система доставки

Формула изобретения

1. Система доставки, включающая ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, где указанные ядро и мембрана состоят, по существу, из эластомерной композиции и указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент, отличающаяся тем, что указанная мембрана включает по меньшей мере один регулирующий агент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов и модифицированных циклодекстринов.

2. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанный регулирующий агент выбирают из группы, состоящей из альфа-циклодекстринов, бета-циклодекстринов, гамма-циклодекстринов, гидроксипропилциклодекстринов, мальтозил- -циклодекстринов и сульфобутил- -циклодекстринов.

3. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что мембрана включает один регулирующий агент.

4. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанная мембрана включает два регулирующих агента.

5. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанную систему доставки выбирают из группы, состоящей из чрескожных пластырей, имплантатов для высвобождения терапевтически активных агентов в тканях организма, интравагинальных колец, интрацервикальных и внутриматочных устройств.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к системе доставки, включающей ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, где указанное ядро и мембрана состоят по существу из эластомерной композиции, и указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент. Настоящее изобретение также относится к способу контроля высвобождения по меньшей мере одного терапевтически активного агента из системы доставки, включающей ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, где указанное ядро и мембрана состоят по существу из эластомерной композиции, и указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Публикации и материалы, использованные для освещения уровня достигнутой техники в области, к которой относится настоящее изобретение, и в частности материалы, относящиеся к дополнительным аспектам его практического осуществления, включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Доказано, что использование систем доставки для введения терапевтически активного агента, где указанные системы обеспечивают стойкое высвобождение терапевтического агента в организме пациента с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени для достижения желательного физиологического или фармакологического эффекта, полезно во многих терапевтических областях. Принципиальным преимуществом использования композиций с длительным высвобождением является тот факт, что многие терапевтически активные агенты в ином случае быстро метаболизируются или выводятся из организма пациента, что создает необходимость частого введения терапевтически активного агента для поддержания нужной терапевтически эффективной концентрации.

При разработке систем контроля высвобождения терапевтически активного агента, основанных на использовании препарата с замедленным высвобождением, зачастую возникает проблема, связанная с первоначальным выбросом, то есть с высвобождением относительно большого количества терапевтически активного агента сразу после употребления препарата или введения его иным образом. Если такой первоначальный выброс имеет место, то концентрация терапевтически активного агента в крови может превысить допустимый верхний предел, что может создать опасность для пациента. Первоначальный выброс может быть в некоторой мере предотвращен путем выбора соответствующей формы терапевтически активного агента и подходящего высвобождающего материала, но основное решение в предупреждении первоначального выброса является предметом интенсивных исследований. С другой стороны, концентрация терапевтически активного агента в препарате должна быть достаточно высокой с тем, чтобы обеспечивать достижение медленного высвобождения терапевтически активного агента в течение длительного периода времени при сохранении среднего размера препарата.

Первоначальный выброс может быть снижен или полностью устранен за счет модификации физического состояния активного агента. Терапевтически активный агент может быть включен в состав средства с контролируемым высвобождением, такого как полимерные микросферы, которые постоянно или периодически высвобождают терапевтически активный агент. Примеры подходящих компонентов с контролируемым высвобождением включают микроструктуры, такие как микрочастицы, наночастицы, циклодекстрины, микрокапсулы, мицеллы и липосомы. Компонент с контролируемым высвобождением может также включать макроструктуры. Подходящие компоненты с контролируемым высвобождением также включают соли терапевтически активного агента и комплексы или конъюгаты, в которых терапевтически активный агент непосредственно соединен с молекулой носителя.

В случае доставки жидких композиций, которые в типичном случае включают биологически деградируемый и/или биологически разлагаемый полимер или сополимер, растворенный в нетоксичном органическом растворителе, для высвобождения терапевтически активного агента из компонента с контролируемым высвобождением требуется дополнительное время, которое позволяет композиции затвердеть в составе твердого имплантата без первоначальной потери ощутимого количества терапевтически активного агента. В случае формирования агента в составе твердой матрицы, проникновение терапевтически активного агента будет зависеть от уровней высвобождения терапевтически активного агента из компонента с контролируемым высвобождением и от самой матрицы имплантата. Второй случай определяется скоростью биодеградации и/или биологического разложения материала имплантата.

С другой стороны, при изготовлении полимерных микросфер компоненты с контролируемым высвобождением, такие как циклодекстрины, также служат в качестве буфера и снижают денатурацию чувствительного биологически активного агента, например, в тех случаях, когда микросферы изготавливают путем прессования в гранулы. Буферы обычно растворяются быстрее, чем полимер, и в этой связи, облегчают высвобождение терапевтически активного агента, создавая некие туннели в микросферах. Включение компонентов с контролируемым высвобождением будет, таким образом, приводить к первоначальному выбросу в процессе высвобождения лекарственного препарата после имплантации.

В литературе описано большое число способов снижения первоначального выброса из композиций с терапевтически активным агентом. В таких способах основное внимание концентрируется на системах инъекционной доставки с использованием, например, микрочастиц, жидких полимерных композиций и гелевых композиций.

