания выбирают из группы, включающей острый коронарный синдром, острую сердечную недостаточность, стенокардию, брюшную жабу, аритмию, гипертрофию сердца, инфаркт мозга, ишемию головного мозга, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, коронарную болезнь сердца, критическую ишемию ног, гипертензию, прежде всего первичную артериальную гипертензию, легочную гипертензию, почечную гипертензию и/или гипертензию, связанную с ожирением, резистентность к инсулину и/или диабет, инфаркт миокарда, рестеноз и/или инсульт.

8. Применение по п.6, в котором даглутрил или его физиологически совместимая соль и гидрохлортиазид или его физиологически совместимый таутомер, соль, сольват или сложный эфир предназначены для одновременного или поэтапного (каждый в отдельности) введения или для применения в составе физической комбинации.

9. Применение по п.6, в котором используют фиксированную комбинацию даглутрила или его физиологически совместимой соли с гидрохлортиазидом или любыми его физиологически совместимыми таутомерами, солями, сольватами или сложными эфирами.

10. Набор для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащий в отдельных контейнерах в единой упаковке фармацевтические дозированные лекарственные формы, предназначенные для применения в виде комбинации, включающий

i) в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую даглутрил и/или его физиологически совместимые соли, и

ii) в другом отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую гидрохлортиазид или любые его физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты или сложные эфиры,

причем фармацевтические лекарственные формы предназначены для одновременного, раздельного или поэтапного введения.

11. Набор по п.10, дополнительно включающий вкладыш-инструкцию, в которой указано, что даглутрил или его физиологически совместимую соль можно вводить в комбинации с гидрохлортиазидом или его физиологически совместимым таутомером, солью, сольватом или сложным эфиром одновременно, поэтапно (каждый в отдельности) или в составе физической комбинации.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии сердечно-сосудистых, почечных и/или других заболеваний или состояний, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, включающих гипертензию, причем указанную терапию проводят синергетической комбинацией по крайней мере одного ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP), по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и по крайней мере одного диуретика. Таким образом, изобретение также относится к новой фармацевтической композиции, включающей ингибиторы NEP, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и диуретики, и к применению указанной фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых, почечных и/или других заболеваний млекопитающих и человека.

Природа сердечно-сосудистых, прежде всего гипертензивных сосудистых, заболеваний зависит от многих факторов. Установлено, что комбинированная терапия, направленная на многочисленные патофизиологические факторы, которые влияют на повышение кровяного давления, включающие объем крови, сужение сосудов, воздействие на симпатическую нервную систему и активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) (см., например, М.R.Weir, American Journal of Hypertension, 11, 163S-169S (1998)), обеспечивает снижение кровяного давления и снижение риска поражения органов-мишеней. Применение фиксированной комбинации агентов в низкой дозе позволяет также снизить дозы каждого компонента, по сравнению с дозами, необходимыми для лечения в режиме монотерапии, что таким образом снижает риск дозозависимых побочных эффектов и проблем, связанных с согласием пациентов с курсом лечения.

В патенте ЕР 0254032 А2 (или US 4749688) описано, что ингибиторы NEP снижают кровяное давление в условиях, при которых монотерапия ингибиторами ангиотензин конвертирующего фермента (АКФ) оказывается относительно неэффективной.

При застойной сердечной недостаточности, возникающей в результате снижения минутного объема сердца и увеличения общего периферического сопротивления, повышается давление крови в малом круге кровообращения и в самом сердце. В результате увеличивается тонус сердечной мышцы в области ушек предсердия и камер. В такой ситуации сердце выполняет функцию эндокринного органа и секретирует в кровоток, среди других веществ, атриальный натрийуретический пептид (ANP). Благодаря своему значительному сосудорасширяющему действию и натрийуретической/мочегонной активности ANP снижает периферическое сопротивление и уменьшает объем циркулирующей крови. В результате значительно снижается предварительная нагрузка и постнагрузка желудочков сердца, то есть наблюдается эндогенный кардиозащитный механизм. Этот положительный эндогенный механизм ограничивается чрезвычайно коротким периодом полураспада ANP в плазме крови, так как гормон быстро разрушается под действием NEP. Следовательно, фармакологическое ингибирование NEP повышает уровень ANP и, таким образом, ускоряет указанный кардиозащитный механизм. При застойной сердечной недостаточности, вследствие связанного с заболеванием пониженного минутного объема сердца, происходит увеличение рефлекторного сопротивления периферических сосудов. В результате сердечная мышца начинает качать кровь для компенсации повышенной постнагрузки. Возникает порочный круг, который приводит к переутомлению сердца и ухудшению состояния пациента. Кроме того, увеличение периферического сопротивления опосредовано вазоактивным пептидом, эндотелином. Эндотелин (ЕТ) является известным наиболее эффективным эндогенным сосудосужающим веществом, которое образуется из высокомолекулярного предшественника эндотелина (bigET) под действием эндотелин-конвертирующего фермента (ЭКФ). Таким образом, фармакологическое ингибирование приводит к снижению уровня сосудосуживающего ЕТ.

По этим причинам применение комбинации соединений, обладающих ингибирующей NEP активностью, и соединений, способных ингибировать систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, или применение соединений с двойной ингибирующей активностью в отношении NEP и системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, является перспективным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего, таких как первичная гипертензия, легочная гипертензия и/или застойная сердечная недостаточность. В результате ингибирования системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, предотвращается образование эндотелина и, таким образом, нейтрализуется увеличение периферического сопротивления, что приводит к снижению напряжения сердечной мышцы. Таким образом, ингибирование фермента NEP, деградирующего ANP, приводит к увеличению уровня ANP и увеличению продолжительности действия ANP. Это приводит к усилению опосредованного пептидом ANP эндогенного защитного механизма действия. Однако, так как NEP также вызывает деградацию ЕТ, ингибирование NEP кроме требуемого повышения уровня ANP, также приводит к нежелательному увеличению уровня ЕТ. В связи с этим существует необходимость в ингибиторах двойного действия: ингибирующих NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, так как такие ингибиторы предотвращают деградацию ANP, проявляющего натрийуретическую/диуретическую активность ANP (за счет блокады NEP), и одновременно ингибируют образование ЕТ. В результате исключается побочный отрицательный эффект (увеличение уровня эндотелина) при действии только ингибиторов NEP.

