способ лечения глаукомной оптической нейропатии в пожилом и старом возрасте

Формула изобретения

Способ лечения глаукомной оптической нейропатии в пожилом и старом возрасте, включающий сочетанное введение нейропротекторных препаратов различных групп, отличающийся тем, что в качестве прямого первичного нейропротектора используют бетаксолол 0,5% в инстилляциях, который вводят в дозировке 1 капля 2 раза в день постоянно, а также стандартизованный экстракт гингко-билоба EGb 761 - «Танакан», который вводят по схеме: 1 неделя - 1 таблетка 1 раз в день утром, 1 неделя - 1 таблетка 2 раза в день утром и в обед, 2 месяца - 1 таблетка 3 раза в день, 1 неделя - 1 таблетка 2 раза в день утром и в обед, 1 неделя - 1 таблетка 1 раз в день утром; 1 неделя - 1 таблетка через день утром, при этом лечение повторяют 1 раз в 6 месяцев.

Описание изобретения к патенту

Способ относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использован для лечения глаукомной оптической нейропатии в пожилом и старом возрасте, которая неизбежно развивается у пациентов первичной открытоугольной глаукомой.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к пожилым относятся люди в возрасте от 60 до 74 лет, к старым - в возрасте 75-89 лет. Известно, что первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) в подавляющем большинстве развивается у пациентов старше 40 лет и в возрасте старше 80 лет около 14% населения поражено этим заболеванием. Доказана связь ПОУГ в пожилом возрасте с ишемическими процессами в магистральных и мелких сосудах головного мозга (Либман Е.С., Гальперин М.Р., Гришина Е.Е. и соавт. Подходы к оценке качества жизни офтальмологических больных // Клиническая офтальмология. - 2002. - том 3, № 3, с.119-121).

Потеря зрительных функций здесь имеет много причин - помимо повышения ВГД, это активация протеолитических ферментов в окружающей нервной ткани; увеличение синтеза металлопротеаз, которые играют роль в нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера; это и хроническая ишемия и гипоксия, связанные с нарушением системной и внутриглазной гемо- и ликвородинамики, особенно ретроламинарного кровотока, кровотока в очень мелких сосудах. Все эти процессы приводят к накоплению свободных радикалов, выделению цитотоксических веществ (глютамат), повышению содержания внутриклеточного кальция, возникновению феномена эксайтотоксичности, запускающего механизмы гибели мембран и других элементов клетки, особенно колбочкового аппарата и ганглиозных клеток сетчатки. Поэтому, при глаукомной оптической нейропатии (ГОН) рекомендуется применение препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами, то есть предотвращающих вышеизложенный каскад реакций, вызывающих поражение нейронов (Зиангирова Г.Г. Перикисное окисление липидов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Вестник офтальмологии, Москва. - 2003. - с.54-55 Алексеев В.Н., Садков В.И., Аксенова A.M., Шаша Джан. Нейропротекция при ПОУГ // VI Международная конференция «ГЛАУКОМА: ТЕОРИИ, ТЕНДЕНЦИИ, ТЕХНОЛОГИИ. HRT Клуб Россия - 2008». - Москва, 2008. - с.1-9).

В связи с тем, что в зависимости от действия на разные уровни каскада реакций, запускающих гибель нейронов, существует несколько видов нейропротекции (первичная прямая, первичная опосредованная, вторичная) (Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 136 с.), авторы считают правильным при лечении ГОН и для воздействия на все факторы патогенеза, назначение препаратов из различных нейропротекторных групп. В пожилом и старом возрасте необходимо осторожное назначение вазоактивных препаратов, в связи с возможностью побочных эффектов из-за наличия сопутствующей патологии.

Известны несколько способов нейропротекторной терапии при ГОН. Известен способ терапевтического лечения первичной открытоугольной глаукомы (Патент РФ № 2244528 С1, опубликовано 20.01.2005 г). Сущность метода - введение парабульбарно аутогемокомпонентного препарата по 10 мл через 48 часов 15 инъекций (в течение 12 месяца). Недостаток метода - травматичность, необходимость частого офтальмологического контроля для избегания осложнений инъекций.