Международная патентная заявка WO 95/27481 А1 посвящена жидким полимерным композициям, которые применяются для доставки терапевтически активных агентов in vivo и позволяют контролировать первоначальный выброс более эффективно, чем это было возможно ранее. В том случае, когда жидкая система доставки, включающая биологически деградируемый полимер и терапевтически активный агент, растворенные в водорастворимом растворителе, контактирует с водной средой, такой как жидкость организма, растворитель рассеивается или диффундирует в водную среду. Как только полимер осаждается или коагулирует с образованием твердой матрицы, активный агент захватывается или инкапсулируется в полимерную матрицу. Далее высвобождение активного агента происходит в соответствии с известными правилами растворения или диффузии терапевтически активного агента из полимерной матрицы препарата. Однако образование твердой матрицы из жидкой системы доставки происходит не мгновенно, но осуществляется в типичном случае в течение нескольких часов. В ходе такого первоначального периода скорость диффузии активного агента может быть намного выше, чем скорость высвобождения, которая имеет место из образовавшейся позже твердой матрицы. Первоначальный выброс может быть снижен за счет включения активного агента в компонент с контролируемым высвобождением и объединения компонента с контролируемым высвобождением с жидкими полимерными системами, такими как описанные, например, в патентах США № 4938763, 5278201 и 5278202.

Международная патентная заявка WO 01/08717 А1 посвящена имплантируемым устройствам, где терапевтически активный агент включается в агент с контролируемым высвобождением, такой как полимерные микросферы, которые постоянно или периодически высвобождают терапевтически активный агент. Могут использоваться различные полимеры для инкапсулирования терапевтически активных агентов в микросферы. Предпочтительные полимеры являются биологически совместимыми и деградируемыми в случае введения их в ткани организма человека. При изготовлении микросфер могут добавляться буферы, такие как сахароза и циклодекстрин. Однако показано, что включение буферов приводит к первоначальному выбросу активного агента в течение, например, первых 24 часов после трансплантации.

Международная патентная заявка WO 96/01626 А1 посвящена чрескожной системе доставки, включающей резервуар с терапевтически активным агентом в ионизированной форме, pH-корректирующий агент и циклический полисахарид для повышения растворимости терапевтического агента в буферном растворе. Полисахарид может быть выбран из группы, состоящей из циклодекстрина или его производного и полимера циклодекстрина. Стенка резервуара содержит полимер, который по существу непроницаем для ионизированной формы терапевтически активного агента или его комплекса включения, но проницаем для воды и для терапевтически активного агента в ионизированной форме. Терапевтически активный агент способен проникать через стенку резервуара только в том случае, когда система нанесена на кожу и вода проникает через стенку резервуара в ядро. В ходе таких первоначальных стадий скорость высвобождения терапевтически активного агента медленно повышается до достижения стойких показателей концентрации терапевтически активного агента в стенке резервуара. Задержка перед моментом достижения стойких уровней в плазме может быть устранена за счет внесения в стенку резервуара системы с одним ядром, включающим терапевтически активный агент, что дает примирующую дозу терапевтически активного агента. Введение дополнительной дозы в стенку резервуара может вызвать первоначальный выброс. Степень выброса или задержки высвобождения терапевтически активного агента может быть модифицирована за счет изменения количества терапевтически активного агента, который вносится.

В работе J Biomater Sci Polym 1994, 5(4): 339-51 описываются системы с контролируемым высвобождением, получаемые на основе биологически деградируемых микрочастиц, состоящих из полимера поли(молочная кислота-ко-гликолевая кислота), содержащих бета-эстрадиол, в присутствии или в отсутствие силикона. Картину высвобождения бета-эстрадиола из свободных микрочастиц, а также из микрочастиц, погруженных в силиконовую матрицу, сравнивают с характером высвобождения, выявленным в случае бета-эстрадиола, который не инкапсулирован в состав силиконовой матрицы. Было обнаружено, что включение биологически деградируемых микрочастиц в силиконовую матрицу снижает первоначальный выброс в уровне высвобождения, часто отмечаемый в случае препаратов такого типа, и обеспечивает контролируемое высвобождение терапевтически активного агента.

В указанных выше вариантах применения основное внимание уделяется инъецируемым композициям, в которых материал с контролируемым высвобождением или регулирующий материал и терапевтически активный агент находятся в одной фазе системы доставки.

В документе US 2002/0161352 описывается препарат, представленный в виде вагинального кольца, включающий тубулярную основу из инертного каучука, первый слой в его верхней части включает лекарственный препарат, поверхностно-активное вещество и средство, способствующее диспергированию, а второй слой из силиконовой смолы инкапсулирует первый указанный слой на тубулярной основе. Средство, способствующее диспергированию, может представлять собой, например, циклодекстрин R-типа или B-типа. Таким образом, данный документ не описывает структуру, состоящую из ядра-мембраны, в которой терапевтически активный агент включен в ядро.

Эффект первоначального выброса, то есть количества терапевтически активного агента, высвобождаемое обычно в первые 24-48 часов, сопряжен с неэффективностью, определяемой потерей терапевтически активного агента или его высвобождением в относительно большом количестве. Если терапевтически активный агент переносится недостаточно хорошо, такой первоначальный выброс может приводить к побочным эффектам и вызывать повреждение прилегающих тканей. В таких случаях указанные эффекты могут сделать невозможным применение конкретной композиции, если не удается минимизировать эффект выброса.

