лекарственное средство и система для чрескожного введения лекарственного вещества

Формула изобретения

1. Способ лечения ран, ушибов, растяжений, спортивных травм и отеков путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

2. Способ лечения болей (обезболивающая терапия), нарушений кровоснабжения, заживления ран дегенерированной кожи, путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

3. Способ лечения невралгий путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

4. Способ лечения ревматических жалоб путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

5. Способ лечения дегенерированной кожи путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

6. Способ лечения шрамов и келоидных рубцов путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

7. Способ лечения вирусных инфекций путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

8. Способ лечения гематом путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

9. Способ лечения псориаза путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

10. Способ лечения хронических ран путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

11. Способ лечения острых приступов подагры путем введения известных для этого действующих начал, отличающийся тем, что действующие начала находятся в виде микроэмульсии, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

12. Аппликационная система для чрескожного введения действующих начал, содержащая микроэмульсию, включающую по меньшей мере одно действующее начало для чрескожного введения, которая может распыляться газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода, а также содержащая устройство для распыления микроэмульсии газовой средой, содержащей по меньшей мере 25 об.%, предпочтительно по меньшей мере 50 об.% кислорода.

13. Аппликационная система по п.12, отличающаяся тем, что устройство содержит

a) резервуар для активнодействующего вещества, который содержит жидкое средство, содержащее действующие начала, в форме микроэмульсии,

b) первое присоединение к газовой сети, через которое газ при заданном давлении может подаваться по линии подачи газа в резервуар для действующих начал;

c) вход резервуара для действующих начал, на который может подаваться жидкое средство, содержащее действующие начала,

d) сопловую головку с вырезами, которая находится на конце резервуара для действующих начал,

e) распылительную насадку, которая находится в сопловой головке и соединена с резервуаром для действующих начал, которая может создавать целый спектр размеров капелек, причем сопловая головка и распылительная насадка образуют устройство Вентури, и сопловая головка имеет кольцевое пространство вокруг распылительной насадки, и

f) второе присоединение к газовой сети, которое находится в области сопловой головки и через линию подачи газа соединено с кольцевым пространством и вырезами, причем средство, содержащее действующие начала, распыляется посредством эффекта Вентури.

14. Аппликационная система по п.13, отличающаяся тем, что игла для регулирования размера капелек, которая может перемещаться по оси и входит в проходное сечение распылительной насадки, на конце снабжена рифлением, и проходное сечение распылительной насадки может точно устанавливаться регулировочным винтом в рифленой цилиндрической головке.

15. Аппликационная система по п.13, отличающаяся тем, что резервуар для газа соединен с резервуаром для средства, содержащего действующие начала, по обводной линии.

16. Аппликационная система по п.13, отличающаяся тем, что находящийся под давлением газ является обогащенным кислородом воздухом, предпочтительно кислородом.

17. Аппликационная система по п.14, отличающаяся тем, что средний размер капелек, устанавливаемый регулировочным винтом, составляет менее 1 мкм, предпочтительно менее 400 нм, в частности менее 300 нм.

18. Аппликационная система по п.13, отличающаяся тем, что устройство состоит из стекла и высокосортной стали.

19. Аппликационная система по п.13, отличающаяся тем, что устройство состоит из клинической пластмассы.

20. Аппликационная система по п.13, отличающаяся тем, что устройство через подсоединение к газовой сети может соединяться с источником газа посредством шлангового соединения.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

При введении пациенту лекарственных веществ как активных субстанций при дозировке всегда нужно балансировать между желаемым действием и нежелательными побочными эффектами на организм. Поэтому желательно вносить лекарственное вещество непосредственно к месту действия, чтобы тем самым можно было работать с минимальными полными дозами и по возможности меньше обременять организм пациента, и, тем не менее, получать в месте действия необходимый уровень воздействия. Этого можно достичь путем чрескожного введения лекарственных веществ.

Правда, кожа, в частности верхний роговой слой, представляет собой барьер, преодолеваемый с большим трудом. Это особенно справедливо для водорастворимых или плохорастворимых лекарственных веществ.

Обычным способом введения лекарственных веществ через кожу является нанесение мазей, кремов или гелей на кожу. Чтобы улучшить прохождение активных веществ, используют так называемые усилители пропускания, как сульфоксиды, спирты, жирные кислоты, аноиды, фузиды и многие другие. Эти вещества снижают сопротивление пропускания рогового слоя и облегчают прохождение лекарственных веществ.

Недостатком этого способа является лишь невозможность точной дозировки. Из-за этого содержание лекарственных веществ в препаратах должно из предосторожности удерживаться низким, вследствие чего желаемый высокий уровень воздействия в намеченных тканях не достигаются. Кроме того, несмотря на использование усилителей пропускания, глубина проникновения классических препаратов очень низкая.

Далее, известны разные методы для преодоления кожного барьера, (ср. M ller/Hildebrand; Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, ISBN 3-8047-1549-4, глава 13).

В частности, были разработаны трансдермальные терапевтические системы (TTS). TTS представляют собой технические устройства, которые прилепляют на определенные места кожи и которые по определенному механизму с определенными интервалами времени вводят диффузно определенную дозу лекарственного вещества через кожу в организм. Целевой установкой при этом является, в частности, системное действие с определенным профилем уровня воздействия. Чтобы ускорить прохождение лекарственных веществ в кожу, TTS-системы имеют также ультразвуковые головки или электроды, чтобы подавать на кожу импульсы тока и тем самым механическими или электрическими раздражениями содействовать образованию пор в коже.

При этом недостатком является то, что с помощью TTS невозможно целевое локальное внесение. К тому же не все лекарственные вещества можно вводить диффузно. Это относится, прежде всего, к водорастворимым и плохорастворимым лекарственным веществам.