Соединения с двойной активностью, ингибирующие NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, то есть производные бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты, описаны в патентах ЕР 0733642 A1 (US 5677297). Другие ценные фармакологическое свойства соединений, структуры которых включены в объем патента ЕР 0733642 A1, описаны в патенте ЕР 0830863 A1 (US 5783573), в заявке WO 00/48601 A1 (US 6482820) и в заявке WO 01/03699 A1 (US 2003 0040512-A1).

В патенте ЕР 0916679 А1 (US 5952327) описано комбинированное ингибирующее действие бензазепинон-N-замещенных производных фосфоновой кислоты в отношении NEP и системы, продуцирующей эндогенный эндотелин.

В заявке WO 2005/030795 A1 описаны производные амидометилзамещенной 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-N-уксусной кислоты, которые можно использовать, например, для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых состояний или заболеваний.

В заявке WO 02/094176 А2 описаны определенные соединения, включая соединения, описанные в ЕР 0733642 A1 и в ЕР 0916679 A1, которые ингибируют систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, за счет ингибирования металлопротеазы IGS5. Металлопротеазa IGS5, так называемая растворимая эндопептидаза человека (hSEP), описана, например, в заявке WO 02/094176 А2. Кроме того, в заявке WO 02/094176 А2 описано применение соединений, обладающих двойной ингибирующей активностью в отношении NEP/hSEP, для профилактики или лечения сердечно-сосудистый заболеваний.

Диуретики являются лекарственными средствами, которые воздействуют на почки, обеспечивая экскрецию воды и электролитов, прежде всего натрия. Эти лекарственные средства широко используются для лечения, например, отечных состояний, таких как состояния, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Известны определенные комбинации сердечно-сосудистых активных агентов и диуретиков.

В заявке WO 2004/082636 описана комбинация антагониста альдостеронового рецептора и ингибитора нейтральной эндопептидазы.

В US 2004/0186083 описана комбинация антагониста альдостеронового рецептора и антагониста эндотелинового рецептора и/или ингибитора эндотелин-конвертирующего фермента.

В опубликованном патенте US 2004/0266698 описаны производные пирана в качестве двойных ингибиторов в отношении АКФ и NEP.

В WO 2006/000564 описаны фармацевтические композиции, включающие ингибиторы NEP, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и антагонисты рецептора АТ₁.

Объектом настоящего изобретения является новая комбинационная терапия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний, которая характеризуется повышенной эффективностью и улучшенным профилем безопасности.

Неожиданно было установлено, что комбинация по крайней мере одного ингибитора NEP, по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и, кроме того, по крайней мере одного диуретика, характеризуется еще более повышенной эффективностью и улучшенным профилем безопасности при профилактике или лечении сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний.

Первый объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим фармакологически эффективные количества каждого из указанных компонентов

а) по крайней мере один ингибитор NEP в качестве первого активного агента,

б) по крайней мере один ингибитор системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, в качестве второго активного агента и

в) по крайней мере один диуретик в качестве третьего активного агента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, кроме того, предпочтительно включает стандартные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.

Ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, выбирают из группы, включающей ингибиторы ЭКФ, ингибиторы hSEP и соединений, обладающих двойной ингибирующей активностью в отношении ЭКФ и hSEP.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие субкомбинацию по крайней мере одного ингибитора NEP а) и по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин б), предпочтительно включают обладающее двойным действием соединение общей формулы I,

где

R¹ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты,

А означает группу, которую выбирают из подгруппы (а),

где

R² означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты, и

R³ означает фенил(С ₁-С₄)алкил, необязательно замещенный в фенильном кольце группами С₁-С₄алкил, С₁ -С₄алкокси или галоген, или означает нафтил(С ₁-С₄)алкил, или

(b),

где

R⁴ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир фосфоновой кислоты и

R⁵ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир фосфоновой кислоты, или (с),

где R⁶ означает водород или группу, образующую биолабильный сложный эфир карбоновой кислоты,

R⁷ означает водород, С₁-С ₄алкил или С₁-С₄гидроксиалкил, где гидроксильная группа необязательно этерифицирована группой С ₂-С₄алканоил или аминокислотным остатком, и

R⁸ означает С₁-С₄ алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С ₄)алкил, С₁-С₄гидроксиалкил, необязательно замещенный второй гидроксильной группой и в котором гидроксильные группы необязательно этерифицированы группой С₂-С ₄алканоил или аминокислотным остатком, R⁸ означает (С₀-С₄алкил)₂амино(С₁ -С₆)алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₄ )алкил, фенил(С₁-С₄)алкил, где фенил необязательно замещен 1-2 группами С₁-С₄алкил, С ₁-С₄алкокси и/или галоген, R⁸ означает нафтил(С₁-С₄)алкил, С₃-С ₆оксоалкил, фенилкарбонилметил, в котором фенил необязательно замещен 1-2 группами С₁-С₄алкил, С ₁-С₄алкокси и/или галоген, или 2-оксоазепанил, или

R⁷ и R⁸ вместе означают С₄-С₇алкилен, метиленовые группы в котором необязательно заменены на 1-2 карбонильные группы, атома азота, кислорода и/или серы, и который необязательно замещен одной группой гидрокси, необязательно этерифицированной группой С₂ -С₄алканоил или аминокислотным остатком; С₁ -С₄алкил; С₁-С₄гидроксиалкил, в котором гидроксильная группа необязательно этерифицирована группой С₂-С₄алканоил или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и/или физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Iс.

Если заместители соединений формулы I означают или включают С₁-С₄алкильные группы, то они являются прямыми или разветвленными. Если группы, образующие биолабильные эфиры в составе соединений формулы I, означают или включают (низш.)алкильные группы, то они являются прямыми или разветвленными и обычно включают от 1 до 4 атомов углерода. Если заместители включают галоген (фтор, хлор или бром), то наиболее предпочтительными являются фтор или хлор. Если заместители включают С₂-С₄алканоил, то он является прямым или разветвленным. Предпочтительный С₂-С ₄алканоил означает ацетил.