Разработка систем доставки со сниженным или устраненным эффектом первоначального выброса представляет собой важное достижение. Эффективность таких систем будет повышена, поскольку остается больший процент активного агента для целей его пролонгированного высвобождения и не теряется при первоначальном выбросе. Возможность побочных эффектов также снижается. Исходя из этого, удовлетворяется все еще существенная потребность в контролируемых системах высвобождения, которые бы облегчали механизм длительного высвобождения терапевтически активного агента в организме пациента, не сопряженный с первоначальным выбросом терапевтически активного агента.

ЗАДАЧИ И КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является разработка системы и способа контроля первоначального выброса терапевтически активного агента из системы доставки, которая содержит по меньшей мере один эластомер.

Одной целью настоящего изобретения является также разработка системы, предназначенной для введения терапевтически активного агента, характеризующегося по существу постоянной скоростью высвобождения в течение длительного периода времени, где указанная система включает ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, и где указанные ядро и мембрана состоят по существу из эластомерной композиции.

В частности, одна цель настоящего изобретения относится к системе доставки, в которой скорость высвобождения терапевтически активного агента и первоначальный выброс могут легко корректироваться.

Другой целью настоящего изобретения является разработка системы доставки в форме имплантируемого интравагинального устройства, интрацервикального или внутриматочного устройства или чрескожного пластыря, предназначенной для введения указанного терапевтически активного агента.

Еще одна цель настоящего изобретения относится к безопасной и гибкой высвобождающей системе, которая имеет небольшое сечение и которая может легко вводиться, а также удобна для ношения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к системе доставки и к способу, описанным далее в прилагаемой формуле изобретения.

Типичная система доставки согласно настоящему изобретению включает ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, где указанные ядро и мембрана состоят по существу из элестомерной композиции и указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент. Мембрана включает по меньшей мере один регулирующий агент.

Типичный способ согласно настоящему изобретению представляет собой способ контроля скорости высвобождения по меньшей мере одного терапевтически активного агента из системы доставки, включающей ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, где указанные ядро и мембрана состоят по существу из эластомерной композиции, и указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент. Регуляция осуществляется по меньшей мере одним регулирующим агентом, включенным в мембрану указанной системы доставки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1 показаны результаты, полученные в примере 1.

На фиг.2 показаны результаты, полученные в примере 2.

На фиг.3 показаны результаты, полученные в примере 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к системе доставки и к способу, описанному далее в прилагаемой формуле изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения описывают некоторые варианты осуществления настоящего изобретения.

Типичная система доставки согласно настоящему изобретению включает ядро и мембрану, окружающую указанное ядро, где указанные ядро и мембрана состоят по существу из эластомерной композиции, и указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент. Мембрана включает по меньшей мере один регулирующий агент.

Регулирующий агент способен формировать химические связи, комплексы или конъюгаты, или способен связываться с молекулами терапевтически активного агента и иммобилизовать их на мембране или связывать в мембране. Все указанные способы ассоциации являются временными, направленными на ингибирование или снижение высвобождения агента после введения.

В данном описании термин «терапевтически активный агент» часто используется в единственном числе, но следует понимать, что приведенное описание равным образом применимо и к случаю использования нескольких терапевтически активных агентов.

Таким образом, настоящее изобретение основано на том факте, что первоначальный выброс терапевтически активного(ых) агента(ов) может контролироваться и корректироваться за счет добавления по меньшей мере одного регулирующего агента, выбранного из некоторых типов соединений, в мембрану системы доставки, которое способно к формированию химических связей, комплексов или конъюгатов, так что в данной системе терапевтически активный агент функционально связан с регулирующим агентом, который иммобилизует или связывает молекулы терапевтически активного агента, высвобождаемые в начале, путем иммобилизации их или связывания в мембране и устраняя таким образом эффект выброса. Сам по себе регулирующий агент может быть связан с материалом мембраны физически или химически.

Исходя из вышесказанного, настоящее изобретение относится к средствам доставки с целью контроля скорости высвобождения при доставке терапевтически активного агента в течение длительного периода времени от момента начала терапии с достижением низкого первоначального выброса терапевтически активного агента или вовсе в его отсутствии. В таких вариантах применения скорость высвобождения в течение длительного периода времени может быть откорректирована путем изменения материалов композиций, физических размеров системы и уровня вносимого в систему терапевтически активного агента. Эффект выброса в том случае, когда первоначальное высвобождение терапевтически активного агента может в несколько раз превышать достигаемый позже уровень высвобождения нулевого порядка, не может быть полностью откорректирован в момент изготовления композиции по настоящему изобретению путем изменения только состава устройства.

В рамках настоящего изобретения регулирующий материал, препятствующий выбросу, расположен на мембране, окружающей ядро или контейнер, содержащий терапевтически активный агент. Низкий первоначальный выброс достигается за счет образования химических связей, комплексов, конъюгатов или слабых межмолекулярных связей между регулирующим агентом и молекулами терапевтически активного агента, которое вначале высвобождается из материала ядра, при последующем связывании его в мембране и с устранением при этом эффекта выброса. Настоящее изобретение предлагает способ коррекции явления выброса и использования негативного эффекта выброса наилучшим образом. При негативном эффекте выброса скорость высвобождения терапевтически активного агента стойко повышается от 0 и достигает в плавном режиме практически нормального уровня высвобождения, тогда как в ином случае в самом начале имеет место более высокий уровень высвобождения, который затем снижается до показателей нормального терапевтического диапазона.