Далее на кожу наносятся лекарственные вещества в микроэмульсиях. Из-за малого натяжения поверхности раздела и большой поверхности раздела микроэмульсий в них можно диспергировать водорастворимые, маслорастворимые и плохорастворимые лекарственные вещества. С помощью микроэмульсии удается за короткое время ввести лекарственные вещества в роговой слой кожи (Stratum Corneum).

Разумеется, с помощью одной только микроэмульсии не удастся удовлетворительно временно понизить в желаемой степени непроницаемость кожи и ввести через кожу все типы лекарственных веществ.

Задачей изобретения является устранить вышеуказанные недостатки уровня техники.

Особой задачей изобретения является создание препаратов (далее называемые лекарственным средством), которые удовлетворительным образом проникают через кожный барьер.

Далее, задачей изобретения является создание системы, при которой можно пройти через кожный барьер в любом месте кожи и ввести активное вещество или комбинацию активных веществ чрескожно.

Далее, задачей изобретения является создание системы, с которой можно точно дозировать вводимые лекарственные вещества.

Следующей задачей изобретения является локальное введение максимальной суточной дозы.

Неожиданно было обнаружено, что эти и другие неназванные задачи решены с помощью системы согласно изобретению для чрескожного введения лекарственных веществ, содержащей микроэмульсию, в которую введены лекарственные вещества, и устройства для распыления микроэмульсии, предпочтительно в кислородсодержащей атмосфере (под распылением здесь понимается тонкое диспергирование жидкости с помощью рабочего газа).

Кроме того, эти задачи решены посредством обогащенной кислородом микроэмульсии, содержащей по меньшей мере одно лекарственное вещество для чрескожного введения.

Микроэмульсия для чрескожного введения лекарственных веществ, которая содержит лекарственные вещества для лучшего снабжения кожи кислородом, также решает задачу согласно изобретению.

Как поясняется далее, комбинация разных механизмов нового способа может привести к существенным синергетическим эффектам при прохождении активных веществ через кожу.

В виде чрезвычайно меленьких капелек, создаваемых высокопроизводительным распылителем, микроэмульсия, содержащая активное вещество, наносится на кожу в тонко измельченном виде. При этом из-за малого поверхностного натяжения микроэмульсии получается колоссальный эффект растекания. Роговой слой кожи и микроэмульсия обладают схожими сверхструктурами, как ламеллы или трубки, образованные из двойных слоев липидов. Эти сверхструктуры рогового слоя вносят решающий вклад в сопротивление прохождению через этот слой. Нанесение тонкодисперсных капелек ведет предположительно к "сливанию" микроэмульсии с роговым слоем в соответствии с принципом "подобное подобным (Similia similibus)". Благодаря сливанию указанные сверхструктуры растворяются, и активные вещества могут усиленно проникать в кожу. Использование кислорода как рабочего газа вызывает обогащение кислородом липидосодержащих капелек распылителя. Кислород, как и активные вещества, переносится в слой кожи, что приводит к повышению парциального давления кислорода в коже. Это повышенное парциальное давление существенно стимулирует микроциркуляционный поток. Таким образом прошедшие активные субстанции усиленно увлекаются внутрь в ткань.

Комбинированное использование микроэмульсий, мелких капелек и кислорода в способе согласно изобретению вызывает также повышение прохождения активных веществ путем трех последовательных шагов.

1. Происходит очень тонкое распределение и растекание микроэмульсии и тем самым активных веществ по поверхности кожи.

2. Преодолевается барьер рогового слоя.

3. Усиливается микроциркуляционный перенос через кожу, а именно, во-первых, путем высокоинтенсивного распыления, во-вторых, посредством микроэмульсии и, в-третьих, посредством кислорода.

Подробное описание изобретения

Кожа является самым большим органом тела, отделяющим его от окружающей среды. Своими функциями она должна обеспечивать ряд результатов.

На первом месте стоит защитная функция от механических воздействий, таких как удары, давление, трение, и от проникновения бактерий, вирусов и грибков через кислую оболочку. Кроме того, кожа защищает от жары, холода, света и вредных веществ.

Кожа является также органом чувств, особые сенсоры чувствуют давление, температуру, боль и зуд.

Кожа через регулирование водного и теплового баланса вовлечена также в регулирование функций всего организма.

В общих чертах, кожа состоит из трех слоев: из субкутиса (внутренний слой кожи), из кориума (дерма, собственно кожа), а также из эпидермиса (верхний слой кожи).

Внутренний слой кожи состоит из жира, крупных кровеносных сосудов, желез, а также мелких мышц. Он служит, например, "кладовой", а также для смягчения механических воздействий. Дерма своими коллагеновыми и эластиновыми волокнами обусловливает баланс и эластичность кожи, и тем самым также сопротивление разрыву. В дерме находятся также чувствительные клетки (сенсоры) для восприятия указанных ощущений. Она содержит много гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата (т.е. глюкозамин-глюканов), которые как обратимые гели делают возможным перенос биологических молекул и движение клеток.

Эпидермис имеет особое значение и представляет особый интерес для изолирования организма от окружающей среды, так как этот слой обеспечивает целостность всей кожи, причем решающую роль играет самый наружный слой - роговой слой.

Это слой состоит из примерно 10 лежащих друг на друге слоев ороговевших, т.е. омертвевших, плоских клеток (роговых клеток, Stratum corneum); он подразделяется далее еще на верхний рыхлый слой (Stratum disjunctum) и на нижний твердый слой, Stratum conjunctum. Роговые клетки отшелушиваются снаружи, и делением образуется находящийся под ними так называемый Stratum germinativum, зародышевый слой.