Известен способ улучшения зрительных функций при первичной открытоугольной глаукоме с нормализованным офтальмотонусом (Патент РФ № 2259203 С2, опубликовано 27.08.2005 г.). Сущность метода - пероральный прием липоевой кислоты одновременно с бета-каротином 3 раза в день в течение 1 месяца. Недостатоком метода авторы считают прием препаратов из одной группы (антиоксиданты, первичная опосредованная нейропротекция), воздействие не на все факторы патогенеза глаукомной оптической нейропатии.

Известен способ лечения глаукомной оптической нейропатии (Патент № 2284192 С1, опубликовано 20.08.2006 г.). Суть способа - назначение заушных блокад курсом 6-8 процедур ежедневно лекарственной смесью, содержащей лидокаин, кортексин, даларгил, мексидол, лидаза с предварительным дискретным плазмаферезом. Недостаток способа - аллергические реакции, сложность выполнения процедуры, доступность только в стационаре.

Известен способ профилактики атрофии зрительного нерва при закрытой черепно-мозговой травме (Патент РФ № 2315600 С2, опубликовано 27.01.2008 г). Сущность способа заключается в том, что пациенты принимают лизинотон (пероральный ингибитор АПФ) в дозе 20 мг 1 раз в сутки и Танакан 40 мг 3 раза в день в течение 3-х недель. Данный способ позволял повысить зрительные функции. Недостатком способа является то, что для назначения офтальмологическим больным ингибитора АПФ лизинотона необходимы динамические консультации кардиолога, мониторинг артериального давления. Второй недостаток - схема лечения Танаканом, предложенная в данном способе занимает всего 3 недели и включает в себя назначение 1 таблетки (40 мг) 3 раза в день. Такое назначение, по результатам авторов, может вызвать временное ухудшение показателей электрогенеза сетчатки и светочувствительности сетчатки (см. таблицу № 1 и № 2). Известный препарат Танакан в данном способе воздействует на посттравматическую атрофию зрительного нерва - заболевание, имеющее другие механизмы патогенеза, чем глаукомная оптическая нейропатия. В данном способе Танакан назначается для уменьшения отека, снижения сосудистой проницаемости и тем самым улучшения функциональных показателей сетчатки. При глаукомной нейропатии происходят явления эксайтотоксичности, хроническая ишемизация и другие процессы, изложенные выше, на которые Танакан также имеет свойство положительно воздействовать при длительном назначении.

Известен способ комплексного лечения ишемического варианта глаукомы у лиц с миопической рефракцией (Патент РФ № 2281759 С2, опубликовано 20.08.2006 г.). Суть метода - последовательное электромагнитное воздействие на область орбит, виска, затылка с дополнительными инстилляциями селективного -блокатора бетаксолола в течение 10 дней и внутривенным введением глиатилина. Недостатком данного способа является его доступность только в стационаре, слабый эффект бетаксолола при назначении на столь короткий срок, так как у этого препарата нет эффекта накопления.

Наиболее близким к заявляемому и взятым за прототип был выбран способ лечения глаукомной оптической нейропатии (Патент РФ № 2335283 С2, опубликовано 20.02.2008 г.), сущность которого заключается в том, что больному назначается дибикор 0,5 г 2 раза в сутки в течение месяца, затем кортексин и ретиналамин (биологические пептиды) по 10 мг внутримышечно в течение 20 дней. Недостатком данного способа является отсутствие в схеме препарата, расширяющего периферическое русло, снижающего ишемию нейронов, а также частые аллергические реакции на препараты пептидных групп. Препараты дибикор и ретиналамин являются препаратами сходного действия, улучшая питание и внутриклеточный обмен ганглионарных клеток сетчатки. Дибикор - незаменимая аминокислота, ретиналамин - пептидный комплекс. В данном способе воздействие происходит на отсроченные механизмы гибели нейронов. Авторы считают необходимым при ГОН назначение препаратов из различных нейропротекторных групп для воздействия на многочисленные вышеизложенные факторы патогенеза глаукомной оптической нейропатии.