Типичный способ согласно настоящему изобретению представляет собой способ контроля уровня высвобождения по меньшей мере одного терапевтически активного агента из системы доставки, включающей ядро и мембрану, охватывающую указанное ядро, где указанные ядро и мембрана состоят по существу из эластомерной композиции, и где указанное ядро включает по меньшей мере один терапевтически активный агент. Регуляция осуществляется по меньшей мере одним регулирующим агентом, включенным в мембрану указанной системы доставки.

Регулирующий агент может быть связан с эластомерной мембраной физически, что определяется различиями в размерах между ним и сетью эластомерной мембраны, или он может быть химически включен в эластомерные цепи мембраны.

Термин «регулирующий агент» в контексте настоящего описания обозначает агент, контролирующий выброс, который приводится в контакт с высвобождаемым терапевтически активным агентом. Регулирующий агент может представлять собой любое вещество, способное образовывать химические связи, комплексы или конъюгаты с высвобождаемыми терапевтически активными агентами или способное к формированию одного или нескольких объединений по типу «хозяин-гость» через взаимодействие без образования химических связей с терапевтически активными агентами, например, с помощью сил Ван-дер-Ваальса, через водородные связи, за счет диполь-дипольного взаимодействия, или ионного спаривания, и может быть связан с сетью эластомера физическими силами или может быть непосредственно включен в полимерные цепи химически.

В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения указанный регулирующий агент выбирают из группы, состоящей из углеводов, циклодекстринов и модифицированных циклодекстринов. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения указанный регулирующий агент выбирают из группы, состоящей из альфа-циклодекстринов, бета-циклодекстринов, гамма-циклодекстринов, гидроксипропилциклодекстринов, мальтозил- -циклодекстрина, сульфобутилового эфира -циклодекстрина и циклодекстринового полимера.

Другие подходящие регулирующие агенты включают растительные экструдаты, такие как аравийская камедь, экстракты водорослей, такие как агар, гуаровая камедь, крахмалы, ферментированные камеди, такие как декстран, продукты животного происхождения, такие как желатин, производные целлюлозы, такие как гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилцелюлозы, карбоновые производные целлюлозы, сложные эфиры глицерина, моно- или полиглицериды, пектины, каррагенан, полиэтиленгликоль, липосомы, альгинаты, альбумин и сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, а также краун-эфиры.

Для целей фармацевтического применения регулирующий агент должен иметь низкий профиль токсичности и предпочтительно должен быть нетоксичным. Особенно полезные регулирующие агенты включают циклодекстрины ( , или ) и производные циклодекстрина.

В случае циклодекстринов существенная часть образованного комплекса находится в гидрофобной полости молекулы, которая связывается с гидрофобной часть терапевтически активных агентов.

Контроль первоначального высвобождения терапевтически активного агента может быть достигнут несколькими способами. В первом случае молярное содержание реагирующего агента в мембране может быть откорректировано относительно количества молекул активного агента, высвобождаемого при первоначальном выбросе. А во втором случае может быть также откорректирован размер частиц регулирующего агента в эластомерной мембране, поскольку размер частиц влияет на распределение (более или менее равномерное распределение) регулирующего агента в мембране. И, наконец, стабильность комплекса или конъюгата, образуемого между регулирующим агентом и терапевтически активным агентом, может также представлять собой один из способов контроля первоначального выброса терапевтически активного агента. Первоначальный выброс может быть откорректирован за счет изменения регулирующего агента, например, при использовании вместо циклодекстрина циклодекстрина, модифицированного гидроксипропилом.

В случае циклодекстринов вещество в порошковой форме может быть растворено в этаноле с последующим его смешиванием до гомогенного состояния в мембранный полимер. В этом случае этанол после смешивания должен быть удален в вакууме или тепловой обработкой, в зависимости от использованного метода сшивания эластомерного материала.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения мембрана включает один регулирующий агент. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения мембрана включает два регулирующих агента. Мембрана может также включать любое другое количество регулирующих агентом, например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или более разных регулирующих агентов. Разные регулирующие агенты могут использоваться в одинаковых или различающихся количествах.

Композиция по настоящему изобретению относится к физической структуре, то есть учитывает размер, измерения и форму ядерной и мембранной частей системы, а также терапевтически активного агента, который вносится в ядерную часть структуры. Система может быть имплантирована, представляя собой интравагинальное кольцо, интрацервикальное устройство, внутриматочную систему (ВМС), чрескожное устройство или любое не определенное явным образом устройство, имеющее структуру типа имплантата. Такая система может также включать отдельные части, не содержащие мембрану или ядро. Такие части представляют собой, например, концы имплантата, которые могут быть закрыты любым биологически совместимым материалом, не содержащим терапевтически активный агент. Система может также содержать фармацевтически неактивную структуру или любую отдельную часть системы для повышения прочности структуры или для того, чтобы способствовать нанесению или присоединению системы к любой точке тела.

Ядро и мембрана, окружающая указанное ядро, состоят по существу из одинаковых или разных эластомерных композиций.

