депо-форма аналога соматостатина и способ ее получения

Формула изобретения

1. Депо-форма, включающая (а) биологически разлагающийся полимер, где полимером является линейный или разветвленный сополимер лактида с гликолидом.

(b) диалкиловый эфир ПЭГ (полиэтиленгликоль),

(c) цикло[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], и

(d) менее примерно 0,5% фармацевтически приемлемого органического растворителя и необязательно

(e) добавку.

2. Депо-форма по п.1, в которой фармацевтически активный агент представляет собой цикло[{4-(NH₂-C₂H ₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]памоат или

-диаспартат.

3. Депо-форма по п.1 или 2, в которой фармацевтически приемлемый органический растворитель выбран из группы, включающей N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, этанол, ацетон, ацетонитрил, метилацетат, этилацетат, метилэтилкетон, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, капролактам, децилметилсульфоксид, олеиновую кислоту и 1-додецилазациклогептан-2-он.

4. Депо-форма по любому из предыдущих пунктов, в которой добавка выбрана из группы, включающей метанол, этанол, пропиленгликоль, жидкое поверхностно-активное вещество, такое как поли(оксиэтилен)сорбитановые сложные эфиры (Tweens), или глицеринполиоксиэтиленовый сложный эфир касторового масла (Cremophor EL), молочную кислоту, уксусную кислоту, глицерин, N,N-диметилацетамид, бензилбензоат, полиоксиэтилированную жирную кислоту, лецитин, соевое масло, сафлоровое масло, растительные масла, хлопковые масла, олигомеры (l-лактида), (d,l-лактида), сополимера лактида с гликолидом и смеси таких олигомеров.

5. Способ приготовления депо-формы по п.1, включающий стадии:

i) растворения биологически разлагающегося полимера, где полимером является по меньшей мере один линейный или разветвленный сополимер лактида с гликолидом, в фармацевтически приемлемом органическом растворителе,

ii) необязательного прибавления добавки к раствору полимер/растворитель, полученному на стадии i),

iii) растворения фармацевтически активного агента в диалкиловом эфире ПЭГ,

iv) смешивания растворов (i) и (iii) или (ii) и (iii),

v) удаления фармацевтически приемлемого органического растворителя из смеси.

6. Способ по п.5, в котором необязательную добавку прибавляют к полиэтиленгликолю до растворения фармацевтически активного агента в этом растворе.

7. Способ по п.6, в котором полимером является линейный или разветвленный сополимер лактида с гликолидом.

8. Способ по любому пп.5-7, в котором фармацевтически активный агент представляет собой цикло[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]памоат или -диаспартат.

9. Способ по любому из пп.5-8, в котором фармацевтически приемлемый органический растворитель выбран из группы, включающей N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, этанол, ацетон, ацетонитрил, метилацетат, этилацетат, метилэтилкетон, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, капролактам, децилметилсульфоксид, олеиновую кислоту и 1-додецилазациклогептан-2-он.

10. Депо-форма, включающая цикло[{4-(NH₂-C ₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] в качестве фармацевтически активного агента, и где композицию получают способом по любому из пп.5-9.

11. Депо-форма по п.1, в которой фармацевтически активный агент представляет собой цикло[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]памоат или -диаспартат.

12. Депо-форма по любому из пп.1-4 или 10-11, предназначенная для инъекции.

13. Депо-форма по пп.1-4 или 10-12, из которой активный агент высвобождается в течение от 1 вплоть до 12 недель.

14. Предварительно заполненный шприц, содержащий композицию по любому из пп.1-4 или 10-13 и инструкции для применения.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, в частности к депо-формам, включающим фармацевтически активный агент, и к способу получения указанных депо-форм.

Депо-формы обычно вводят парентерально. Активный агент в жидкой форме можно вводить путем подкожной или внутримышечной инъекции через иглу небольшого номера или ввести в доступные участки тканей через канюлю. Однако парентеральное введение может быть весьма болезненным, в особенности если необходимы повторные инъекции. Кроме того, могут наблюдаться затруднения в случае депо-форм, которые вводятся в виде жидкости, содержащей более 50% органического растворителя и которые после инъекции образуют в организме твердый имплантат. Часто затвердевание начинается в шприце до инъекции и приводит к забиванию иглы. Депо-формы, которые после инъекции образуют имплантаты, могут содержать полимер или смесь полимеров. Эти полимеры необходимо растворить в органическом растворителе. Если органический растворитель остается в растворе для инъекции, то на участке имплантации он может вызвать сильное раздражение ткани или некроз.