Особая микроструктура Stratum corneum состоит из плоских, похожих на кирпичики ороговевших клеток (корнеоцитов). Особенно структурирована межклеточная матрица. Она состоит из почти параллельного поверхности кожи двойного слоя липидов: в Stratum corneum чередуется примерно сотня гидро- и липофаз. С точки зрения галеники роговой слой представляет собой так называемую эмульсию "вода в масле" в виде ламеллярного двойного слоя. Этот постоянно обновляющийся слой, толщиной всего примерно 12 мкм, образует с помощью своих сложных двухфазных сверхструктур надежную защиту для находящихся под ним клеток Stratum germinativum: без рогового слоя образуется "раневое ложе".

Роговой слой кожи имеет особое значение для изоляции от окружающей среды, прежде всего в его функции как барьера. Это относится к плотности, парциальному давлению кислорода (PO₂), значению рН и к содержанию воды.

Особенно важен барьер для ионов водорода, которые образуют противокислотную оболочку. Равным образом важен барьер для кислорода, так как он создает высокое сопротивление диффузии кислорода. Это ведет к снижению парциального давления кислорода воздуха с 150 торр до примерно 50 торр. Тем самым живые клетки кожного эпителия здоровой кожи защищены от слишком высокого вредного окислительного влияния парциального давления кислорода.

Насколько выгодна эффективная барьерная функция рогового слоя для организма, настолько отрицательной оказывается она для трансдермального переноса лекарственных веществ. В таких случаях нужно временно устранять барьер рогового слоя.

Неожиданно было обнаружено, что путем введения кислорода в роговой слой и тем самым повышения парциального давления кислорода на стороне ткани Stratum corneum барьерная функция кожи приводит к улучшенному трансдермальному переносу лекарственных веществ.

Благодаря повышению парциального давления кислорода на стороне ткани Stratum corneum повышается трансмембранное давление кислорода, что предположительно является причиной улучшенного трансдермального переноса лекарственных веществ.

Из-за вышеописанной ламеллярной структуры чередующихся водной и масляной фаз Stratum corneum особенно подходит вводить микроэмульсии в Stratum Corneum (ср. M ller/Hildebrand; Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, ISBN 3-8047-1549-4, глава 15). В одной предпочтительной форме реализации изобретения они используются в качестве несущей системы для кислорода или лекарственных веществ, а также как базисные вещества для лекарственного средства.

Такие микроэмульсии известны и применяются в косметике и фармацевтической промышленности. Их можно приобрести, например, под фирменным наименованием "Наноэмульсия" фирмы Sangui AG.

Микроэмульсии в духе изобретения являются термодинамически стабильными системами, которые содержат по меньшей мере воду, ПАВ и липид. Под ПАВ понимаются эмульгаторы, которые могут быть ионными или неионными. Примеры ПАВ, которые могут быть использованы, известны под фирменными названиями Tween, Span и Synperonic PEL 101.

Липиды, которые могут быть использованы, являются жирными маслами или минеральными маслами, например изопропилмиристат и изопропилпальмиат.

Микроэмульсии, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения, могут быть микроэмульсиями "масло в воде" или "вода в масле". При этом образуются капельки масла в водной матрице или, соответственно, капельки воды в масляной матрице.

Такие микроэмульсии содержат капельки размером в диапазоне от 10 нм до 1 мкм, предпочтительно от 10 нм до 500 нм, особенно предпочтительно от 10 нм до 300 нм.

Средний размер капель микроэмульсии, которая применима в рамках изобретения, не ограничивается. Предпочтительно средний размер капель меньше 300 нм, особенно предпочтительно меньше 150 нм.

Такие микроэмульсии имеют предпочтительно поверхность раздела более 200 м² на мл, особенно предпочтительно более 400 м² на мл и еще более предпочтительно более 600 м² на мл.

Благодаря гидрофильной и липофильной частям микроэмульсий, а также малому поверхностному натяжению и большой поверхности раздела в микроэмульсиях можно диспергировать как водорастворимые, так и маслорастворимые и/или плохорастворимые лекарственные вещества. При этом выбор ПАВ производится в зависимости от активного вещества и желательного эффекта. Ионные ПАВ в целом особенно эффективны, тогда как неионные ПАВ являются особенно щадящими для кожи.

Микроэмульсии согласно изобретению относятся, помимо прочего, к медицинскому применению жидких лекарственных средств на основе микроэмульсий в обезболивающем лечении, для лечения нарушений кровообращения и для заживления ран дегенерированной кожи, например, у пожилых. Лекарственные вещества на основе таких микроэмульсий могут содержать, наряду с основными элементами микроэмульсии, базисные вещества для лекарственного средства и лекарственные вещества. Эти базисные вещества и лекарственные вещества могут иметь натуральное и синтетическое происхождение. В рамках изобретения особенно предпочтительны базисные вещества и лекарственные вещества натурального происхождения, но не должны ими ограничиваться.

Примеры натуральных базисных веществ, а также их действие представлены в таблице 1. Однако базисные вещества, которые применимы в рамках настоящего изобретения, этим не ограничиваются.