Эластомерная композиция, используемая в мембране, имеет такие свойства, которые позволяют достичь заданных постоянных уровней высвобождения терапевтически активного(ых) агента(ов). Регулирующий(ие) агент(ы), добавляемый(ые) в материал эластомерной мембраны, позволяет(ют) корректировать уровень первоначального высвобождения, то есть уровень высвобождения до момента достижения постоянного высвобождения. Таким образом, основная цель настоящего изобретения таким образом достигается за счет выбора соответствующего(их) регулирующего(их) агента(ов).

Ядро состоит по существу из эластомерной композиции, где указанное ядро представляет собой эластомерную матрицу, в которой диспергированы терапевтически активные агенты. В этой связи, даже если мембрана, окружающая ядро, будет повреждена, терапевтически активные агенты не будут высвобождаться в полностью неконтролируемом режиме, что может вызвать побочные эффекты у пациента. Эластомерная композиция ядра выбирается таким образом, что мембрана прежде всего регулирует высвобождение терапевтически активного агента. Уровень высвобождения в целом может контролироваться самой мембраной или мембраной вместе с ядром. Возможно также, что скорость высвобождения в основном контролируется ядром.

Ядро может состоять из одной части, включающей терапевтически активный агент, такой как, например, агент в жидкой или кристаллической форме, необязательно в сочетании с другими терапевтически активными агентами. Альтернативно, ядро может состоять из одного или нескольких терапевтически активных агентов в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В соответствии с другим вариантом осуществлении настоящего изобретения ядро состоит по меньшей мере из двух частей, каждое из которых включает по меньшей мере один терапевтически активный агент. Эластомерные композиции для указанных частей выбирают с учетом желательных уровней высвобождения, при этом они могут быть одинаковыми или могут отличаться по разным частям. В соответствии с тем вариантом осуществления настоящего изобретения, где ядро состоит из двух или более частей, такие части могут быть расположены или друг за другом, или таким образом, что одна часть ядра охватывает, по меньшей мере частично, вторую часть ядра. Любое сочетание структур в принципе возможно и входит в область настоящего изобретения. Если используется несколько частей ядра, то различные части могут быть отделены друг от друга разделяющей мембраной, но могут быть и не разделены.

Мембрана может состоять из одного или нескольких слоев, например одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или семи слоев. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения мембрана состоит по меньшей мере из двух слоев, каждый из которых имеет определенную толщину. Толщина слоев может быть одинаковой или может различаться, и используемые в каждом из слоев эластомерные композиции также могут быть одинаковыми или разными. Мембраны, окружающие каждую такую часть ядра, могут быть идентичными или могут отличаться либо по эластомерной композиции, либо по структуре мембраны (т.е. могут включать один или нескольких слоев). Объединение разных слоев мембраны, отличающихся либо по толщине, либо по материалу мембраны, либо одновременно по обоим показателям, предоставляет другую возможность контроля уровня высвобождения терапевтически активных агентов.

В зависимости от используемого для доставки терапевтически активного агента варианта и от количества терапевтически активных агентов могут использоваться один или несколько регулирующих агентов, как указано выше. Регулирующие агенты могут входить в одну мембрану, но могут быть локализованы на отдельных частях мембраны и/или в отдельных слоях мембраны.

Указанные выше эластомерные композиции, а именно: эластомерные композиции ядра, мембраны и, возможно, имеющейся разделяющей мембраны, могут быть одинаковыми или могут различаться, и могут состоять из одного эластомера или эластомерной композиции, или могут быть изготовлены из эластомеров, которые наслоены один на другой. Термин «эластомер» обозначает, по меньшей мере частично, аморфный полимер или смесь полимеров, деформация которых, вызванная напряжением, является обратимой, то есть форма эластомера восстанавливается до определенного уровня после напрягающего воздействия.

В принципе, любой эластомер может использоваться в качестве носителя, если он является биологически совместимым. Однако кинетика высвобождения терапевтически активного агента из эластомерной системы доставки зависит от молекулярного веса, растворимости, способности к диффузии терапевтически активного агента и его заряда, а также от характеристик эластомера, процентной доли введенного терапевтически активного агента и от расстояния, которое терапевтически активный агент должен пройти в устройстве путем диффузии через него для достижения его поверхности и от характеристик матрицы или мембраны.

Примеры обычно используемых полимерных материалов включают, без ограничения, полисилоксаны, сополимеры этилена/винилацетата (ЭВА) и сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов. Структурная целостность материала может быть повышена за счет добавления материала из частиц, такого как кремнезем или диатомовая земля. Эластомеры могут быть также смешаны с другими добавками для корректировки гидрофильных или гидрофобных свойств эластомера, с учетом того, что они должны быть биологически совместимыми и безвредными для пациента.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения ядро изготавливается из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей по меньшей мере один эластомер и, возможно, один несшитый полимер.