Разработано много разных подходов для создания способов приготовления депо-форм. Однако эти способы часто являются очень сложными и включают много разных стадий. Некоторые способы включают стадию нагревания, в связи с которой могут возникнуть значительные затруднения, связанные с нестабильностью, например, инертных наполнителей для депо-формы, таких как полимеры.

Для преодоления указанных выше затруднений необходимы улучшенные депо-формы и упрощенные способы приготовления указанных депо-форм.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что превосходные парентеральные депо-формы с биологически разлагающимся полимером можно получить, если композиция содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ), обладающий молекулярной массой, равной менее 600 Да, и менее примерно 0,5% любого другого органического растворителя.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к жидкой композиции, включающей

(a) биологически разлагающийся полимер,

(b) полиэтиленгликоль, обладающий молекулярной массой, равной менее 600 Да,

(c) фармацевтически активный агент, и

(d) менее примерно 0,5% фармацевтически приемлемого растворителя, и необязательно

(e) добавку.

Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может в течение длительного времени без образования осадка храниться, например, в предварительно заполненном шприце. Кроме того, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо переносятся, например, они могут приводить лишь к пренебрежимо слабым раздражению, некротическим или токсическим эффектам.

Депо-формы, предлагаемые в настоящем изобретении, приспособлены для высвобождения всего или почти всего активного агента в течение длительного периода времени.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления депо-формы, включающему стадии:

(i) растворения биологически разлагающегося полимера в фармацевтически приемлемом органическом растворителе;

(ii) необязательного прибавления добавки к раствору полимер/растворитель, полученному на стадии (i);

(iii) растворения фармацевтически активного агента в полиэтиленгликоле, обладающем молекулярной массой, равной менее 600 Да;

(iv) смешивания растворов (i) и (iii) или (ii) и (iii);

(v) удаления фармацевтически приемлемого органического растворителя из смеси, например, путем перемешивания и продувки с помощью N₂ при пониженном давлении или с помощью тангенциального фильтрования в перекрестном потоке для обеспечения диафильтрования.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления депо-формы, включающему стадии:

(i) растворения биологически разлагающегося полимера в фармацевтически приемлемом органическом растворителе;

(ii) необязательного смешивания добавки с полиэтиленгликолем, обладающим молекулярной массой, равной менее 600 Да;

(iii) растворения фармацевтически активного агента в полиэтиленгликоле, обладающем молекулярной массой, равной менее 600 Да, или в смеси полиэтиленгликоль/добавка, полученной на стадии (ii);

(iv) смешивания растворов (i) и (iii);

(v) удаления фармацевтически приемлемого органического растворителя из смеси, например, путем перемешивания и продувки с помощью N₂ при пониженном давлении или с помощью тангенциального фильтрования в перекрестном потоке для обеспечения диафильтрования.

В контексте настоящего изобретения для растворения биологически разлагающегося полимера используется фармацевтически приемлемый органический растворитель, однако в конце осуществления способа этот растворитель удаляют. Полученные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат лишь небольшие количества органического растворителя, например, оказывающего раздражающее воздействие растворителя, например, менее 0,5 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Полимерная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может состоять из синтетического или натурального полимера. Полимер может быть биологически разлагающимся или биологически не разлагающимся или являться комбинацией биологически разлагающегося и биологически не разлагающегося полимеров, предпочтительно можно использовать биологически разлагающийся полимер.

"Полимер" означает гомополимер или сополимер.

При использовании в настоящем изобретении "биологически разлагающийся" означает материал, который в результате протекающих в организме процессов должен разлагаться на продукты, которые легко выводятся организмом и не должны накапливаться в организме.

Подходящие полимеры включают:

(a) линейные или разветвленные сложные полиэфиры, которые содержат линейные цепи, отходящие от полиольного фрагмента, например, глюкозы,

(b) сложные полиэфиры, такие как сложные полиэфиры D-, L- или рацемической полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактон, полиалкиленоксалат, полиалкиленгликолевые эфиры кислот цикла Креббса, например цикла лимонной кислоты, и т.п. и их комбинации,

(c) полимеры органических простых эфиров, ангидридов, амидов и сложных ортоэфиров,

(d) сополимеры органических сложных эфиров, простых эфиров, ангидридов, амидов и сложных ортоэфиров друг с другом или в комбинации с другими мономерами.

Полимеры могут быть сшитыми или несшитыми. Обычно сшитыми являются не более 5%, в типичном случае - менее 1%.