Если заместители означают группы, образующие биолабильный эфир, то они, как правило, представляют собой, пролекарства. Пролекарствами называются неактивные терапевтические агенты, которые превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства означают производные лекарственных средств, которые используются для преодоления некоторых проблем, связанных с использованием молекулы исходного лекарственного средства. Указанные проблемы включают, без ограничения перечисленным, растворимость, проницаемость, стабильность, предсистемный метаболизм и барьеры при доставке в органы-мишени (см., например, Medicinal Chemistry: Principles и Practice, ISBN 0-85186-494-5, ред.: F.D.King, с.215 (1994); J. Stella, "Prodrugs as therapeutics". Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280 (2004); P. Ettmayer и др., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404 (2004)).

Пригодные физиологически совместимые соли свободных кислот или частичные эфиры формулы I включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла или аммония, например соли натрия или кальция или соли физиологически совместимых, фармакологически нейтральных органических аминов, таких как, например, диэтиламин или трет-бутиламин.

Предпочтительны соединения общей формулы Ia,

где R¹, R² и R³ имеют значения, как указанно выше, и физиологически совместимые соли кислот формулы Ia. Соединения формулы Ia известны, например, описаны в патенте US 5677297, который включен в данное описание в качестве ссылки в полном объеме. Предпочтительные соли соединений формулы Ia описаны, например, в заявке WO 03/059939 А1, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Соединения формулы Iа включают два хиральных атома углерода, один из которых находится в положении 3 кольца и включает боковую амидную цепь, а другой атом углерода в составе амидной боковой цепи включает группу R3 (положение 2'). Следовательно указанные соединения существуют в виде нескольких оптически активных стереоизомерных форм или в виде рацематов. В настоящем изобретении используют смеси стереоизомеров или рацемические смеси и чистые изомерические формы соединения формулы Ia.

Соединениями формулы Ia являются необязательно этерифицированные производные дикарбоновой кислоты. В зависимости от формы введения предпочтительными являются биолабильные моноэфиры, прежде всего соединения, в которых R ² означает группу, образующую биолабильный эфир, и R ¹ означает водород, или дикарбоновые кислоты, причем последние прежде всего пригодны для внутривенного введения. В качестве групп, которые отщепляются в физиологических условиях in vivo, с высвобождением биодоступных производных соединений формулы Ia, пригодны группы R¹ и R², образующие биолабильные эфиры карбоновых кислот. Примеры таких групп включают С₁-С₄алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил и изопропил; С₁-С₄алкилокси(С₁ -С₄)алкилокси(С₁-С₄)алкил, прежде всего метоксиэтоксиметил; С₃-С₇циклоалкил, прежде всего циклогексил; С₃-С₇циклоалкил(С ₁-С₄)алкил, прежде всего циклопропилметил; N,N-ди(С ₀-С₄алкил)амино(С₁-С₆)алкил; фенил или фенил(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С ₄алкил или С₁-С₄алкокси или С ₁-С₄алкилен, присоединенный к двум соседним атомам углерода; диоксоланилметил, необязательно замещенный в диоксолановом кольце С₁-С₄алкилом; С ₂-С₆алканоилокси(С₁-С₄ )алкил, необязательно замещенный в окси(С₁-С₄ )алкильной группе С₁-С₄алкилом; двойные эфиры, такие как 1-[[(С₁-С₄алкил)карбонил]окси]С ₁-С₄алкиловые эфиры, например (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этиловый или (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропиловый эфиры (см. методику, например, в статье F.W.Sum и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1921-1926 (1999) или Y. Yoshimura и др., The Journal of Antibiotics, 39/9, 1329-1342 (1986)); карбонатные эфиры, такие как 1-[[(С₄-С₇циклоалкилокси)карбонил]окси]С ₁-С₄алкиловые эфиры, предпочтительно (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этиловый эфир (цилексетил, см. методику, например, в статье К.Kubo и др., J. Med. Chem., 36, 2343-2349 (1993), далее "Kubo и др.") или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил(С₁-С₄)алкиловые эфиры, которые необязательно включают двойную связь в диоксолановом кольце, предпочтительно 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир (медоксомил, см. методику, например, в статье Kubo и др.) или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметиловый эфир ((метил)этиленкарбонат). Если группа, образующая биолабильный эфир, является необязательно замещенной фенил(С₁-С₄)алкильной группой, то указанная группа может включать алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 3, предпочтительно 1 атом углерода и предпочтительно означать необязательно замещенный бензил, прежде всего 2-хлорбензил или 4-хлорбензил. Если группа, образующая биолабильный эфир, является необязательно замещенной фенильной группой, то фенильное кольцо в указанной группе замещено группой (низш.)алкилен, которая включает от 3 до 4, предпочтительно 3 атома углерода, и указанная группа прежде всего означает инданил. Если группа, образующая биолабильный эфир, является необязательно замещенной С₂ -С₆алканоилокси(С₁-С₄)алкильной группой, то указанная группа включает прямой или разветвленный С₂-С₆алканоил.

R¹ предпочтительно означает водород, С₁-С₄ алкил, пара-метоксибензил, N,N-ди(С₀-С₄ алкил)амино(С₁-С₆)алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

R ² предпочтительно означает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

Более предпочтительными являются соединения формулы 1а, которые выбирают из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты (другое название: 3-[1-{2'-(этоксикарбонил)}-4'-фенилбутил]циклопентан-1-карбониламино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота) формулы II,

этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты (другое название: 3-[1-{2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафтил)бутил]циклопентил}карбонил)амино]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил}уксусная кислота) формулы III,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляная кислота формулы IV,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляная кислота формулы V,

и физиологически совместимые соли кислот формул II, III, IV и/или V. Соединения формул II, III, IV и V прежде всего находятся в 3S,2'R-конформации. Более предпочтительным является соединение формулы II в 3S,2'R-конформации, известное как "даглутрил" или "SLV306". Соединения формулы Iа описаны, например, в патенте ЕР 0733642 А1 или в патенте US 5677297, которые в полном объеме включены в описание в качестве ссылок, и указанные соединения можно получить по методикам, описанным в указанных документах или по аналогичным методикам.

Другие соединения общей формулы Ib,

где R¹, R⁴ и R⁵ имеют значения, как указано выше, или физиологически совместимые соли кислот формулы Ib можно использовать в качестве соединений двойного действия, способных ингибировать NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин. Соединения формулы Ib известны, например, описаны в патенте ЕР 0916679 А1, который включен в полном объеме в данное описание в качестве ссылки, и указанное соединение можно получить по методикам, описанным в указанных документах или по аналогичным методикам.