Ни один из вышеизложенных способов не ставит задачей разработку метода лечения ГОН у различных возрастных групп.

Задачей изобретения является разработка консервативного способа комплексной терапии глаукомной оптической нейропатии в пожилом и старом возрасте, исключающего побочные эффекты назначения нейропротекторных препаратов.

Указанная задача решается следующим образом:

В предлагаемом способе лечения глаукомной оптической нейропатии в пожилом и старом возрасте, включающем сочетание нейропротекторных препаратов различных групп, в качестве прямого первичного нейропротектора используют селективный -блокатор бетаксолол 0,5% в инстилляциях в дозировке 1 капля 2 раза в день постоянно, а в качестве прямого опосредованного и непрямого нейропротектора используют стандартизованный экстракт гингко-билоба EGb 761 (Танакан) по схеме: 1 неделя - 1 таблетка 1 раз в день утром, 1 неделя - 1 таблетка 2 раза в день утром и в обед, 2 месяца - 1 таблетка 3 раза в день,1 неделя - 1 таблетка 2 раза в день утром и в обед, 1 неделя - 1 таблетка 1 раз в день утром; 1 неделя - 1 таблетка через день утром. Схему лечения повторяют 1 раз в 6 месяцев.

Для доказательства эффективности нейропротекторных свойств, помимо стандартного офтальмологического обследования и компьютерной периметрии, выбран объективный метод исследования электрогенеза сетчатки электроретинография. Электроретинография (ЭРГ) - единственный на сегодняшний момент метод, позволяющий, меняя характеристики и условия записи, достоверно выявлять ответ различных клеток сетчатки (фоторецепторы в сумме, колбочки разных видов, палочки, клетки внутренних слоев сетчатки, ганглиозные клетки). ЭРГ - метод объективный, не зависит от возрастных особенностей пациента, позволяет тонко отслеживать функциональные нарушения клеток сетчатки (Шамшинова А.М. Клиническая физиология зрения. - М., Научно-медицинская фирма MBN, 2006. - 664 с.).

В группы исследования входили только пациенты старше 60 лет, средний возраст составил 73,4 года.

Всем пациентам перед лечением, кроме стандартного обследования, выполнялась электроретинограмма, оценивался общий ответ фоторецепторов, ответ колбочек, ответ внутренних слоев, рассчитывался осцилляторный индекс. Для этого записывались следующие виды ЭРГ: запись максимальной электроретинограммы в мезопических условиях с помощью ганцфельд-линзы (общий фоторецепторный ответ и ответ внутренних слоев), запись осцилляторных потенциалов в фотопических условиях с помощью ганцфельд-линзы (с отдельным анализом ранних и поздних осцилляций - показатель ишемии внутренних слоев), запись Фликер 30 Гц ЭРГ в фотопических условиях с помощью ганцфельд-линзы (ответ колбочек центральной зоны). Все методики выполняются в соответствии с требованиями международного комитета ISCEV на электроретинографе MBN, Москва. Для исследования светочувствительности сетчатки динамически выполнялась статическая периметрия (компьютерный периметр Oculus, США, программа «Глаукома»).

Техническим результатом способа является стойкое улучшение зрительных функций, стабильное улучшение электрофизиологического ответа слоя фоторецепторов (в том числе колбочек), слоя внутренних слоев сетчатки, стабильное снижение осцилляторного индекса (индикатор ишемии внутренних слоев сетчатки), улучшение средней светочувствительности сетчатки, выявляемой на статической периметрии. Также, результатом, является отсутствие «электроретинографического» синдрома отмены, выявленного при назначении стандартной, общепринятой схемы терапии Танаканом. Технический результат достигается тем, что в способе лечения глаукомной оптической нейропатии используется селективный -блокатор бетаксолол 0,5% для местного применения в инстилляциях (постоянно) и одновременное пероральное назначение стандартизованного экстракта гингко-билоба EGb 761 (препарат Танакан) по предлагаемой авторами схеме.