Предпочтительные полимеры, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой линейные сложные полиэфиры и сложные полиэфиры с разветвленными цепями. Линейные сложные полиэфиры можно получить из -гидроксикарбоновых кислот, например, молочной кислоты и гликолевой кислоты, путем конденсации димеров лактонов, см., например, US 3773919, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Предпочтительными сложными полиэфирными цепями в линейных или разветвленных (звездообразных) полимерах являются фрагменты сополимеров -карбоновой кислоты, молочной кислоты и гликолевой кислоты или димеров лактонов. Молярные соотношения лактидтликолид в сополимерах лактида с гликолидом, предпочтительно применяющихся в контексте настоящего изобретения, предпочтительно составляют примерно от 95:5 до 5:95, например от 75:25 до 25:75, например от 60:40 до 40:60, от 55:45 до 45:55, например от 52:48 до 48:52, например 50:50.

Линейные сложные полиэфиры, например линейные сополимеры лактидов с гликолидами (ПЛГ), предпочтительно применяющиеся в контексте настоящего изобретения, обладают среднемассовой молекулярной массой (M_w), равной от примерно 1000 до примерно 50000 Да, например примерно 10000 Да, и показателем полидисперсности M_w/M_n, равным, например, от 1,2 до 2. Характеристические вязкости линейных полимеров, обладающих M_w, равными от 1000 до 50000, в хлороформе составляют от 0,05 до 0,6 дл/г. Подходящие примеры включают, например, общеизвестные и продающиеся под названием резомеров® фирмой Boehringer Ingelheim, в частности резомеры® RG, например резомер® RG 502, 502Н, 503, 503Н, 504, 504Н.

Разветвленные сложные полиэфиры, например разветвленные сополимеры лактидов с гликолидами, предпочтительно применяющиеся в контексте настоящего изобретения, можно получить с использованием полигидроксисоединений, например, полиола, например глюкозы или маннита в качестве инициатора. Эти сложные эфиры полиолов известны и описаны, например, в GB 2145422 В, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Полиол содержит по меньшей мере 3 гидроксигруппы и обладает молекулярной массой, равной вплоть до 20000 Да, причем по меньшей мере 1, предпочтительно - по меньшей мере 2, например в среднем 3 из гидроксигрупп полиола находятся в форме сложноэфирных групп, которые содержат цепи полилактидов или сополимеров лактидов. Для инициирования полимеризации обычно используют 0,2% глюкозы.

Разветвленные сложные полиэфиры (Glu-ПЛГ) содержат центральный глюкозный фрагмент, включающий отходящие от него линейные полилактидные цепи, например, они обладают звездообразной структурой.

Разветвленные сложные полиэфиры, содержащие центральный глюкозный фрагмент, включающий отходящие от него линейные цепи сополимера лактида с гликолидом (Glu-ПЛГ), можно получить по реакции полиола с лактидом и предпочтительно также с гликолидом при повышенной температуре в присутствии катализатора, который делает возможной полимеризацию с раскрытием цикла.

Разветвленные сложные полиэфиры, содержащие центральный глюкозный фрагмент, включающий отходящие от него линейные цепи сополимера лактида с гликолидом (Glu-ПЛГ), предпочтительно обладают среднемассовой молекулярной массой M_w, находящейся в диапазоне примерно от 1000 до 55000, предпочтительно - 20000, например 10000 Да, и показателем полидисперсности, равным, например от 1,1 до 3,0, например от 2,0 до 2,5. Характеристические вязкости звездообразных полимеров, обладающих M_w, равными от 10000 до M_w 50000, в хлороформе составляют от 0,05 до 0,6 дл/г. Звездообразный полимер, обладающий M_w , равной 50000, обладает вязкостью в хлороформе, равной 0,5 дл/г.

Желательная скорость разложения полимеров и желательный профиль высвобождения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться в зависимости от типа мономера, т.е. от того, используется ли гомо- или сополимер или смесь полимеров.

Смесь полимеров может включать по меньшей мере два разных типа полимеров, например, указанных выше в разделах (а)-(е), или два полимера одного и того же класса полимеров, обладающие разными характеристиками. Например, смесь полимеров может включать полимер, обладающий средней по величине среднемассовой молекулярной массой, например, равной от примерно 30000 до примерно 50000 Да, например примерно 20000 Да, и полимер, обладающий низкой среднемассовой молекулярной массой, например, равной от примерно 2000 до примерно 20000 Да, например примерно 10000 Да.