Таблица 1
Натуральные базисные вещества и их действие
Базисные вещества	Действие
Алоэ вера	улучшающее кровоснабжение
увлажняющее
противовоспалительное
разглаживающее кожу
питающее кожу
Масло (жир) арники	болеутоляющее
противовоспалительное
гиперемизирующее
улучшающее кровоснабжение
заживляющее раны
Масло авокадо	связывающее влагу
регенерирующее
успокаивающее зуд
заживляющее раны
питающее кожу
Масло семян огуречника	регенерирующее кожу
успокаивающее зуд
Масло Centella	регенерирующее
регулирующее соединительные ткани (рубцы)
противовоспалительное
заживляющее раны
Масло зверобоя	противовоспалительное
болеутоляющее
гиперемизирующее
спазмолитическое
Масло жожоба	противовоспалительное
регенерирующее
заживляющее раны
Кукурузное масло	антиокислительное
Миндальное масло	регенерирующее
питающее
Масло энотеры	заживляющее раны
антибактериальное
успокаивающее зуд
Масло дерева Neem	антибактериальное
противогрибковое
Оливковое масло	гиперемизирующее
улучшающее кровоснабжение
заживляющее раны
Масло календулы	противовоспалительное
антиревматическое
улучшающее кровоснабжение
Масло масляного дерева	заживляющее раны
регенерирующее
Масло виноградных косточек	вяжущее
Масло из семян пшеницы	регенерирующее
питающее кожу
Масло дикой розы	увлажняющее
Масло из семян шиповника	регенерирующее кожу
успокаивающее зуд
питающее
заживляющее раны

Лекарственные вещества, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения, не ограничиваются. При этом могут применяться натуральные и синтетические лекарственные вещества. В рамках настоящего изобретения предпочтительны натуральные лекарственные вещества, полученные из растений. Особенно предпочтительны в качестве лекарственных веществ эфирные масла, которые можно получить из частей растений. Примеры видов и родов растений, в том числе их хемотипы, содержащие эфирные масла в самых разных частях растений, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения как лекарственные вещества в микроэмульсиях, а также их терапевтическое действие при наружном применении приведены в таблице 2, однако этим не ограничиваются.

В таблице 3 указаны предпочтительно используемые лекарственные вещества, а также их действующие свойства. Они подразделяются на эфирные масла, растительные экстракты и синтетические моносубстанции. Разумеется, лекарственные вещества, которые могут быть использованы в рамках настоящего изобретения, не должны этим ограничиваться.

Растворением или диспергированием в микроэмульсии вышеуказанных базисных веществ, эфирных масел, растительных экстрактов и/или синтетических моносубстанций можно, помимо прочего, составить следующие лекарственные средства.

Лекарственные средства для лечения наружных, ревматических недугов, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие болеутоляющее, противовоспалительное, гиперемизирующее и/или спазмолитическое действие.

Лекарственные средства для лечения сложного периферического болевого синдрома, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие болеутоляющее, антиокислительное, противовоспалительное, спазмолитическое, расслабляющее мышцы, гиперемизирующее и/или местное обезболивающее действие.

Лекарственные средства для лечения ран, контузий, растяжений, спортивных травм и отеков, которые содержат лекарственные вещества, заживляющие раны, оказывающие болеутоляющее, тромболитическое, фибринолитическое, эпителизирующее, антикоагулирующее, противовоспалительное, антибактериальное, противовирусное, противогрибковое, увлажняющее, питающее кожу и/или антитравматическое действие.

Лекарственные средства для лечения хронических ран, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие антиокислительное, болеутоляющее, противовоспалительное и/или излечивающее действие.

Лекарственные средства для лечения выпадения волос.

Лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции.

Лекарственные средства для лечения чрезмерного потоотделения.

Лекарственные средства для лечения невралгий, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие болеутоляющее и/или местное анестезирующее действие.

Лекарственные средства для лечения диабетических невропатий, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие болеутоляющее, гиперемизирующее, успокаивающее зуд и/или смягчающие жжение действие.

Лекарственные средства для лечения варикоза, флебита, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие флеботонизирующее, противоотечное, успокаивающее зуд, антикоагулирующее, фибринолитическое, спазмолитическое, увлажняющее, расслабляющее, антиокислительное и/или гемолитическое действие.

Лекарственные средства для лечения геморроя, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие флеботоническое, увлажняющее и/или эпителизирующее действие.

Лекарственное средство для лечения острых приступов подагры, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие антимитотическое, противовоспалительное, антиокислительное и/или увлажняющее действие.

Лекарственные средства для лечения микозов, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие противогрибковое действие.

Лекарственные средства для лечения нейродермита и/или экзем, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие противовоспалительное, успокаивающее зуд, иммуномодулирующее, регенерирующее кожу, антиокислительное, вяжущее и/или противоаллергическое действие.

Лекарственные средства для лечения кератозов, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие кератолитическое действие.

Лекарственные средства для лечения псориаза, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие кератолитическое, противовоспалительное, успокаивающее зуд, регенерирующее кожу и/или антиокислительное действие.

Лекарственное средство для лечения угрей, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие кератолитическое, антибактериальное, противовоспалительное, антиокислительное и/или заживляющее раны действие.

Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие противовирусное, болеутоляющее, противовоспалительное, кератолитическое и/или антиокислительное действие.

Лекарственные средства для лечения гематом, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие фибринолитическое действие.

Лекарственные средства для лечения купероза, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие противовоспалительное и/или антиокислительное действие.

Лекарственные средства для лечения чесотки, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие антипаразитарное и/или успокаивающее зуд действие.

Лекарственные средства для лечения дегенерированной кожи, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие противовоспалительное, противомикробное, питающее и/или местное анестезирующее действие.

Лекарственные средства для лечения болей в груди при стенокардии, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие гиперемизирующее и/или спазмолитическое действие, а также лекарственные вещества, подавляющие болевую чувствительность.

Лекарственные средства для лечения кожного зуда, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие охлаждающее, местное анестезирующее, болеутоляющее, противовоспалительное и/или вяжущее действие.

Лекарственные средства для лечения шрамов и келоидных рубцов, которые содержат лекарственные вещества, оказывающие регулирующее соединительную ткань действие.

В одной особенно предпочтительной форме реализации несколько лекарственных средств на основе одинаковых микроэмульсий могут быть объединены в комбинированные препараты.

Концентрация лекарственных веществ в микроэмульсиях определяется рекомендованными положениями и директивами терапии и с учетом удобного для практики количества микроэмульсии.