Выбор лекарственных средств объясняется тем, что бетаксолол - единственный селективный -блокатор для местного применения, обладающий нейропротекторными свойствами (прямой первичный нейропротектор). Бетаксолол блокирует кальциевые каналы, уменьшает количество внеклеточного кальция, влияет на мышечное сокращение, тем самым, расширяя сосуды и улучшая микроциркуляцию в тканях глаза. Доказана его связь с метаболизмом глютамата, уменьшение феномена эксайтотоксичности нейронов (Tamaki Y., Araie М., Tomita К., Tornidokoro P. Effect of topical beta-blockers on tissue blood flow in the human optic nerve head // Curr. Eye. Res. - 1997. - Vol.16. - p.1102-1110).

Танакан является стандартизованным экстрактом, содержащим 24% флавоноидных гликозидов и 6% терпеновых; нейропротектором другой группы. По механизму действия его относят к прямой опосредованной нейропротекции и к вторичной нейропротекции. Препарат вызывает дозозависимое вазорегулирующее действие, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен, регулируя кровенаполнение сосудов, улучшает мозговое кровообращение, антигипоксант, снижает проницаемость капилляров. В экспериментах на животных показано, что увеличивает выживаемость нейронов в условиях гипоксии (РЛС, 2008 г.). В доступной литературе есть информация о применении Танакана в офтальмологии, но нет обширных исследований, подтверждающих эффективность данного известного препарата при глаукоме (Шилкин Г.А., Коледингцев М.Н., Юханова О.А. Опыт применения препарата Танакан в офтальмологии (обзор литературы) // Клиническая офтальмология. - Москва, 2008 г., том 9 - с.63-66).

Способ отличается от предложенных ранее и включающих в себя пероральный прием Танакана при других офтальмологических заболеваниях (атрофия зрительного нерва, диабетическая ретинопатия, сенильная макулодистрофия), когда назначается 1 таблетка (40 мг) 3 раза в день 3 месяца, тем, что предложена совместное применение с бетаксололом 0,5% и тем, что Танакан назначается по следующей схеме: 1 неделя - 1 таблетка (40 мг) 1 раз в день утром; 1 неделя - 1 таблетка (40 мг) 2 раза в день утром и в обед; 2 месяца - 1 таблетка (40 мг) 3 раза в день; 1 неделя - 1 таблетка (40 мг) 2 раза в день утром и в обед; 1 неделя - 1 таблетка (40 мг) 1 раз в день утром; 1 неделя - 1 таблетка (40 мг) через день утром (всего - 3 месяца 1 неделя). Данная предложенная схема более экономична, включает 245 таблеток (8 упаковок), стандартная, предлагаемая ранее - 270 таблеток (9 упаковок).

При монотерапии у пациентов с нормализованным внутриглазным давлением (ВГД не >20 мм рт. ст.) у данных препаратов выявлено различное действие на электрогенез сетчатки: бетаксолол в 89% глаз улучшает ответ фоторецепторов, в том числе колбочек (амплитуда фликер 30 Гц ЭРГ), незначительно влияя на осцилляторный ответ. Танакан в 85% глаз улучшает ответ внутренних слоев (b - волна максимальной ЭРГ) и значительно уменьшает показатель ишемии внутренних слоев (осцилляторный индекс) (см. табл № 1).

В результате сочетанного назначения получен эффект аддиции, улучшения ответа как фоторецепторного слоя, в том числе колбочкового аппарата, так и внутренних слоев сетчатки. Получена выраженная аддиция на общую светочувствительность сетчатки при проведении компьютерной периметрии.

При назначении стандартной схемы лечения Танаканом (как в сочетании с бетаксололом так и в виде нейропротекторной монотерапии) у пожилых и старых пациентов выявлено резкое снижение осцилляторного индекса и ответа внутренних слоев сетчатки, а также снижение светочувствительности сетчатки через 10 дней после отмены Танакана.

Авторами выявлена плохая соматическая переносимость в первые десять дней назначения препарата и в ближайшие дни после отмены Танакана. 67,5% пожилых и старых пациентов в эти периоды жаловались на головные боли, шум в ушах, временные потемнения в глазах, 4 пациента отказались от дальнейшего лечения данным препаратом.