Пригодными группами R¹, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот, в составе соединений формулы Ib являются группы, описанные выше для соединений формулы Ia.

Пригодными группами R⁴ и R⁵, образующими биолабильные эфиры фосфоновой кислоты, являются группы, которые удаляются в физиологических условиях in vivo с высвобождением соответствующего остатка фосфоновой кислоты. Например, такие группы включают (низш.)алкил, С ₂-С₆алканоилоксиметил, необязательно замещенный в оксиметильном фрагменте (низш.)алкилом, или фенил или фенил(низш.)алкил, необязательно моно- или полизамещенные в фенильном кольце группами (низш.)алкил, (низш.)алкокси или (низш.)алкилен, присоединенный к двум соседним атомам углерода. Если группа R⁴ и/или R⁵, образующая биолабильный эфир, является или включает (низш.)алкил, то он является разветвленным или неразветвленным и включает от 1 до 4 атомов углерода. Если R⁴ и/или R⁵ является необязательно замещенной алканоилоксиметильной группой, то они предпочтительно включают разветвленную алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода, и может, например, означать пивалоилоксиметил (трет-бутилкарбонилоксиметил). Если R⁴ и/или R⁵ является необязательно замещенной фенил(низш.)алкильной группой, то она включает алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 3, предпочтительно 1 атом углерода. Если фенильное кольцо замещено группой (низш.)алкилен, то алкилен включает от 3 до 4, прежде всего 3 атома углерода, причем замещенным фенильным кольцом является прежде всего инданил.

Соединения формулы Ib включают хиральный атом углерода, а именно атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепиновой структуры. Таким образом, соединения существуют в двух оптически активных стереоизомерных формах или в форме рацемата. Настоящее изобретение включает как рацемические смеси, так и изомерно чистые соединения формулы I. Если R⁴ и R⁵ в соединениях формулы Ib не означают водород и в каждом случае имеют различные значения, то атом фосфора в составе остатка фосфоновой кислоты также может быть хиральным. Изобретение также относится к смесям изомеров и изомерно чистых соединений формулы Ib, которые образуются за счет хиральных атомов фосфора.

Предпочтительными соединениями формулы Ib по настоящему изобретению являются: трет-бутиловый эфир (3-{[1-(бензилоксиэтоксифосфорилметил)циклопентанекарбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)уксусной кислоты и 1-[[1-(-1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-(1-изобутирилоксиэтокси)фосфиноилокси]этиловый эфир изомасляной кислоты. Оба указанных соединения прежде всего предпочтительны, если хиральный атом углерода (см. выше) находится в "S" конфигурации, а именно в "(3S)" конфигурации. Соединения формулы Ib известны, например, описаны в патенте ЕР 0916679 А1, и их получают по известной методике, описанной в указанном документе или по аналогичной методике.

Также предпочтительны соединения общей формулы Ic,

где R¹, R⁶, R ⁷ и R⁸ имеют значение, как описано выше, и физиологически совместимые соли кислот формулы Iс и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ic, предназначенные для использования в качестве соединений двойного действия, способных ингибировать NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, в составе фармакологических композиций по настоящему изобретению. Соединения формулы Iс известны, например, описаны в заявке WO 2005/030795 А1, которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, и указанные соединения получают по методикам, описанным в указанном документе или по аналогичной методике.

Если в соединениях формулы Iс заместители R⁷ и/или R⁸ включают основные группы, прежде всего азот, соединения формулы Iс существуют также в форме кислотно-аддитивных солей. Физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями соединений формулы Iс являются стандартные соли неорганических кислот, например, таких как серная кислота, фосфорная кислота дли галогенводородные кислоты, предпочтительно соляная кислота, или эрганических кислот, например, таких как (низш.)алифатическая монокарбоновая, дикарбоновая или трикарбоновая кислоты, такие как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, или соли сульфоновых кислот, например, таких как (низш.)алкансульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота.

Пригодными группами R¹, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот, в составе соединений формулы Ic являются группы, описанные выше для соединений формулы Ia. Пригодными группами R⁶ , образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот, в составе соединений формулы Ic являются группы R², описанные выше для соединений формулы Ia.

R⁷ предпочтительно означает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, где каждая гидроксильная группа необязательно образует С₂-С₄алканоильный эфир или эфир аминокислоты.

Если R⁸ означает (С ₀-С₄алкил)₂амино(С₁-С ₆)алкил, то одна или две С₀-С₄алкильные группы существуют независимо друг от друга. Более подробно "(С ₀-С₄алкил)₂амино(С₁-С ₆)алкил" включает "(С₀)₂ алкиламино(С₁-С₆)алкил", "(С ₀)(С₁-С₄)алкиламино(С₁ -С₆)алкил" и "(С₁-С₄ )₂алкиламино(С₁-С₆)алкил". "(С₀)₂алкиламино(С₁-С ₆)алкил" означает, что незамещенная первичная (-NH ₂) аминогруппа присоединена к группе С₁-С ₆алкил(ен);

"(С₀)(С ₁-С₄)алкиламино(С₁-С₆)алкил" означает, что вторичная аминогруппа монозамещена (С₁ -С₄)алкилом и присоединена к группе С₁-С ₆алкил(ен); "(С₁-С₄)₂ алкиламино(С₁-С₆)алкил" означает, что третичная аминогруппа дизамещена (С₁-С₄ )алкилом и присоединена к группе С₁-С₆алкил(ен). R предпочтительно означает изопропил, метоксиэтил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, причем каждая гидроксильная группа в которых необязательно образует С₂-С₄алканоильный эфир или эфир аминокислоты; 3-ацетилокси-н-пропил, циклопропилметил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилэтил, 2,4-диметоксибензил, 1-нафтилметил, 3-оксо-1,1-диметилбутил, фенил-2-оксоэтил, 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил, 3-(2-оксоазепанил), (С₀-С₄алкил)₂ амино(С₁-С₆)алкил, прежде всего диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.

Если R⁷ и R⁸ вместе означают С₄-С₇алкилен, то метиленовые группы необязательно заменены или необязательно замещены, в каждом случае предпочтительно группами морфолин, пиперидин, 4-кетопиперидин, 4-гидроксипиперидин, гидроксильная группа в составе которого необязательно образует С₂-С₄алканоильный эфир или эфир аминокислоты, причем пиперазин или пирролидин являются предпочтительными.