Эластомерная композиция может быть выбрана из группы, состоящей из:

- эластомерной композиции, включающей поли(диметилсилоксан) (ПДМС),

- эластомерной композиции, включающей силоксановый эластомер, содержащий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si в силоксановых звеньях,

- эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксидные) группы, где указанные поли(алкиленоксидные) группы представлены как алококси-концевые привитые структуры или блоки, присоединенные к полисилоксановым звеньям кремний-углеродными связями, или в виде смесей таких форм и

- сочетания указанных двух форм.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения в силоксановом эластомере от 1 до примерно 50% заместителей, присоединенных к атомам Si в силоксановых звеньях, представляют собой 3,3,3-трифторпропильные группы. Процент заместителей, которые являются 3,3,3-трифторпропильными группами, может составлять, например, 5-40%, 10-35%, 1-29% или 15-49,5%.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения указанные выше поли(алкиленоксидные) группы представляют собой поли(этиленоксидные) (ПЭО) группы.

Способы получения указанных эластомеров приведены в других патентах и патентных заявках других авторов.

Разные типы систем

Рассматриваемая системы может представлять собой любую систему, пригодную для доставки терапевтически активного агента с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени. Таким образом, система может принимать множество форм и видов для целей введения терапевтически активного агента с контролируемыми скоростями в разные области организма. Настоящее изобретение может также использоваться применительно к любому типу композиции, главное, чтобы она состояла по существу из мембраны, контролирующей высвобождение терапевтически активного агента, и ядра, содержащего терапевтически активный агент. Настоящее изобретение также включает наружные и внутренние системы доставки лекарств, такие как чрескожные пластыри, имплантаты для высвобождения терапевтически активного агента в тканях организма, интравагинальные кольца, интрацервикальные и внутриматочные устройства.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения данное устройство представляет собой имплантат для подкожного введения, интравагинальное кольцо или внутриматочную систему (ВМС). В соответствии с наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения данное устройство представляет собой имплантат для подкожного использования или внутриматочную систему.

Производство таких систем обсуждается ниже, хотя оно достаточно хорошо известно в технике. Размер и форма системы также могут быть без труда определены специалистом в данной области. Очевидно также, что системы согласно настоящему изобретению могут применяться как у людей, так и у животных. В том случае, когда система доставки представляет собой, например, внутриматочную систему, она может также включать корпус, формирующий структуру системы, который может быть выполнен из любого биологически совместимого материала. В таком случае ядерно-мембранные структуры системы делаются полыми, так что их можно расположить над корпусом системы. Корпусы могут быть разной формы, например, в виде букв T, S или цифры 7.

Терапевтически активный агент

В рамках настоящего изобретения могут использоваться различные терапевтически активные агенты. Терапевтически активные агенты могут быть смешаны с другими материалами или они могут быть использованы в жидкой форме в сочетании с другими подходящими разбавителями, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ).

Количество терапевтически активного агента, включенного в систему доставки, варьирует в зависимости от конкретного используемого терапевтически активного агента, желательного для достижения терапевтического эффекта и времени, в течение которого, по прогнозу, система позволит достичь терапевтического эффекта. Поскольку может быть изготовлено множество устройств различных размеров и форм для целей введения дозировок в разные подлежащие лечения области, не может быть установлен лимитирующий верхний предел количества включаемого в устройство терапевтически активного агента. Нижний предел зависит от активности терапевтически активного вещества и от ожидаемого времени его высвобождения. Любой специалист в данной области может без труда определить количество терапевтически активного агента, необходимого для каждого конкретного варианта применения такой системы доставки.

Предпочтительно, количество терапевтически активного агента в ядре варьирует от почти 0 до 70 мас.%, в случае его смешивания с эластомером, и его предпочтительное количество составляет 20-60 мас.%. Другие возможные диапазоны количеств терапевтически активного агента составляют 0,5-70 мас.%, 5-65 мас.%, 10-50 мас.%, 25-70 мас.%, 50-60 мас.% и 40-50 мас.%. Ядро может также состоять из чистого терапевтически активного агента, хотя это не рекомендуется в связи с риском повреждения системы.

Производство имплантата

Имплантаты согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со стандартными методиками. Терапевтически активный агент смешивают с эластомером ядерной матрицы, таким как полидиметилсилоксан (ПЖМС), или с компонентами, образующими эластомерную композицию, определенную выше, далее обрабатывают до достижения желательного размера путем формовки, отливки, экструзии или с помощью других подходящих способов. Мембранный слой может быть нанесен на ядро с использованием известных методик, таких как механическое растяжение, набухание в подходящем растворителе, таком как циклогексан, диглим, изопропанол, или в смеси растворителей, или может быть погружен в них. Соответствующие ссылки приведены в патентах US 3832252, US 3854460 и US 4957119. Особенно подходящий способ получения имплантатов описан в патенте Финляндии FI 97947. В указанном патенте раскрывается методика экструзии, в рамках которой предварительно изготовленные стержни, содержащие активный ингредиент, на которые наносят в качестве покрытия наружную мембрану. За каждым таким стержнем может, например, следовать другой стержень, не содержащий какого-либо активного ингредиента. Формируемую цепь разрезают по стержням, которые не содержат никакого активного ингредиента. При использовании такого способа нет необходимости в специальном запечатывании концов имплантата.

Интравагинальное кольцо и медицинские устройства, используемые во внутриматочных и интрацервикальных системах, представляют собой один из вариантов применения имплантата и могут быть получены с использованием аналогичных методик.