Предложенная авторами схема переносилась пациентами значительно легче, ни у кого не было выявлено соматических жалоб. Данная схема позволила избежать ухудшения показателей электрогенеза, КЧСМ (критическая частота световых мельканий) и светочувствительности сетчатки, стабилизировать положительный эффект после отмены Танакана (см. таблицу № 1, таблицу № 2). Как наиболее значимые показатели ЭРГ авторами выбран ответ колбочек центральной зоны сетчатки (амплитуда Фликер 30 Гц ЭРГ) и осцилляторный индекс, как показатель ишемии внутренних слоев сетчатки (см. таблицу № 1).

Из таблицы № 1 видно, что препараты бетаксолол и Танакан различно воздействуют на слои сетчатки. Бетаксолол избирательно увеличивает ответ колбочек, Танакан снижает ишемию внутренних слоев сетчатки. При совместном назначении эффект аддиции более выражен при применении бетаксолола 0,5% постоянно и Танакана по предложенной авторами схеме. Через 10 дней после отмены Танакана амплитуда Фликер 30 Гц ЭРГ составила 31,7±2,5 мкВ при исходном значении 22,8±3,1 мкВ. При назначении стандартной схемы Танакана это значение после отмены возвращается к исходному, соответственно 20,8±1,9 мкВ и 19,2±1,8 мкВ. Осцилляторный индекс меняется в той же зависимости.

Таблица № 1
Динамика амплитуды Фликер 30 Гц ЭРГ и осцилляторного индекса на фоне терапии
Группы пациентов	Амплитуда Фликер 30 гц ЭРГ (мкВ)	Осцилляторный индекс (мкВ)
Исходные данные	Через 3 месяца лечения	Через 10 дней после отмены Танакана	Через 3 месяца после отмены Танакана	Исход- ные данные	Через 3 месяца лечения	Через 10 дней после отмены Танакана	Через 3 месяца после отмены Танакана
Бетаксолол N=27	20,5±2,3 *	26,7±2,4 *	28,3±2,5 *	27,1±2,1	8,5±1,4	9,9±0,7	10,1±1,7	9,64±1,9
Танакан (стандартная схема) N=35	22,4±1,7	24,1±3,8	23,5±1,7	24,8±3,7	9,7±1,7*	14,64± 1,8*	7,8±1,1	8,9±1,7
Танакан (стандартная схема) + Бетаксолол N=28	19,24±1,8	28,14±3,1	20,8±1,9*	25,1±2,5	7,44±0,5	11,14±1,1	9,3±1,5 *	9,1±1,4 *
Танакан (предложенная схема) + бетаксолол N=39	22,84±3,1*	27,2±1,2	31,7±2,5 *	30,6±2,7	7,5±1,8*	12,3±2,1 *	13,7±1,8 *	14,8±2,1 *
*р<0,05
Таблица № 2
Динамика КЧСМ и MD на фоне терапии
Группы пациентов	КЧСМ (Гц)	Отклонение средней светочувствительности сетчатки (MD) (Дб)
Исходные данные	Через 3 месяца лечения	Через 10 дней после отмены Танакана	Через 3 месяца после отмены Танакана	Исход- ные данные	Через 3 месяца лечения	Через 10 дней после отмены Танакана	Через 3 месяца после отмены Танакана
Танакан (стандартная схема) + Бетаксолол N=28	30,3±2,2	35,5±2,1	28,7±2,1*	31,3±3,2	3,5±3,2	2,5±2,9	3,3±3,2	2,94±3,8
Танакан (предложенная схема) + бетаксолол N=39	32,4±1,6	35,34±4,7	34,94±2,7*	35,5±4,1	4,1±2,6*	2,7±3,4	1,8±3,4*	2,3±2,3 *
*р<0,05

Из таблицы № 2 видно, что такие значимые функциональные показатели, как КЧСМ и MD, при различном назначении Танакана меняются в разной степени. Через 10 дней после отмены стандартной схемы Танакана КЧСМ ниже, чем в группе, получающей предложенную схему (соответственно 28,7±2,1 Гц и 34,9±2,7 Гц). Показатели периметрии (MD) при назначении стандартной схемы практически не меняются, при назначении предложенной схемы достоверно увеличиваются (исходно 4,1±2,6 дБ, через 10 дней после отмены 1,8±3,4 дБ).