Если в соединениях формулы Iс гидроксильные группы этерифицированы аминокислотными остатками, то в качестве аминокислотных остатков используют природные или неприродные - или -аминокислоты. Пригодные аминокислоты выбирают, например, из группы, включающей аланин, 2-аминогексановую кислоту (норлейцин), 2-аминопентановую кислоту (норвалин), аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, 3,4-дигидроксифенилаланин (допа), глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин (2,5-диаминовалериановая кислота), 5-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (пироглутаминовая кислота), фенилаланин, пролин, серин, треонин, тиронин, триптофан, тирозин и валин. Предпочтительные аминокислоты выбирают из группы, включающей аланин, аспарагин, глутамин, глицин, изолейцин, лейцин, лизин, орнитин, фенилаланин, пролин и валин.

Соединения формулы Ic включают два хиральных атома углерода, а именно атом углерода, соединяющий боковую амидную цепь в положении 3 бензазепинового цикла (C _b*) и атом углерода, содержащий группу "-COOR ⁶" (С_а*). Таким образом, соединения существуют в четырех стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает смеси стереоизомеров и энантиомеров, а также изомерно чистые соединения формулы Ic. Изомерно чистые соединения формулы Ic являются предпочтительными. Прежде всего предпочтительными являются соединения формулы Ic, в которых атом углерода содержит боковую амидную цепь в положении 3 бензазепинового цикла и находится в "S"-конфигурации. Конфигурация соединений формулы I в отношении хирального атома углерода "*С_а", содержащего группу "-COOR⁶", которые предпочтительны по настоящему изобретению, условно обозначается термином "rel1". Указанный случай является аналогичным случаю пригодных соединений известной конфигурации, т.е. предпочтительная конфигурация "rel1" у хирального центра "*С_а" по видимому аналогична "S"-конфигурации.

Прежде всего предпочтительные соединения формулы Iс выбирают из следующей группы

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диэтиламино)-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(b-валилокси)пиперидин-1-ил]бутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил)бутановая кислота,

4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксобутановая кислота,

4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксобутановая кислота,

4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксобутановая кислота и

4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота,

а также их биолабильные эфиры и физиологически совместимые соли указанных соединений формулы Ic и/или их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли. Прежде всего предпочтительны соединения формулы Ic, такие как 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо-[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовая кислота, 4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота, и 4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановая кислота или их биолабильные эфиры или физиологически совместимые соли.

В качестве диуретиков по настоящему изобретению используют любую физиологически совместимую соль, сольват, пролекарство или сложный эфир, и их выбирают из группы, включающей антагонисты А1 аденозина, тиазидные диуретики, тиазидные аналоги, петлевые диуретики, калийсберегающие диуретики, ингибиторы карбоангидразы и/или этакриновую кислоту. В качестве третьего активного агента с) можно также использовать комбинации диуретиков. В настоящем изобретении предпочтительны тиазидные диуретики или антагонисты А1 аденозина.

Пригодные антагонисты А1 аденозина выбирают из группы, включающей 1,3-дипропил-8-циклопентилксантин (DPCPX), 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол, (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид, 8-циклопентил-3-N-[3-((3-(4-фторсульфонил)бензоил)окси)пропил]-1-N-пропилксантин (FSCPX), BG-9928 (CAS № 340021-17-2), СРХ (CAS № 102146-07-6), FK-352 (CAS № 143881-08-7), FK-453 (CAS № 121524-18-3), FK-838 (CAS № 131185-37-0), FR-166124 (CAS № 171050-45-6), KW-3902 (CAS № 136199-02-5), N-0861 ([+/-]N6-эндонорборнан-2-ил-9-метиладенин, CAS № 141696-90-4), WRC-0342 (CAS № 175097-37-7), WRC 0571 (8-(N-метилизопропил)амино-N6-(5'-эндогидроксиэндонорборнил)-9-метиладенин, CAS № 175097-35-5), наксифиллин (CAS № 166374-48-7 и 166374-49-8) или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры указанных соединений. 4-[(2-Фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол можно вводить в виде метансульфоната (SLV320, CAS № 685561-51-7). (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-b-пролинамид можно вводить в виде метансульфоната. 4-[(2-Фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-b-пролинамид или их физиологически совместимые соли являются предпочтительными антагонистами А1 аденозина по настоящему изобретению. 4-[(2-Фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол или его физиологически совместимые соли известны, например, описаны в заявке WO 99/62518. (4S)-4-Гидрокси-l-(2-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид или его физиологически совместимые соли известны, например, описаны в заявке WO 02/057267.

Пригодные тиазидные диуретики выбирают из группы, включающей алтиазид, беметизид, бендрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, бензтиазид, бутиазид, хлортиазид, циклотиазид, циклопентиазид, этиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метилклотиазид, парафлутизид, политиазид, теклотиазид, трихлорметиазид или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или эфиры указанных соединений. Предпочтительным тиазидным диуретиком является гидрохлортиазид.

Пригодные тиазидные аналоги диуретиков выбирают из группы, включающей хлораминофенамид, хлорталидон, клофенамид, клопамид, клорэксолон, фенквизон, индапамид, мефрузид, метолазон, квинэтазон, трипамид, ксипамид или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или эфиры указанных соединений.

Пригодные петлевые диуретики выбирают из группы, включающей азосемид, буметанид, фуросемид, пиретанид, торсемид или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или эфиры указанных соединений.

Пригодные калийсберегающие диуретики выбирают из группы, включающей амилорид, канреноат калия, спиронолактон, триамтерен или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или эфиры указанных соединений.

Пригодные диуретики типа ингибиторов карбоангидразы выбирают из группы, включающей ацетазоламид, бринзоламид, дихлорфенамид, дорзоламид, этоксзоламид, индисулам, метазоламид, зонисамид или любые физиологически совместимые таутомеры, соли, сольваты, пролекарства или эфиры указанных соединений.