Конкретно, концентрация лекарственного вещества в микроэмульсии составляет от 0 до 100%, причем предпочтительны концентрации от 10^-8 до 50%, особенно предпочтительны от 10^-8 до 5%. Путем насыщения этих и других лекарственных средств на основе микроэмульсий кислородом получаются лекарственные средства согласно изобретению для чрескожного введения. Это насыщение можно проводить при получении лекарственных веществ.

Под микроэмульсиями, насыщенными кислородом, понимаются микроэмульсии, которые насыщают кислородом на подходящем технологическом этапе. Такой технологический этап представляет собой, например, распыление микроэмульсии в кислородсодержащей атмосфере. При этом содержание кислорода в этой атмосфере предпочтительно составляет более 25 объемных процентов, особенно предпочтительно более 50 объемных процентов, в частности, более 90 объемных процентов.

Обогащенная кислородом микроэмульсия предпочтительно имеет концентрацию кислорода более 10^-3 моль/л, в частности более 5×10 ^-3 моль/л.

Чтобы предотвратить выход кислорода из микроэмульсий, насыщаемых кислородом при получении, до момента введения, эти микроэмульсии предпочтительно герметично упаковывают.

Другие добавки в эти лекарственные средства, а также в другие лекарственные средства на основе микроэмульсий, которые улучшают снабжение кожи кислородом, также приводят к лекарственным средствам согласно изобретению.

Примерами добавок, которые улучшают снабжение кожи кислородом, являются натуральные носители кислорода, как миоглобин и/или гемоглобин, а также фторуглероды.

Обогащение микроэмульсии кислородом может также проводиться непосредственно при введении микроэмульсии с помощью аппликационной системы для чрескожного введения лекарственных веществ, содержащей по меньшей мере одно лекарственное вещество, находящееся в микроэмульсии, и устройство для распыления микроэмульсии. При этом предпочтительно обогащение кислородом непосредственно при введении.

В такой системе согласно изобретению микроэмульсия предпочтительно содержится в емкости, которая подсоединена к распределительному устройству, причем к распределительному устройству подсоединен находящийся под давлением источник газа, и микроэмульсия распыляется под действием находящегося под давлением газа.

Точно также можно время от времени можно устранять барьерную функцию Stratum corneum путем нанесения микроэмульсии согласно изобретению без лекарственных веществ, которая обогащена кислородом и/или содержит добавку, которая улучшает снабжение кожи кислородом. Это удается также путем нанесения подходящей микроэмульсии без лекарственных веществ, например, с помощью аппликационной системы согласно изобретению. В этом случае вводимые лекарственные вещества наносятся затем на соответствующий участок кожи на следующем этапе.

При применении системы согласно изобретению (причем используется рабочий газ, содержащий кислород) микроэмульсии, которые будут вводиться, насыщаются кислородом непосредственно перед введением в Stratum Corneum. Это приводит к повышению парциального давления кислорода на стороне ткани Stratum corneum и тем самым к стимулированию кожной микроциркуляции и к улучшению чрескожного переноса лекарственных веществ. Равным образом трансдермальный перенос лекарственных веществ можно вызвать, например, путем повышенного трансмембранного давления, обусловленного здесь повышением концентрации кислорода на стороне ткани Stratum Corneum.

Применение этой системы особенно подходит в случае лекарственных средств, которые содержат чувствительные к окислению вещества и поэтому могут насыщаться кислородом непосредственно перед введением.

С аппликационной системой согласно изобретению можно точно дозировать количество лекарственных веществ, которые должны приниматься, благодаря чему можно также ввести максимальную суточную дозу. Для этого микроэмульсию, которая содержит максимальную суточную дозу одного или нескольких лекарственных веществ, подают в систему для чрескожного введения лекарственных веществ и с помощью этой системы вводят пациенту.

Следующим эффектом распыления, который может способствовать улучшенному трансдермальному переносу лекарственных средств, является эффект растекания. Он основан на тонком распределении капель при распылении. Вследствие этого микроэмульсия в виде маленьких капелек лучше проникает в углубления, складки и отверстия в коже.

Вышеуказанные лекарственные средства на основе микроэмульсий образуют предпочтительные формы реализации системы для чрескожного введения лекарственных веществ в рамках настоящего изобретения.

Далее более подробно описывается аппликационная система согласно изобретению для распыления жидких лекарственных средств для чрескожного введения лекарственного средства.

Трансформация аппликационной системы проводится, согласно изобретению, с отличительными признаками, указанными в формуле изобретения.

В случае аппликационной системы согласно изобретению для распыления жидких лекарственных средств для чрескожного введения лекарственного средства точно дозированное жидкое лекарственное средство, в частности микроэмульсия, содержащая лекарственное вещество, для нанесения на кожу выдавливается под давлением рабочим газом, предпочтительно высококонцентрированным кислородом, через насадку-микродозатор и тонко измельчается предпочтительно путем использования основанного на эффекте Вентури подсасывающего действия.

С насадкой-микродозатором аппликационной системы можно получить целый спектр размеров капелек, причем выходное сечение насадки-микродозатора меняется путем перемещения острия иглы, и таким образом можно менять размер капель. Получаемый распылением диаметр капель лежит в нанодиапазоне, причем измеренный средний размер капелек составляет менее 1 мкм, предпочтительно менее 400 нм, в частности менее 300 нм. Воспроизводимость спектра размеров капелек для аппликационной системы подтверждается бесконтактными измерительными методами лазерной оптики.

С помощью лазерной дифракционной спектроскопии можно для множества разных капель распыленной жидкости определить размер отдельных капелек и их частоту. При этом монохроматический свет лазерного луча более или менее сильно отклоняется отдельными каплями распыленной жидкости, причем находящийся на датчике фотоэлектронный умножитель регистрирует разные импульсы и интенсивности. Подсоединенная электроника обрабатывает их специальными программами и рассчитывает из них фактическое распределение капель по размерам.