Обе таблицы характеризуют пролонгированный эффект проводимой терапии, ответ фоторецепторов и внутренних слоев остается на достигнутом высоком уровне даже через 3 месяца после отмены Танакана при условии постоянных инстилляций бетаксолола 0,5% и предложенной схемы приема Танакана.

Клинический пример:

Больная П., 72 года. Диагноз: Нестабилизированная первичная открытоугольная Ia правого глаза, IIа левого глаза. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II степени, ХСН 2а, НК 2 ст., дисциркуляторная энцефалопатия 2 степени.

OD visus 0,8. ВГД - 18 мм рт. ст., КЧСМ 35 Гц.

OS visus 0,3 с (+) 1,5=0,5. ВГД - 20 мм рт. ст., КЧСМ 30 Гц.

Глазное дно OU: ДЗН бледно-розовый, Э/Д OD 0,5 OS 0,6, артерии 2 и 3 порядка сужены, бледные. Получает тимолол 0,5% 2 раза в день, внутриглазное давление стабилизированное, при регулярных измерениях не больше 21 мм рт. ст. Диагноз выставлен 2 года назад, регулярно проходит курсы дедистрофической терапии (2 раза в год - За последние 2 года отрицательная динамика зрительных функций:

OD visus < на 0.1, показатель MD ухудшился на 1,8 дБ, КЧСМ < на 4 Гц.

OS visus < на 0.2, MD ухудшился на 3,3 дБ, КЧСМ на 8 Гц.

Назначено: Постоянные инстилляций бетаксолола 0,5% по 1 капле 2 раза в день. Танакан по схеме: 1 неделя - 1 таблетка 1 раз в день утром; 1 неделя - 1 таблетка 2 раза в день утром и в обед; 2 месяца - 1 таблетка 3 раза в день; 1 неделя - 1 таблетка 2 раза в день утром и в обед; 1 неделя - 1 таблетка 1 раз в день утром; 1 неделя - 1 таблетка через день утром (всего - 3 месяца 1 неделя).

На фоне лечения больная отметила улучшение общего состояния, уменьшились головные боли, шум в ушах, отметила улучшение зрения; со слов, предметы стали более яркие, отметила расширение поля зрения. Данный эффект сохранялся через 6 месяцев (через 3 месяца после окончания терапии Танаканом) - см. Таблицу № 3.

Таблица № 3
Динамика функциональных показателей пациентки П. на фоне терапии
	Исходные значения	Через 1 месяц	Через 10 дней после постепенной отмены Танакана	Через 6 месяцев
Visus	0,8/0,5	0,8/0,6	0,9/0,6	0,9/0,7
КЧСМ, Гц	35/30	35/32	40/34	41/33
МО, дБ	2,0/4,3	2,0/4,0	2,0/2,2	1,7/2,3
Фликер 30 Гц ЭРГ, мкВ	25/20	24/20	30/42	30/43
Осцилляторный индекс, мкВ	9,6/8,3	10,3/9,5	11,5/10,1	11,4/10,0

На фиг.1 приведена амплитуда Фликер 30 Гц ЭРГ левого глаза исходная (20 мкВ) и после 6 месяцев лечения (43 мкВ).

На фиг.2 показан зрительный холм (3D отображение компьютерной периметрии) левого глаза исходный и через 6 месяцев лечения.

Из фиг.1 видно, что на фоне проводимой терапии через 6 месяцев произошло выраженное увеличение ответа колбочек центральной зоны (амплитуда Фликер 30 Гц ЭРГ возрасла в 2,15 раза).

На фиг.2 показано увеличение общей светочувствительности сетчатки через 6 месяцев. При этом MD OS исходно составило 4,3 дБ, через 6 месяцев 2,3 дБ (улучшение в 1,8 раза).