Предпочтительно, если полимерная матрица включает линейный и/или разветвленный сополимер лактида с гликолидом. Более предпочтительно, если полимерная матрица включает резомер® RG и/или звездообразный сополимер лактида с гликолидом, обладающий среднемассовой молекулярной массой, равной примерно 10000 Да, и/или звездообразный сополимер лактида с гликолидом, обладающий среднемассовой молекулярной массой, равной примерно 50000 Да. Отношение количества линейного сополимера лактида с гликолидом к количеству разветвленного сополимера предпочтительно составляет от 0:100 до 100:0, например от 50:50 до 25:75.

Растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, может смешиваться с полиэтиленгликолем. Примеры таких растворителей включают N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, этанол, ацетон, ацетонитрил, метилацетат, метиленхлорид, этилацетат, метилэтилкетон, диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, капролактам, децилметилсульфоксид, олеиновую кислоту и l-додецилазациклогептан-2-он. Предпочтительно можно использовать ацетон или метиленхлорид.

Количество полимера, растворенного, например, в ацетоне или метиленхлориде, может составлять от примерно 10 мас./об.% до примерно 40 мас./об.%, предпочтительно - от примерно 15 мас./об.% до примерно 30 мас./об.%.

К раствору полимер/растворитель и/или к раствору полиэтиленгликоль/лекарственное вещество можно необязательно прибавить добавку. Добавка может улучшить растворимость полимера и лекарственного вещества активного ингредиента. Сорастворитель может дополнительно модулировать высвобождение лекарственного средства in vitro или in vivo. Добавка может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 20 мас./об.%, предпочтительно - от примерно 1 до примерно 5%. Примеры таких добавок включают метанол, этанол, пропиленгликоль, жидкое поверхностно-активное вещество, такое как поли(оксиэтилен)сорбитановые сложные эфиры (Tweens), или глицеринполиоксиэтиленовый сложный эфир касторового масла (Cremophor EL), молочную кислоту, уксусную кислоту, глицерин, N,N-диметилацетамид, бензилбензоат, полиоксиэтилированную жирную кислоту, лецитин, соевое масло, сафлоровое масло, растительные масла, хлопковые масла, олигомеры (l-лактида), (d,l-лактида), сополимера лактида с гликолидом и смеси таких олигомеров.

Фармацевтически активный агент может быть растворен или диспергирован в жидких полиэтиленгликолях (ПЭГ), например ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 540 или ПЭГ 600 (Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit., p.454) или ПЭГ с модифицированными концевыми группами, например в моно- и диалкиловом эфире полиэтиленгликоля (Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit. p.469) или моно- и дикислоте полиэтиленгликоля 600 при комнатной температуре, например, 25°С, например, в зависимости от его растворимости в этом растворителе, с использованием или без использования сорастворителя.

Подробное описание инертных наполнителей, пригодных для использования в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, приведено в публикации "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe, Sheskey and Weller, 4^th Edition 2003, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Для задач настоящего изобретения "фармацевтически активный агент" означает все вещества, которые оказывают фармацевтическое или терапевтическое воздействие. Примеры фармацевтически активных агентов включают, но не ограничиваются только ими, пептиды, полипептиды, белки, углеводы, олигонуклеотиды, РНК и ДНК. Несколькими примерами пептидов являются антитела, гормоны роста, например эпидермальный фактор роста (ЭФР), пролактин, лилуберин и рилизинг-фактор лютеинизирующиего гормона (ЛГ-РФ), глюкагон, гастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, энкефалины, эндорфины, ангиотензины, ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, инсулин, октреотид, например, описанные в US 4395403, интерфероны, эритропоэтин, кальцитонин, гепарин, аналоги соматостатина, например памоат или диаспартат соматостатина, факторы стимуляции клеток и паратиреоидные гормоны.

Предпочтительным активным агентом может быть аналог соматостатина, который растворен в полиэтиленгликоле. Более предпочтительным активным агентом может быть памоат или диаспартат соматостатина, который может быть растворен в соотношении 1:1 в полиэтиленгликоле с образованием раствора, содержащего вплоть до 20 мг/мл активного агента.

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид, обладающий структурой

Аналоги соматостатина, представляющие особый интерес, описаны, например, в WO 97/01579 и WO 97/25977. Указанные аналоги соматостатина включают аминокислотную последовательность формулы I

в которой X₁ обозначает радикал формулы (а) или (b)

в котором R₁ обозначает необязательно замещенный фенил, в котором заместителем может быть галоген, метил, этил, метокси- или этоксигруппа,

R ₂ обозначает -Z₁-CH₂-R₁ , -CH₂-CO-O-CH₂-R₁,

или

где Z₁ обозначает О или S, и

Х₂ обозначает -аминокислоту, содержащую ароматический остаток в боковой цепи С , или аминокислотное звено, выбранное из группы, включающей Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, тиенил-Ala, циклогексил-Ala и трет-бутил-Ala, остаток Lys в указанной последовательности соответствует остатку Lys⁹ нативного соматостатина-14.