Было установлено, что комбинация по крайней мере одного ингибитора NEP, по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и, кроме того, по крайней мере одного диуретика по настоящему изобретению проявляет еще более высокую эффективность и улучшенный профиль безопасности при профилактике или лечении сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания по настоящему изобретению включают заболевания, например, такие как острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность, стенокардия, брюшная жаба, аритмия, гипертрофия сердца, ишемический инсульт, ишемия головного мозга, хроническая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, коронарная болезнь сердца, критическая ишемия ног, гипертензия, прежде всего первичная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, почечная гипертензия и/или гипертензия, связанная с ожирением, резистентность к инсулину и/или диабет, инфаркт миокарда, рестеноз и/или инсульт. Комбинации по настоящему изобретению предпочтительно использовать для лечения форм гипертензии различного происхождения.

Почечные заболевания по настоящему изобретению включают заболевания различного происхождения, например, включают почечные заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, диабетом или токсичными агентами. Более подробно, почечные заболевания включают, например, острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность (хронические заболевания почек), прежде всего, диабетическую нефропатию, и/или ишемическую почечную недостаточность. Почечные заболевания, вызванные токсичными веществами, возникают, например, после введения нефротоксичного радиоконтрастного средства или циклоспорина. Сердечно-сосудистые заболевания и почечные заболевания могут возникать одновременно.

Другие заболевания по настоящему изобретению, например, включают фиброз печени и/или цирроз печени.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают по известной методике в формах, пригодных для энтерального, такого как оральный или ректальный способы введения, или парентерального введения млекопитающим или человеку, включающих терапевтически эффективное количество фармакологически активных агентов, в отдельности или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или носителями, прежде всего пригодными для энтерального или парентерального введения. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения получают в виде стандартных лекарственных форм, таких как, например, таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Эти формы получают стандартными способами, например, с использованием стандартного смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, процессов солюбилизации или лиофилизации. Типичные пероральные составы включают таблетки с покрытием, таблетки, капсулы, сиропы, эликсиры и суспензии. Капсулы включают активные агенты, например, в форме порошков, гранул, пеллет, шариков или микротаблеток. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит приблизительно от 0,1% до 90%, предпочтительно, приблизительно от 1% до приблизительно 80% активных агентов, а остальное количество составляют фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители. Таким образом, фармацевтические композиции для перорального введения получают смешиванием активных компонентов с твердыми эксципиентами, при необходимости с последующим гранулированием полученной смеси, и при необходимости смесь или гранулят перерабатывают в таблетки или ядра таблеток с покрытием после добавления пригодных вспомогательных веществ. Типичные лекарственные формы для инъекций включают растворы и суспензии.

В одном варианте фармацевтических композиций по настоящему изобретению активные агенты (а), (б) и (в) получают и вводят одновременно, например, в виде одной лекарственной формы, такой как одна таблетка или капсула, то есть в виде физической комбинации. В такой объединенной лекарственной форме различные активные агенты (а), (б) и (в) можно отделить друг от друга, например, в виде различных слоев в указанной таблетке, например, с использованием известных инертных промежуточных слоев, или с использованием различных отделений в указанной капсуле. Если соединение двойного действия, способное ингибировать NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, используется в составе комбинации активных агентов (а) и (б), то рекомендуется, чтобы активные агенты [(а)+(б)] и (в) в составе фармацевтической композиции присутствовали в виде двух отдельных лекарственных форм, обычно предназначенных для одновременного введения, например, в виде двух различных таблеток или капсул, которые дополнительно включают другие стандартные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, или в различных отделениях одной капсулы. Таким образом, в этом варианте осуществления настоящего изобретения по крайней мере один диуретик присутствует в стандартной лекарственной форме, физически отделенный от другого активного агента(ов). Соответствующие активные агенты или их фармацевтически приемлемые соли также используют в форме их гидратов или они включают другие растворители, используемые для кристаллизации. Стандартная лекарственная форма является фиксированной комбинацией. В предпочтительном варианте, прежде всего, используют фиксированную комбинацию активных агентов (а), (б) и (в).

В другом варианте активные агенты (а), (б) и (в) получают и вводят в виде двух или более отдельных стандартных лекарственных форм, например в виде двух или более таблеток или капсул, причем таблетки или капсулы физически отделены друг от друга. Две или более отдельные лекарственные формы можно вводить одновременно или поочередно (каждую в отдельности), например поэтапно одну за другой или в другом порядке. Таким образом, активные агенты вводят в любом порядке в одно и то же время или в разные периоды времени в течение суток, причем оптимальный курс лечения назначает лечащий врач.

Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей в указанных выше лекарственных формах включают: сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, крахмал из тапиоки и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; фосфаты кальция, такие как дикальций фосфат и трикальций фосфат; сульфат натрия, сульфат кальция, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, стеариновая кислота, стеараты щелочно-земельных металлов, такие как стеарат магния и стеарат кальция; стеариновая кислота, растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; неионные, катионные или анионные ПАВ; полимеры этиленгликоля, бетациклодекстрин, жирные спирты и гидролизированные зерна злаков, так же как и другие нетоксичные совместимые наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, агенты, такие как тальк, буферные вещества, консерванты, антиоксиданты, замасливатели, ароматизаторы и другие широко используемые в фармацевтических составах вещества.

Специфический вариант указанного первого объекта настоящего изобретения также относится к набору, содержащему в отдельных контейнерах в единой упаковке фармацевтические лекарственные формы, предназначенные для использования в комбинации, включающей

i1) в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую по крайней мере один ингибитор нейтральной эндопептидазы, а во втором отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую по крайней мере один ингибитор системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, или

i2) в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, и

ii) в другом отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую по крайней мере один диуретик.

Форма указанного набора является наиболее предпочтительной, но не ограничивается случаем, когда отдельные компоненты вводят в виде различных лекарственных форм или через различные периоды времени. Предпочтительными являются лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки или капсулы. В качестве отдельных контейнеров можно, например, использовать блистерную упаковку (прежде всего, используют пероральные лекарственные формы, т.е. таблетки или таблетки с покрытием), коробки или другие контейнеры, обычно используемые для упаковки фармацевтических лекарственных форм. Предпочтительным является альтернативный набор, который содержит в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, включающую соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, прежде всего даглутрил или 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовую кислоту или любые ее физиологически совместимые соли или эфиры, а в другом отдельном контейнере содержит фармацевтическую лекарственную форму, включающую по крайней мере один диуретик, прежде всего гидрохлортиазид, 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол, или (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид или любые их физиологически совместимые соли.