С аппликационной системой согласно изобретению можно распылять подготовленные и распыляемые жидкие лекарственные средства, предпочтительно лекарственные средства на основе микроэмульсий, с определенными реологическими свойствами, такими как, например, вязкость, плотность жидкости, поверхностное натяжение, однако, в частности, с динамической вязкостью ниже определенного значения на месте обрабатываемой кожи.

Помимо высококонцентрированного кислорода, в качестве рабочего газа альтернативно применимы воздух, азот или благородный газ (гелий, аргон). При этом под высококонцентрированным кислородом понимается газ, который насыщен кислородом по меньшей мере до 90 об.%. Если используются рабочие газы, которые не содержат кислорода, то микроэмульсия уже насыщена кислородом и/или содержит добавки, которые улучшают снабжение кожи кислородом.

При распылении подготовленное лекарственное средство окружается рабочим газом и смешивается с ним. При этом рабочий газ растворяется в жидком лекарственном средстве под давлением, благодаря чему можно достичь положительных свойств жидкого активного вещества, стимулирующего кожу в сочетании с кислородом.

Положительным эффектом очень тонкого распыления является приятное охлаждающее действие тонко распыленного лекарственного средства при чрескожном введении лекарственного средства, из-за теплоотдачи при испарении.

Из-за реакционной способности высококонцентрированного кислорода для отдельных компонентов аппликационной системы следует применять такие материалы, которые стойки к кислороду, как, например, стекло, специальные клинически разрешенные пластмассы или высокосортная сталь.

В зависимости от суточной дозы и обрабатываемого участка тела, при распылении микроэмульсии благоприятно пропускать через выходное сечение насадки-микродозатора объемный поток от 1,5 до 5 мл/20 мин или от 4,5 до 15 мл/ч.

Рабочий газ можно брать из газового баллона и подводить к аппликационной системе через шланговое соединение. Сам газовый баллон может быть компонентом установки обогащения кислородом (О₂-установка), когда кислород берется из окружающего воздуха и обогащается в установке.

Альтернативно в другой форме аппликационной системы и источника газа допустим также автономный газовый баллон или подсоединение к газовой сети клиники.

В предпочтительной форме осуществления изобретения аппликационная система выполнена как автономная, наполненная жидким лекарственным средством система, подсоединенная к системе рабочего газа.

Далее со ссылками на фиг.1, 2 и 3 подробнее поясняется аппликационная система согласно изобретению для чрескожного введения лекарственного вещества, в частности, жидких лекарственных средств на основе микроэмульсий.

Фиг.1 - схематическое изображение аппликационной системы,

фиг.2 - схематическое увеличенное изображение близкой к насадке зоны аппликационной системы с фиг.1 и принцип ее действия, и

фиг.3 - схематическое изображение другой аппликационной системы,

фиг.4 - схематическое изображение другой аппликационной системы.

На фиг.1 аппликационная система 10 показана с упрощенным схематическим изображением отдельных компонентов. Аппликационная система включает резервуар 12 для лекарственного средства, который расположен в резервуаре 16 для газа аппликационной системы 10. Резервуар 12 для лекарственного средства на конце, в близкой к насадке области 40 аппликационной системы 10 сужается до капилляра. В зависимости от принимаемой суточной дозы в резервуаре 12 для лекарственного средства находится от 1,5 до 5 мл лекарственного средства 14. Верхний конец резервуара 12 для лекарственного средства и резервуар 16 для газа аппликационной системы 10 выполнены, если смотреть в рабочем положении, коаксиально и соединены друг с другом через обводную линию 26 или уравнительную трубку 26. Также на верхнем краю находится входное отверстие 18 для наполнения лекарственным средством 14 резервуара 12 для лекарственного средства и входное отверстие 20 для наполнения газового резервуара 16 рабочим газом. Резервуар 16 для газа аппликационной системы 10 через шланговое соединение 22 подсоединяется к галловому баллону 24. В близкой к насадке области 40 аппликационная система 10 выполнена как тело вращения с сужающимся в направлении устья 50 насадки сечением. Резервуар 12 для лекарственного вещества соединяется своим сужающимся концом с распылительной насадкой 30, которая находится внутри сопловой головки 28. Сопловая головка 28 вдоль своей оси вращения имеет отверстия 29, через которые резервуар 16 для газа соединяется гидравлически с окружающей средой. Вдающаяся в распылительную насадку 30 игла 32, которая введена в верхнюю часть резервуара 16 для газа, сужает его круговое сечение. Поворотом рифленой цилиндрической головки 38 иглу можно перемещать по вертикали и тем самым регулировать сужение сечения распылительной насадки 30.

Далее показанная на фиг.1 аппликационная система 10 для распыления приготовленного лекарственного средства для чрескожного введения лекарственного средства будет более подробно описана с точки зрения ее работы.

В зависимости от размера площади обрабатываемого участка тела в резервуар 12 для лекарственного средства через подающее отверстие 18 в резервуаре для лекарственного средства аппликационной системы 10 вводят точно дозированное жидкое лекарственное средство 14, в частности жидкое лекарственное средство на основе микроэмульсии, предпочтительно от 1,5 до 5 мл.