Аналог соматостатина при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной цепью или циклический пептид, образованный из природного соматостатина-14, включающий последовательность формулы I, и в котором дополнительно один или большее количество аминокислотных остатков удалены и/или заменены на один или большее количество других аминокислотных радикалов, и/или в котором одна или большее количество функциональных групп заменены на одну или большее количество других функциональных групп, и/или одна или большее количество групп заменены на одну или несколько других изостерических групп. Обычно этот термин включает все модифицированные производные нативного соматостатина-14, включающие указанную выше последовательность формулы I, которые обладают способностью к связыванию по меньшей мере с одним подтипом рецептора сомастотина, определенным ниже в настоящем изобретении, находящейся в наномолярном диапазоне.

Предпочтительно, если аналог соматостатина представляет собой соединение, в котором остатки в положениях 8-11 соматостатина-14 описываются последовательностью формулы I, которая определена выше.

Более предпочтительно, если аналог соматостатина представляет собой соединение, раскрытое выше, включающее гексапептидный фрагмент, остатки в положениях 3-6 указанного гексапептидного фрагмента представляют собой последовательность формулы I. Особенно предпочтительным является гексапептид соматостатина, в котором остатки в положениях 1 и 2 гексапептидного фрагмента могут быть любыми из известных в данной области техники, например, такими как описанные в публикации A.S.Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993, или как группы, заменяющие Phe ⁶ и/или Phe⁷ соматостатина-14.

Более предпочтительно, если аналог соматостатина представляет собой соединение, в котором гексапептидный фрагмент является циклическим, например содержит прямую пептидную связь между -карбонильной группой остатка, находящегося в положении 6, и -аминогруппой остатка, находящегося в положении 1.

Если Lys, X₁ и Х₂ в последовательности формулы I обладает L-конфигурацией, то Trp может обладать D- или L-конфигурацией. Предпочтительно, если Trp обладает D-конфигурацией.

X₁ предпочтительно обозначает остаток формулы (а) или (b), R₂ предпочтительно обозначает

-Z₁-CH₂-R₁ или

Если Х₂ обозначает ароматический остаток у боковой цепи С , то он предпочтительно может представлять собой природную или неприродную -аминокислоту, например, Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, бензотиенил-Ala, Tic или тиронин, предпочтительно - Phe или Nal, более предпочтительно - Phe. Х₂ предпочтительно обозначает -аминокислоту, содержащую ароматический остаток у боковой цепи С .

Если R₁ обозначает замещенный фенил, то он предпочтительно может быть замещен галогеном, метилом, этилом, метокси- или этоксигруппой, например, в орто- и/или пара-положении. Более предпочтительно, если R₁ обозначает незамещенный фенил.

Z₁ предпочтительно обозначает О.

Типичными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются например, соединения формулы (II)

в которой

X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше,

А обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей Pro,

,

и

где R₃ обозначает NR₈ R₉-C₂-C₆алкилен, гуанидино-С ₂-С₆алкилен или С₂-С₆алкилен-СООН, R_3a обозначает Н, С₁-С₄алкил или независимо обладает одним из значений, указанных для R ₃, R_3b обозначает Н или С₁-С ₄алкил, R_a обозначает ОН или NR₅R ₆, R_b обозначает -(СН₂)_1-3 - или -СН(СН₃)-, R₄ обозначает Н или СН ₃, R_4a обозначает необязательно замещенный по кольцу бензил, каждый из R₅ и R₆ независимо обозначает Н, С₁-С₄алкил, -амино-С₁-С₄алкилен, -гидрокси-С₁-С₄алкилен или ацил, R₇ обозначает непосредственную связь или C₁ -С₆алкилен, каждый из R₈ и R₉ независимо обозначает Н, С₁-С₄алкил, -гидрокси-С₂-С₄алкилен, ацил или CH₂OH-(СНОН)_с-СН₂-, где с равно 0, 1, 2, 3 или 4, или R₈ и R₉ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая может включать дополнительный гетероатом, и R ₁₁ обозначает необязательно замещенный по кольцу бензил, -(СН₂)_1-3-ОН, СН₃-СН(ОН)- или -(CH₂)_1-5-NR₅R₆, и

ZZ_a обозначает остаток природной или неприродной -аминокислоты.