Второй объект настоящего изобретения также относится к применению по крайней мере одного ингибитора NEP в комбинации с по крайней мере одним ингибитором системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и с по крайней мере одним диуретиком для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний, которые подробно описаны выше.

Третий объект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний, у млекопитающих и человека, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества комбинации по крайней мере одного ингибитора NEP, по крайней мере одного ингибитора системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и по крайней мере одного диуретика. Субъектами, нуждающимися в таком лечении, являются прежде всего такие, человек или млекопитающие, которые страдают от сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний и/или других заболеваний, которые подробно описаны выше, или которые предрасположены к указанным заболеваниям.

В одном специфическом варианте указанного третьего объекта используют фиксированную комбинацию соединения двойного действия, ингибирующего нейтральную эндопептидазу и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин и диуретика. Предпочтительные варианты включают фиксированные комбинации, включающие даглутрил и гидрохлортиазид; даглутрил и 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол; даглутрил и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовую кислоту и гидрохлортиазид; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовую кислоту и 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовую кислоту и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид. Даглутрил и 2-[1-(1-карбокси-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоилциклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовая кислота существуют в форме их физиологически совместимых солей или эфиров. Гидрохлортиазид, 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид существуют в форме их физиологически совместимых солей.

Также следует отметить, что для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых и/или почечных состояний или заболеваний рекомендуется использовать комбинацию антагониста А1 аденозина, как подробно описано выше, и по крайней мере одного диуретика, который выбирают из группы, включающей тиазидные диуретики, тиазидные аналоги, петлевые диуретики, калийсберегающие диуретики, ингибиторы карбоангидразы и/или этакриновую кислоту. В качестве предпочтительных антагонистов А1 аденозина в составе указанных комбинаций с любым другим диуретиком предпочтительно использовать 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанол и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамид или их физиологически совместимые соли. Прежде всего предпочтительными являются комбинации 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанола и (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамида или физиологически совместимых солей тиазидных диуретиков, прежде всего гидрохлортиазида, или петлевых диуретиков, прежде всего фуросемида.

Следует также отметить, что другие фармацевтические композиции, которые можно эффективно использовать для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых, и/или почечных, и/или метаболических состояний или заболеваний, включают фармакологически эффективные количества каждого из следующих компонентов

а) по крайней мере один ингибитор NEP в качестве первого активного агента,

б) по крайней мере один ингибитор системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, в качестве второго активного агента и

в) по крайней мере один активатор PPAR , активатор PPAR( / ), активатор PPAR( / ), активатор PPAR( / ), активатор PPAR , активатор panPPAR, активатор LXR и/или антагонист брадикинина В1 в качестве третьего или другого активного агента.

Предпочтительными ингибиторами NEP и ингибиторами системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, или их комбинациями являются описанные выше соединения. Пригодные активаторы PPAR выбирают, например, из группы, включающей розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, ривоглитазон, телмисартан, GW-5393, GW-1929, GW-0742, GW-262570 и AMG-131. Пригодные активаторы PPAR( / ) выбирают, например, из группы, включающей рагаглитазар, реглитазар, чиглитазар, фарглитазар, мураглитазар, навеглитазар, тезаглитазар, нетоглитазон, AVE-0847, Е-3030, GW-2331, МК-767/KRP-297, LY-929, TZD-18 и LBM-642. Пригодным активатором PPAR( / ) является, например, соединение GW-2433. Пригодным активатором PPAR( / ) является, например, соединение CAS RN 393186-10-2. Пригодным активатором PPARS является, например, GW-501516. Пригодные активаторы panPPAR (активаторы PPAR( / / )) выбирают, например, из группы, включающей GW-610742, CS-204, LY-465608, PLX-204 и соединение CAS RN 265304-43-6. Пригодные активаторы LXR выбирают, например, из группы, включающей CVT-4681, GW-3965, TO-901317 и ATI-829. Пригодные антагонисты брадикинина В1 выбирают, например, из группы, включающей В-9858, JMV-1640, NVP-SAA164, SSR-240612, R-715 и В-9430.

Предпочтительно, активатор PPAR , активатор PPAR( / ), активатор PPAR( / ), активатор PPAR( / ), активатор PPAR , активатор panPPAR, активаторы LXR и/или антагонист брадикинина В1 вводят одновременно с лекарственным средством, которое выбирают из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты, этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты, 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляную кислоту, 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляную кислоту, 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовую кислоту и их физиологически совместимые соли.

Методика испытаний

Благоприятное действие комбинационной терапии по настоящему изобретению оценивают с использованием пригодных фармакологических экспериментальных моделей, например модели in vivo, как более подробно описано ниже, или родственных моделей.

Самцам крыс со спонтанной сосудистой гипертензией (SHR, инсулин-резистентная линия, полученная на фирме Charles River, возраст 6 месяцев) имплантируют телеметрические датчики для непрерывной регистрации кровяного давления и частоты сердечных сокращений (ТА11 РА-С40, DSI, США). Телеметрические датчики для непрерывной регистрации кровяного давления, частоты сердечных сокращений и двигательной активности (ТА11 РА-С40, Data Sciences, США) имплантируют внутрибрюшинно после анестезии ингаляцией галотаном. Затем брюшину разрезают по центру и иссекают брюшную аорту после удаления брюшинного жира и соединительной ткани. Затем накладывают лигатуру на задние почечные артерии, в аорту вводят иглу размером 22G, и в аорту вводят катетер. Входное отверстие заклеивают тканевым клеем (Vetbond, 3M, США), лигатуру удаляют, и брюшной разрез зашивают. Давление в аорте измеряют каждые 5 мин в течение 4 с с частотой выборки 500 Гц, и корректируют в соответствии с внешним давлением (монитор внешнего давления, C11 PR, Data Sciences, США).

Через 3 сут после регистрации базовой линии для нелеченных животных животным вводят даглутрил в питьевой воде. Суточная доза даглутрила составляет 100 мг/кг/сут. Концентрацию в питьевой воде корректируют раз в неделю, в результате средняя концентрация потребляемого лекарственного средства составляет в среднем 98 мг/кг/сут.

Во втором эксперименте крыс разделяют на две леченые группы, в первой группе вводят гидрохлортиазид, а во второй группе гидрохлортиазид + даглутрил. Соединения вводят в питьевой воде, причем количество потребляемого в сутки лекарственного средства определяют взвешиванием бутылок с водой три раза в неделю. В первой группе суточная доза гидрохлортиазида составляет 10 мг/кг/сут, а во второй группе доза гидрохлортиазида 10 мг/кг/сут и доза даглутрила составляет 100 мг/кг/сут.