Внутриматочные и интрацервикальные системы

Внутриматочная система может быть изготовлена по известной технологии. Предпочтительные обычно используемые внутриматочная система (ВМС) и интрацервикальная система имеют Т-образную форму, выполненную из пластического материала, такого как полиэтилен. Корпус состоит из удлиненной части (ствол), содержащей на одном конце поперечину с двумя боковинами. Удлиненная часть и поперечина образуют фактически Т-образную структуру, когда устройство вводится в матку. Данное устройство включает прикрепленную нить достаточной длины, так что она выходит из цервикального канала, когда устройство находится в матке. В медицинских внутриматочных системах терапевтически активный агент, предназначенный для высвобождения, находится в ядре или в резервуаре, прикрепленном вокруг корпуса. Ядро или резервуар предпочтительно состоят из эластомерной матрицы с диспергированным в ней терапевтически активным агентом. Матрица встроена в мембрану, которая выполнена из эластомера.

Прикрепленный вокруг ствола Т-образной формы резервуар может быть изготовлен любым из способов, описанных выше применительно к производству имплантатов. Альтернативно матрица может быть вначале прикреплена к стволу, после чего матрица охватывается мембраной. Эластомерная композиции матрицы и мембрана резервуара могут быть одинаковыми или могут различаться.

Ниже настоящее изобретение поясняется приведенными неограничивающими примерами.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Скорость высвобождения терапевтически активного агента из устройства может быть измерена in vitro следующим образом:

Устройство (имплантат, интравагинальное кольцо, интрацервикальная или внутриматочная система) крепится в держателе из нержавеющей стали в вертикальном положении и держатели с устройствами помещают в стеклянный флакон, содержащий 75 мл растворяющей среды и 1 мас.% раствора гидроксипропилциклодекстрина. Стеклянные флаконы встряхивают в качалке на водяной бане со скоростью 100 об/мин при температуре 37°С. Растворяющую среду отбирают и заменяют свежей растворяющей средой через заданные интервалы времени и количество высвобожденного вещества анализируют по стандартной методике ВЭЖХ. Выбирают концентрацию растворяющей среды и точки изменения среды (отбора и замены новой) таким образом, чтобы условия погружения соблюдались в течение всего теста.

Пример 1. Даназол в интравагинальном кольце

Способность контроля, эффект первоначального выброса, была продемонстрирована на примере даназола, синтетического гормона-андрогена (17альфа)-прегна-2,4-диен-20-ин[2,3-d]изоксазол-17-ола, используемого в интравагинальном кольце (ИВК) in vitro в течение 32 дней. В качестве регулирующего агента используют гидроксипропил- -циклодекстрин (ГПБЦД). Изготавливают три разных имплантата с разным содержанием гидроксипропил- -циклодекстрина (ГПБЦД) и полученные для них результаты сравнивают с соответствующими имплантатами без добавления ГПБЦД. Все имплантаты состоят из ядра, содержащего терапевтически активный агент и контролирующей уровень высвобождения мембраны, окружающей ядро. Силиконовые эластомерные стержни для ядра и мембраны получают путем экструзии, а имплантируемые композиции получают в процессе набухания мембраны в пропаноле, как было описано выше. Содержание терапевтически активного агента составляет 20 мас.% (весовой процент) в ядре, при этом микронизированный гормон перед экструзией смешивают с эластомером с помощью смесителя. Диаметр ИВР составляет примерно 50-55 мм, поперечное сечение на периферии устройства составляет примерно 9-10 мм и толщина мембран составляет примерно 0,25, 0,35 и 0,7 мм, и содержание ГПБЦД в мембране составляет 0,17 мас.%, 1,7 мас.% и 7,7 мас.%, соответственно.

Полученные результаты показаны на фиг.1 в виде ежедневного уровня высвобождения in vitro в расчете на площадь ядра (мкг/(день·мм ²), приведена на оси Y и на оси X показаны дни), тогда как не зачерненные треугольники обозначают результаты, полученные для 0,17 мас.% содержания ГПБЦД в мембране с толщиной стенки 0,7 мм. Не зачерненные квадраты демонстрируют результаты, полученные с использованием 1,7 мас.% содержания ГПБЦД в мембране с толщиной стенки 0,35 мм, и звездочки показывают результаты, полученные для 7,7 мас.% содержания ГПБЦД в мембране с толщиной стенки 0,25 мм. Зачерненные треугольники обозначают сравниваемые результаты для мембраны с толщиной стенки 0,3 мм и зачерненные квадранты иллюстрируют сравниваемые результаты для мембраны с толщиной стенки 0,9 мм.

Как показано на фиг.1, ГПБЦД-модификация приводит к значительному выигрышу в плане снижения первоначального выброса даназола из устройства на основе силикона. Эффект первоначального выброса, продемонстрированный со всеми ГПБЦД-модифицированными образцами, указывает на негативный эффект первоначального выброса. В соответствии с фиг.1 первоначальный выброс из препарата без модификации составляет от пяти- до десяти-кратных уровней от значений для модифицированных образцов и составляет от трех- до пяти-кратных уровней от величины высвобождения при двухнедельном растворении. Результаты показывают, что в отсутствие регулирующего агента величина первоначального выброса в несколько раз превышает уровень высвобождения в стабильной фазе и что первоначальный выброс не может быть снижен просто путем изменения состава образцов.