ZZ_a может обладать D- или L-конфигурацией. Если ZZ_a обозначает остаток природной или неприродной -аминокислоты, то он предпочтительно может представлять собой, например, Thr, Ser, Ala, Val, He, Leu, Nie, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, необязательно замещенный по кольцу Phe или N -бензил-Gly. Если ZZ_a обозначает Phe, то его бензольное кольцо может быть замещено, например, группой NH ₂, NO₂, СН₃, ОСН₃ или галогеном, предпочтительно - в пара-положении. Если ZZ_a обозначает Phe, то его бензольное кольцо предпочтительно является незамещенным.

Если А обозначает аминокислотный остаток Pro, то предпочтительно, чтобы любой заместитель пролинового кольца, например, R₃-NH-CO-O- и т.п., находился в положении 4. Такой замещенный пролиновый остаток может находиться в цис-форме, например

а также в транс-форме. Каждый геометрический изомер по отдельности, а также их смеси являются соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.

Если А обозначает

,

где NR₈R₉ образует гетероциклическую группу, то такая группа может быть ароматической или насыщенной и может содержать один атом азота или один атом азота и второй гетероатом, выбранный из группы, включающей азот и кислород. Предпочтительно, чтобы гетероциклической группой являлась, например, пиридильная или морфолиновая. В этом остатке С₂-С₆алкилен предпочтительно обозначает -СН₂-СН₂-.

Любым ацилом R₅, R₆, R₈ и R₉ в А может быть, например, R₁₂CO-, в котором R₁₂ обозначает Н, С₁-С₄алкил, С₂ -С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил или бензил, предпочтительно метил или этил. Если R_4a или R₁₁ в А обозначает замещенный по кольцу бензил, то бензольное кольцо может быть замещено, как это указано выше для ZZ_a.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы III

,

с (R)- или (S)-конфигурацией по атому С-2, или смесь соединений этих конфигураций, и

в которой R обозначает NR₁₀R₁₁-С₂ -С₆алкилен или гуанидин-С₂-С₆ алкилен, и каждый из R₁₀ и R₁₁ независимо обозначает В или C₁-С₄алкил, в форме свободного основания, в форме соли или в защищенной форме.

Предпочтительно R обозначает NR₁₀R₁₁-С ₂-С₆алкилен. Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых R обозначает 2-аминоэтил, а именно цикло[{4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (в настоящем изобретении называемое соединением А) и цикло[{4-(NH ₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], в форме свободного основания, в форме соли или в защищенной форме. Phg обозначает -HN-СН(С₆Н₅)-СО- и Bzl обозначает бензил.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в защищенной форме соответствует аналогу соматостатина, в котором по меньшей мере одна из аминогрупп защищена, и которое после удаления защитной группы приводит к соединению формулы II, предпочтительно - физиологически удаляемому. Подходящие защитные группы аминогрупп являются такими, которые, например, описаны в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", Т.W.Greene, J.Wiley & Sons NY (1981), 219-287, содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Примером такой защитной группы аминогруппы является ацетил.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться, например, в форме свободного основания или в форме соли. Соли включают соли присоединения с кислотами, например с неорганическими кислотами, полимерными кислотами или органическими кислотами, например с хлористоводородной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, аспартамовой кислотой, бензойной кислотой, янтарной кислотой или памоевой кислотой. Соли присоединения с кислотами могут являться одно- или двухвалентными солями, например, в зависимости от того, 1 или 2 эквивалента кислоты присоединяется. Предпочтительными солями являются лактат, аспартат, бензоат, сукцинат и памоат, включая моно- и дизамещенные соли, более предпочтительно - диаспартат и монопамоат.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей аналог соматостатина, например памоат соматостатина, получаемой способом, предлагаемым в настоящем изобретении. Композиция может дополнительно включать полимер и полиэтиленгликоль, как это описано выше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, получаемая способом, предлагаемым в настоящем изобретении, может находиться в жидкой форме, например в форме раствора. После стерильного фильтрования через фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм жидкую композицию, например раствор, можно поместить в шприц. Стерилизацию также можно провести путем окончательной стерилизации гамма-излучением при поглощенной дозе, равной от 20 до 30 кГр, предпочтительно - 25 кГр при охлаждении, например, от 2 до 8°С или при -70°С. Стерилизованный раствор путем инъекции через иглу вплоть до № 20 можно ввести в организм подкожно или внутримышечно. После введения растворитель, например, полиэтиленгликоль отводится и полимер совместно с фармацевтически активным агентом затвердевает с образованием имплантата. В контексте настоящего изобретения предпочтительно можно использовать предварительно заполненный шприц совместно с инструкциями по применению.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к депо-форме, предназначенной для пролонгированного высвобождения фармацевтически активного агента. Имплантат, образовавшийся после инъекции в организм, может высвобождать активный агент в течение длительного периода времени. Желательный профиль высвобождения может зависеть от типа мономера, от того, используется ли гомо- или сополимер или смесь полимеров. Период высвобождения может составлять от 1 вплоть до 12 недель, например от 1 до 8 недель.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения известных показаний конкретным активным агентом, включенным в полимер. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включающие аналог соматостатина, можно применять в следующих случаях:

a) для предупреждения или лечения нарушений с этиологией, включающей или связанной с избыточной секрецией гормона роста и/или избытком ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), например, для лечения акромегалии, а также для лечения сахарного диабета типа I или типа II, в особенности его осложнений, например, ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического отека желтого пятна, нефропатии, невропатии и синдрома Дауна и других нарушений обмена, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, например ожирения, например патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемического ожирения,

b) для лечения кишечно-кожного и поджелудочно-кожного свища, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительных заболеваний, например болезни Грейвса, воспалительной болезни кишечника, псориаза или ревматоидного артрита, поликистозного заболевания почек, синдрома сбрасывания, синдрома водянистого стула, связанной со СПИД диареи, вызванной химиотерапией диареи, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечный гормон (например, гастроэнтеропанкреатических опухолей, например, випом, глюкагоном, инсулином, карциноидов и т.п.), злокачественных поражений лимфоцитов, например лимфом или лейкозов, гепатоцеллюлярной карциномы, а также желудочно-кишечного кровотечения, например варикозного кровотечения в пищеводе,

c) для предупреждения или лечения ангиогенеза, воспалительных заболеваний, указанных выше, включая воспалительные заболевания глаз, отек желтого пятна, например кистозный отек желтого пятна, идиопатический кистозный отек желтого пятна, экссудативную возрастную дегенерацию желтого пятна, связанных с хороидальной неоваскуляризацией нарушений и пролиферативной ретинопатии,

d) для предупреждения или борьбы с заболеваниями при трансплантации сосудов, например с васкулопатиями алло- или ксенотрансплантатов, например атеросклерозом трансплантата сосуда, например в трансплантате органа, например сердца, легкого, одновременно сердца и легкого, печени, почки или трансплантатов поджелудочной железы, или для предупреждения или лечения стеноза венозного трансплантата, рестеноза и/или окклюзии сосуда после повреждения сосуда, например, вызванного процедурами катетеризации или процедурами очистки сосуда, такими как чрескожная транслюминальная ангиопластика, лазерная терапия, или другими инвазивными процедурами, которые нарушают целостность интимы или эндотелия сосудов,

e) для лечения опухолей, экспрессирующих или накапливающих соматостатиновый рецептор, таких как опухоли гипофиза, например болезни Кушнинга, гастроэнтеропанкреатических опухолей, карциноидов, опухолей центральной нервной системы, молочной железы, предстательной железы (включая прогрессирующий, не поддающийся лечению гормонами рак предстательной железы), яичников или ободочной кишки, мелкоклеточный рак легких, злокачественная кишечная непроходимость, параганглиомы, рак почки, рак кожи, нейробластомы, феохромоцитомы, медуллярные карциномы щитовидной железы, миеломы, лимфомы, ходжкинскую и неходжкинскую лимфомы, опухоли костей и их метастазы, а также аутоиммунных или воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита, болезни Грейвса или других воспалительных заболеваний глаз.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно применять для лечения акромегалии и рака, например болезни Кушинга.

Активность и характеристики жидких композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно продемонстрировать с помощью стандартных клинических исследований и исследований на животных.

Подходящая дозировка композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, разумеется, будет меняться, например, в зависимости от подвергающегося лечению патологического состояния (например, типа заболевания и характера резистентности), применяющегося лекарственного средства, необходимого эффекта и пути введения.