Концентрации гидрохлортиазида и даглутрила в питьевой воде корректируют раз в неделю для обеспечения суточного потребления в дозах 10 и 100 мг/кг соответственно. Среднее количество потребляемой в сутки воды составляет 57 и 46 мл/кг в первой группе (гидрохлортиазид) и во второй группе (гидрохлортиазид + даглутрил), соответственно, таким образом потребляемая доза гидрохлортиазида составляет 9,5 мг/кг/сут, потребляемая доза в комбинационной группе составляет: доза гидрохлортиазида 9,4 мг/кг/сут и доза даглутрила 94,4 мг/кг/сут.

Для расчета средней величины кровяного давления, частоты сердечных сокращений и двигательной активности (для каждого животного) используют данные, полученные в течение 24 ч. Эти данные экспортируют в программу Excel и рассчитывают средние величины (для группы животных) систолического кровяного давления (SBP), диастолического кровяного давления (DBP), частоты сердечных сокращений (HR) и двигательной активности (ACT) для группы (даглутрил), группы (гидрохлортиазид) и группы (гидрохлортиазид + даглутрил). Для статистического анализа рассчитывают величину базовой линии в последний день перед введением соединения (день 3), и рассчитывают действие даглутрила, гидрохлортиазида и (гидрохлортиазида + даглутрила) с учетом базовой линии (день 23, то есть через 3 недели лечения, минус значение базовой линии). Результаты статистического сравнения получают с использованием однофакторного метода ANOVA, причем среднее отклонение составляет Р<0,05.

В таблице 1 представлены результаты испытаний с использованием указанной модели после введения даглутрила в комбинации с тиазидным диуретиком (гидрохлортиазидом) и по сравнению с введением только одного гидрохлортиазида и только одного даглутрила.

Таблица 1
Влияние совместного введения даглутрила и тиазидного диуретика (гидрохлортиазида) на параметры сердечно-сосудистой системы у крыс со спонтанной сосудистой гипертензией
Сердечно-сосудистая система	Только один гидрохлортиазид	Только один даглутрил	Гидрохлортиазид + даглутрил	Статистический анализ
Параметры	Среднее значение	СО	Среднее значение	СО	Среднее значение	CO	Метод ANOVA
DBP [мм рт.ст.]	-7,7	0,6	2,0	0,5	-9,3(*)	0,5	P<0,001
SBP [мм рт.ст.]	-11,3	0,7	-0,3	0,9	-14,9*	0,7	P<0,001
HR[1/мин]	-4,5	1,7	-6,0	2,1	-7,7	2,4	n.s.
n=5 животных в группе, СО - среднее отклонение, двухфакторный метод ANOVA, n.s. - незначительная величина, (*) Р<0,1, * Р<0,01 двухфакторный t-критерий использования гидрохлортиазида по сравнению с использованием комбинации (гидрохлортиазид+даглутрил SLV306).

При использовании указанной модели после введения только одного гидрохлортиазида наблюдается умеренное снижение кровяного давления, после введения только одного даглутрила величина кровяного давления не изменяется, в то время как после введения комбинации гидрохлортиазида и даглутрила наблюдается значительное снижение кровяного давления по сравнению с группами, прошедшими курс монотерапии. Различия в действии на кровяное давление между группами являются статистически значимыми (ANOVA, по крайней мере Р<0,01).

Доза активных агентов зависит от различных факторов, таких как способ введения, вид животного, возраст и/или индивидуальное состояние. Пригодные дозы активных агентов в составе фармацевтической комбинации по настоящему изобретению составляют терапевтически эффективные дозы, например, в виде коммерческих лекарственных средств. Обычно, в случае перорального введения, приблизительная суточная доза для каждого активного агента составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 2000 мг для пациента, например, с приблизительной массой тела 75 кг. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает даглутрил в качестве соединения двойного действия, ингибирующего NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, в диапазоне от 50 до 800 мг, предпочтительно в диапазоне от 200 до 600 мг. В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсукцинамовую кислоту в качестве соединения двойного действия, ингибирующего NEP и систему, продуцирующую эндогенный эндотелин, в диапазоне от 30 до 300 мг, предпочтительно в диапазоне от 50 до 250 мг. Диапазон суточной дозы диуретиков, используемых в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, варьирует в зависимости от используемого соединения и, например, составляет (каждое значение рассчитывают для чистого активного соединения, а не для его соли или его сольвата), от 5 до 50 мг для 4-[(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]транс-циклогексанола, от 5 до 50 мг для (4S)-4-гидрокси-1-(2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-пролинамида, от 125 до 2000 мг для хлортиазида, от 5 до 200 мг для гидрохлортиазида, от 15 до 200 мг для хлорталидона, от 10 до 100 мг для ксипамида, от 0,5 до 15 мг для буметанида, от 30 до 1000 мг для фуроземида, от 2 до 10 мг для пиретанида, от 5 до 20 мг для торсемида, от 5 до 20 мг для амилорида, от 100 до 500 мг для канреноата калия, от 100 до 500 мг для спиронолактона, от 100 до 1000 мг для ацетазоламида или от 15 до 200 мг для этакриновой кислоты. Введение фармацевтической композиции проводят вплоть до трех раз в сутки. Предпочтительными являются формы для однократного введения 1 раз в сутки.

Пример I

Капсулы, содержащие даглутрил и гидрохлортиазид

Получают капсулы следующего состава:

Кальциевая соль даглутрила	250 мг
Гидрохлортиазид	50 мг
Кукурузный крахмал	50 мг
Лактоза	30 мг
Этилацетат	q.s.

Активные агенты, кукурузный крахмал и лактозу смешивают с этилацетатом до образования гомогенной пасты. Пасту измельчают, полученные гранулы переносят в пригодный поддон и сушат при 45°С для удаления растворителя. Высушенные гранулы пропускают через измельчитель и смешивают в смесителе вместе с другими следующими вспомогательными веществами:

Тальк	5 мг
Стеарат магния	5 мг
Кукурузный крахмал	10 мг

и затем полученной смесью (по 400 мг) заполняют капсулы размером 0.