Уровень высвобождения терапевтически активного агента в сочетании с ГПБЦД-модифицированными имплантатами демонстрирует тенденцию к некоторому повышению в первые две недели, вплоть до точки зенита, когда уровень высвобождения достигает максимальных показателей. После этой точки уровень высвобождения терапевтически активного агента следует картине нормального снижающегося профиля высвобождения, как это отмечается в стандартных образцах. Например, кривая, показанная в виде незачерненных треугольников для образца с содержанием 0,17 мас.% ГПБЦД и с мембраной с толщиной стенки 0,7 мм, в сравнении с обычным кольцом с толщиной 0,9 мм, демонстрирует, что уровень высвобождения терапевтически активного агента остается неизменным в течение двух с половиной недель высвобождения. Однако, как видно из полученных результатов, уровень высвобождения представляется более высоким в том случае, когда ГПБЦД добавляют в состав мембраны.

Пример 2. Имплантат с гестоденом

Настоящее изобретение также оценивают с использованием имплантата, содержащего гестоден, синтетический прогестероновый гормон. Имплантируемые стержни ядра и мембраны изготавливают путем экструзии и композицию имплантата получают в процессе набухания мембраны в пропаноле. Внешний диаметр ядра имплантата составляет примерно 2,5-3,0 мм и длина составляет 40-48 мм. Содержание терапевтически активного агента в ядре составляет 65 мас.%. Толщина мембраны составляет 0,25 мм, внутренний диаметр равен 2,35-2,65 мм, внешний диаметр равен 3,0-3,25 мм и длина на 10 мм больше, чем у ядерного эластомера. Содержание ГПБЦД в имплантируемой мембране составляет 4 мас.%. Мембрану выполняют из PEO-b-PDMS (15 мас.%) и PDMS (85 мас.%).

Результаты показаны на фиг.2 в виде уровня высвобождения терапевтически активного агента (мкг/день, приведенного на оси Y) относительно времени (дни, показанные на оси Х), где квадраты относятся к результатам, полученным в примере 1, ромбы обозначают результаты для имплантата, включающего ГПБЦД-содержащую мембрану, и треугольники относятся к результатам, полученным для стандарта 2. Стандарт 1 включает ядро с внешним диаметром 2,5 мм и длиной 40 мм и мембрану, толщина которой составляет 0,25 мм. Имплантат включает мембрану, которая содержит 1 мас.% ГПБЦД, ядро с внешним диаметром 3,03 мм и длиной 40 мм, а толщина стенки мембраны составляет 0,25 мм. Стандарт 2 включает ядро, имеющее внешний диаметр 2,8 мм и длину 48 мм, и мембрану с толщиной стенки 0,25 мм.

Относительно фиг.2, следует отметить, что гестоден демонстрирует более равномерные профили высвобождения, чем это было показано ранее для даназола в рамках примера 1, где общее снижение уровня высвобождения для обоих стандартных образцов составляет только 30% за 14 дней. Однако модификация циклодекстрином выравнивает профили высвобождения из имплантата и максимальное снижение высвобождения составляет лишь примерно 6% за две недели. Дополнительно показано, что модификация циклодекстрином, по всей видимости, стабилизирует уровень высвобождения терапевтически активного агента после первоначального выброса, поскольку общее снижение высвобождения гестодена в период от второй до третьей недели составляет лишь 0,5%, тогда как в случае стандартных образцов снижение составляет 8,4% и 11%, соответственно.

Пример 3. Фторированный антипрогестин (ФАП) в составе внутриматочной системы

Эффект ГПБЦД-модификации тестируют с фторированным производным антипрогестина (ФАП, 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она во внутриматочной системе (ВМС). Два образца с содержанием в мембране 1 и 4 мас.% ГПБЦД получают путем объединения при набухании мембраны и ядерных элестомерных стержней после их экструзии по отдельности через Т-форму для ВМС. Используемый для набухания агент представляет собой изопропанол.

Содержание терапевтически активного агента в ядерном эластомере составляет 65 мас.%, внешний диаметр ядра составляет 2,88-2,92 мм и его длина составляет 21,0-21,1 мм. Мембрана на 3 мм длиннее, чем ядро, и толщина мембраны составляет 0,25 мм. На фиг.3 показан уровень высвобождения терапевтически активного агента (мкг/день, показанный на оси Y) из двух внутриматочных систем, содержащих ФАП, в виде функции времени (дни, показанные на оси Х), в сравнении со стандартным образцом. На приведенном графике квадраты обозначают результаты, полученные для стандартного образца, ромбы относятся к результатам, полученным для мембраны с модифицированным циклодекстрином, в том случае, когда количество циклодекстрина составляет 1 мас.%, а треугольники обозначают результаты, полученные для мембраны с модифицированным циклодекстрином для случая содержания циклодекстрина 4 мас.%.

Как видно из фиг.3, первоначальный выброс снижается в случае обеих мембран с модифицированным циклодекстрином. В том случае, когда количество циклодекстрина составляет 1 мас.%, все еще отмечается некоторый эффект выброса. Кроме того, профиль высвобождения терапевтически активного агента у обоих образцов с модифицированным циклодекстрином выше, чем в стандартном образце, причем уровень высвобождения выше в том случае, когда количество циклодекстрина в мембране составляет 4 мас.%. Однако при наличии ФАП профиль, то есть форма кривой высвобождения, через два дня становится одинаковым для стандартных и модифицированных образцов.