Для распыления жидкого лекарственного средства 14 резервуар 16 для газа непрерывно наполняют рабочим газом, предпочтительно кислородом, в соответствии с чем в закрытом резервуаре 16 для газа создается избыточное давление. Рабочий газ берется из газового баллона 24 и подается в аппликационную систему 10 под заранее заданным давлением, например, ок. 2 бар. Для этого резервуар 16 для газа через шланговое соединение 22 соединен с подключением 20 к газу аппликационной системы 10. Из-за избыточного давления в резервуаре 16 для газа рабочий газ продвигается до места выхода 50 распылительной насадки 30 (насадки-микродозатора). Так как резервуар 16 для газа аппликационной системы 10 в близкой к насадке области 40 выполнен как тело вращения с сужающимся в направлении устья 40 насадки сечением, рабочий газ из-за избыточного давления в резервуаре 16 для газа ускоряется в направлении течения. Устанавливающийся вследствие сужения сечения динамический напор внутри резервуара 16 для газа отводится через обводную линию 26 на резервуар 12 для лекарственного средства, чтобы вызвать продвижение жидкого лекарственного средства 14, причем динамический напор выдавливает жидкое лекарственное средство через распылительную насадку 30. Этим обеспечивается равномерное продвижение.

Сужающийся в близкой к насадке области конец резервуара для лекарственного средства внутри резервуара 16 для газа выполнен так, чтобы не допустить разрыва жидкого лекарственного средства.

Отверстиями 29 внутри сопловой головки 28 обеспечивается, что рабочий газ, ускоряющийся в направлении сужающегося тела вращения 16, обтекает распылительную насадку 30 до места выхода 50 сопловой головки 28.

Дойдя до места выхода 40 распылительной насадки 30, жидкое лекарственное средство засасывается вакуумом, установившимся в месте выхода (эффект Вентури) и при этом распыляется.

При распылении готовое лекарственное средство 14 окружается рабочим газом и смешивается с ним. При этом рабочий газ растворяется в жидком лекарственном средстве 14. Благодаря этому получается усиленное воздействие жидкого лекарственного средства 14 на микроциркуляцию, в частности, в случае жидкого лекарственного средства на основе микроэмульсии, что может дать в итоге чрескожное введение лекарственного вещества. Диаметр капелек при распылении жидкого лекарственного средства 14 можно варьировать с помощью иглы 32 внутри распылительной насадки 30 тем, что положение иглы 32 точно подстраивается путем поворота рифленой цилиндрической головки 38. Если распылительная насадка 30 полностью закрывается иглой 32, то массовый проход жидкого лекарственного средства 14 через распылительную насадку 30 перекрывается, так что распыление лекарственного средства прекращается. Тогда через место выхода 60 сопловой головки 28 течет только рабочий газ, благодаря отверстиям 29, расположенным внутри сопловой головки 28 вдоль распылительной насадки 30.

С другой стороны, в другой непоказанной форме реализации может использоваться насадка с заранее заданным внутренним диаметром без регулировочной иглы, если таким образом уже достигнуто желаемое сечение капелек.

На фиг.2 показан принцип работы распыления, представленный схематически упрощенно на фиг.1, причем для ясности близкая к насадке область 40 аппликационной системы 10 показана в увеличении. При этом стрелки указывают направление течения газа.

На фиг.3 в разрезе показан другой пример реализации аппликационной системы 70. Аппликационная система 70 включает резервуар 12 для лекарственного средства, который окружен резервуаром 16 для газа аппликационной системы 70. Резервуар 12 для лекарственного средства на конце, в близкой к насадке области аппликационной системы 70 выполнен как капилляр или сужается до капилляра. В зависимости от принимаемой суточной дозы, в резервуаре 12 для лекарственного средства находится от 1,5 до 5 мл лекарственного средства 14. Резервуар 12 для лекарственного средства и резервуар 16 для газа аппликационной системы 70 выполнены коаксиальными и соединены друг с другом обводной линией 26. На верхнем крае аппликационной системы 70 находится входное отверстие 18 резервуара для лекарственного средства для наполнения лекарственным средством 14 и входное отверстие 20 резервуара для газа для наполнения резервуара 16 для газа рабочим газом. Оба входных отверстия могут закрываться непоказанными крышками. Входное отверстие 18 резервуара для лекарственного средства выполнено так, что жидкое лекарственное средство 14 никогда не попадет в отвод 26 и тем самым не сможет вытечь из аппликационной системы 70. Чтобы предотвратить вытекание, конец 27 отвода выполнен так, что он проходит далеко вглубь подводящей линии резервуара 12 для лекарственного средства.

Резервуар 16 для газа аппликационной системы 70 через шланговое соединение 22 соединен с газовым баллоном 24. В близкой к насадке области аппликационная система 70 выполнена как тело вращения, с сужающимся в направлении устья 50 сопла сечением. Резервуар 12 для лекарственного вещества примыкает своим сужающимся концом к распылительной насадке 30, которая находится внутри сопловой головки 28. Сопловая головка 28 вдоль своей оси вращения имеет вырезы 29, так что резервуар 16 для газа находится в гидравлическом соединении с окружающей средой. Вдающаяся в распылительную насадку 30 игла 32, которая идет из верхней части аппликационной системы, сужает ее круговое сечение. Поворотом расположенного в рифленой цилиндрической головке 34 регулировочного винта (винта с рифленой цилиндрической головкой) иглу 32 можно перемещать вертикально и тем самым регулировать сужение сечения распылительной насадки 30.

Далее другая, показанная на фиг.3, аппликационная система 70 для распыления приготовленного лекарственного средства для чрескожного введения лекарственного средства будет более подробно описана с точки зрения ее работы.

В зависимости от размера площади обрабатываемого участка тела в резервуар 12 для лекарственного средства через подающее отверстие 18 в резервуаре для лекарственного средства аппликационной системы 70 вводят точно дозированное жидкое лекарственное средство 14, в частности жидкое лекарственное средство на основе микроэмульсии, предпочтительно от 1,5 до 5 мл.