Для композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включающих аналог соматостатина, удовлетворительные результаты обеспечиваются, например, при парентеральном введении при дозах порядка от примерно 0,2 до примерно 60 мг, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 40 мг на инъекцию в месяц или от примерно 0,03 до примерно 1,2 мг на 1 кг массы тела животного в месяц, вводимых однократно или в виде разделенных доз. Таким образом, подходящие месячные дозы для пациентов составляют порядка от примерно 0,3 до примерно 40 мг аналога соматостатина, например памоата соединения Ае. Композицию можно вводить один раз в 2-3 месяца. Подходящие дозы для введения один раз в 2-3 месяца составляют от примерно 1 до примерно 180 мг.

Ниже только в качестве примера описаны способы и композиций, предлагаемые в настоящем изобретении.

Пример 1

Исследовали растворимость различных полимеров (линейных полимеров) в полиэтиленгликоле. Данные по растворимости линейных полимеров (резомера®) и звездообразного полимера (сополимера (D),L-лактида с гликолидом), D,L-ПЛГ-Glu приведены в таблице.

Полимер	Резомер® RG 50:50 Mw: 2100 г/моль	Резомер® RG 502Н Mw: 12000 г/моль	Резомер® RG 502Н	D,L-ПЛГ-Glu Mw: 50800 г/моль
Концентрация полимера в ПЭГ 300	10%	10%	20%	10%
Внешний вид	Прозрачный раствор	Прозрачный раствор	Прозрачный раствор	Прозрачный раствор

Пример 2

Получение 20 мл раствора полимер/ПЭГ:

4,004 г Резомера RG 502 H растворяли в 13,3 мл ацетона. К этому раствору прибавляли 20 мл полиэтиленгликоля ПЭГ и 25 мг/мл памоата соединения А. Объединенный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и подавали N₂ при пониженном давлении. После стерильного фильтрования раствор заливали в шприц. Полученный предварительно заполненный шприц можно использовать для подкожного введения.

Пример 3

4 г Резомера RG502H растворяли в 6,6 мл метиленхлорида. 0,250 г Диаспартата соединения А растворяли в 2 мл воды и прибавляли к 20 мл ПЭГ 300. Растворы полимера и лекарственного вещества смешивали. Метиленхлорид выпаривали в течение 5 ч при 40°С на водяной бане и получали смесь, содержащую 1,25 мас./об.% диаспартата соединения А и 20 мас./об.% резомера RG502H в ПЭГ 300, пригодную для инъекции и образующую депо-форму in situ.

Пример 4

1,5 г Резомера RG502H и 1,0 г олигомеров сополимера лактида с гликолидом 50:50 растворяли в 3,3 мл метиленхлорида. 0,250 г Памоата соединения А растворяли в 10 мл ПЭГ 300. Растворы полимера и лекарственного вещества смешивали. Метиленхлорид выпаривали в течение 5 ч при 40°С на водяной бане и получали смесь, содержащую 2,5 мас./об.% памоата соединения А и 15 мас./об.% резомера RG502H и 10% олигомеров в ПЭГ 300, пригодную для инъекции и образующую депо-форму in situ.

Пример 5

1,54 г Резомера RG502H и 0,5 г бензилбензоата растворяли в 3,3 мл метиленхлорида. 0,250 г Памоата соединения А растворяли в 10 мл ПЭГ 300. Растворы полимера и лекарственного вещества смешивали. Метиленхлорид выпаривали в течение 5 ч при 40°С на водяной бане и получали смесь, содержащую 2,5 мас./об.% памоата соединения А и 15 мас./об.% резомера RG502H и 5% бензилбензоата в ПЭГ 300, пригодную для инъекции и образующую депо-форму in situ.

Пример 6

2,0 г Резомера RG502H растворяли в 3,3 мл метиленхлорида. 0,250 г памоата соединения А растворяли в 10 мл диэтилового эфира ПЭГ 250. Растворы полимера и лекарственного вещества смешивали. Метиленхлорид выпаривали в течение 5 ч при 40°С на водяной бане и получали смесь, содержащую 2,5 мас./об.% памоата соединения А и 20 мас./об.% резомера RG502H в диэтиловом эфире ПЭГ 250, пригодную для инъекции и образующую депо-форму in situ.

Пример 7

4 г Резомера RG502H растворяли в 6,6 мл метиленхлорида. 0,50 г памоата соединения А растворяли в 20 мл ПЭГ 300. Растворы полимера и лекарственного вещества смешивали. Метиленхлорид выпаривали в течение 5 ч при 40°С на водяной бане и получали смесь, содержащую 2,5 мас./об.% памоата соединения А и 20 мас./об.% резомера RG502H в ПЭГ 300, пригодную для инъекции и образующую депо-форму in situ.