Для распыления жидкого лекарственного средства 14 резервуар 16 для газа непрерывно наполняют рабочим газом, предпочтительно кислородом, в соответствии с чем в закрытом резервуаре 16 для газа создается избыточное давление. Рабочий газ берется из газового баллона 24 и подается в аппликационную систему 70 под заранее заданным давлениеи. Для этого резервуар 16 для газа через шланговое соединение 22 соединен подключением 20 к газу аппликационной системы 70.

Под действием избыточного давления в резервуаре 16 для газа рабочий газ продвигается до места выхода 50 распылительной насадки 30 (насадки-микродозатора). Так как резервуар 16 для газа аппликационной системы 70 в близкой к насадке области 40 выполнен как тело вращения с сужающимся в направлении устья 50 насадки сечением, рабочий газ из-за избыточного давления в резервуаре 16 для газа ускоряется в направлении течения. Устанавливающееся вследствие сужения сечения динамический напор внутри резервуара 16 для газа через обводную линию 26 отводится на резервуар 12 лекарственного средства, чтобы вызвать продвижение жидкого лекарственного средства 14, причем динамический напор выдавливает жидкое лекарственное средство через распылительную насадку 30. Этим обеспечивается равномерное продвижение.

Конец резервуара для лекарственного средства, в близкой к насадке области выполненный как внутренний капилляр, внутри резервуара 16 для газа сделан так; чтобы не допустить разрыва жидкого потока 14.

Отверстия 29 внутри сопловой головки 28 обеспечивают, что рабочий газ, ускоряющийся в направлении сужающегося тела вращения 16, обтекает распылительную насадку 30 до места выхода 50 сопловой головки 28.

Дойдя до места выхода 50 распылительной насадки 30, жидкое лекарственное средство засасывается вакуумом, установившимся в месте выхода (эффект Вентури), и при этом распыляется.

Диаметр капелек при распылении жидкого лекарственного средства 14 можно варьировать с помощью иглы 32 внутри распылительной насадки 30 тем, что положение иглы 32 точно подстраивается путем поворота рифленой цилиндрической головки 38.

Если распылительная насадка 30 полностью закрыта иглой 32, то массовый проход жидкого лекарственного средства 14 через распылительную насадку 30 перекрывается, так что распыление лекарственного средства прекращается. Тогда через место выхода 60 сопловой головки 28 течет только рабочий газ, благодаря отверстиям 29, расположенным внутри сопловой головки 28 вдоль распылительной насадки 30.

Конусность иглы 32 по сравнению с конусностью распылительной насадки 30 в целях более широкого распыления или более широкого угла распыления сделана большей.

Кроме того, более широкий угол распыления можно наблюдать при введении в сопловую головку 28 крутящего устройства.

Согласно другой форме осуществления, показанной на фиг.4, резервуар для лекарственных средств на своей верхней стороне напрямую соединен с источником газа, и снабжается тем самым через дополнительный впуск. При этом можно отказаться от эффекта Вентури при выполнении насадки, если это кажется целесообразным. Однако, если используется распылительная насадка Вентури, то на наружной стороне насадки предусматривается устройство для подачи газа, в соответствии с фиг.2. Вплоть до области насадки можно также отказаться от резервуара для газа, если в области насадки предусмотрено только одно входное отверстие газа, как это показано на фиг.4.

Далее на примерах описываются микроэмульсии и их получение, которые могут насыщаться кислородом в рамках настоящего изобретения, например, при введении в аппликационную систему согласно изобретению. Эти примеры не должны считаться ограничительными.

Пример 1: Получение микроэмульсии (I) "вода в масле".

5 г Tween^®80 смешивают с 10 г Span ^®20 и 5 г этанола и добавляют 75 г изопропилмиристата. К этой смеси при перемешивании по каплям добавляют 5 г воды. Это дает 100 г микроэмульсии (I) "вода в масле".

Пример 2: Получение микроэмульсии (II) "вода в масле".

14 г Span^®20 смешивают с 21 г Synperonic^® PEL 101. К этому добавляют 60 г изопропилпальмиата. К этой смеси при перемешивании по каплям добавляют 5 г воды. Это дает 100 г микроэмульсии (II) "вода в масле".

Пример 3: Получение микроэмульсия (III) "масло в воде".

4 г Tween ^®80 смешивают с 12 г Synperonic^® PEL 101. К этому добавляют 5 г изопропилмиристата. К этой смеси при перемешивании добавляют 79 г смеси вода/полипропиленгликоль (1:2) (весовое отношение). Это дает 100 г микроэмульсии (III) "масло в воде".

Пример 4: Приготовление лекарственного средства с лекарственным веществом прокаином для местного обезболивания на основе микроэмульсии "масло в воде".

2 г прокаин хлорида растворяют в 5 мл воды. Раствор при перемешивании вводят в 93 г микроэмульсии III. Это дает 100 г лекарственного средства.

Пример 5: Приготовление другого лекарственного средства с лекарственным веществом прокаином для местного обезболивания на основе микроэмульсии "вода в масле".

2 г прокаин хлорида растворяют в 5 г NaOH концентрации 0,01 М. Раствор при перемешивании по каплям вводят в 93 г микроэмульсии I. Это дает 100 г лекарственного средства.

Пример 6: Приготовление лекарственного средства с лекарственным веществом лидокаином для местного обезболивания на основе микроэмульсии "вода в масле".

2 г лидокаина растворяют в 98 мл микроэмульсии II. Это дает 100 г лекарственного средства.

Пример 7: Приготовление лекарственного средства с лекарственным веществом диклофенак для локальной борьбы с болезненными воспалениями на основе микроэмульсии "вода в масле".

2 г лидокаина, 2 г диклофенака и 0,05 г капсаицина последовательно растворяют в 95,95 г микроэмульсии (II). Это дает 100 г лекарственного средства.