способ лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии

Формула изобретения

Способ лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии, включающий проведение инсулинокоматозной терапии, отличающийся тем, что сразу после каждой подкожной инъекции инсулина на протяжении всего курса терапии больному сублингвально вводят 20 мг анаприлина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано в лечении больных, страдающих шизофренией.

Известна высокая распространенность шизофрении: до 45 млн больных в мире (Тиганов А.С., 2005). В пересчете на население земного шара (5,8 млрд) это составляет 0,77%. Приведенные данные близки к показателю, который приводят W.Т.Carpenter и R.W.Buchanan (1995). Они указывают, что в последнее десятилетие XX столетия распространенность шизофрении характеризуется показателем 0,85%, т.е. приблизительно 1% населения земного шара страдают этим заболеванием.

Последние десятилетия доминирующее положение в лечении психических расстройств имеет психофармакотерапия. Однако, несмотря на появление большого количества новых препаратов и значительный прогресс в области понимания механизмов действия психотропных средств, число терапевтически резистентных (не чувствительных к проводимой лекарственной терапии) больных не уменьшается и стабильно составляет около 30% (Мосолов С.Н., 2002). По данным Зелениной Е.В. (2002), среди больных шизофренией доля пациентов, нечувствительных к проводимому лечению, составляет 20-33%. Кроме того, у 60% больных уже через год после проведения курса активной терапии отмечается обострение заболевания.

Таким образом, проблема резистентности стала повседневной реальностью врачебной практики; врачу приходится постоянно искать пути и способы ее преодоления.

Известен «Способ терапии шизофрении методом инсулинокоматозной терапии» (Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: руководство для врачей. - М.: Медицина, 1981. - 496 с). Способ осуществляют следующим образом.

Курс лечения начинают с подбора коматозной дозы инсулина. В связи с крайне большими различиями чувствительности организма к инсулину эта доза является сугубо индивидуальной. В первый день вводится 4 ЕД, во второй - 8 ЕД. При отсутствии в течение 4 ч после инъекции признаков гипогликемии в последующие дни молодым соматически здоровым лицам ежедневно дозу повышают на 8 ЕД. Однако при появлении или отчетливом усилении клинических признаков гипогликемии (вегетативные нарушения, сомноленция, оглушение) на следующий день прежнюю дозу повторяют. У соматически ослабленных больных и при повышенной индивидуальной чувствительности к инсулину (реакция на введение 4 ЕД) прибавляют не по 8 ЕД, а по 4 ЕД с повторением дозы при заметном нарастании явлений гипогликемии. Курс лечения состоит в среднем из 25-30 инсулиновых сопорозно-коматозных состояний. В случаях быстрого и выраженного терапевтического эффекта количество этих состояний несколько сокращают (до 15-20). Если состояние улучшается медленно, то курс инсулинотерапии увеличивают до 35-40 коматозных состояний.

Инсулинокоматозную терапию (ИКТ) заканчивают путем постепенного (в течение 2-3 дней) уменьшения дозы вводимого инсулина (на 1/4-1/3 вводимой дозы).

Гипогликемические состояния купируют до наступления комы, обычно через 4-5 ч после введения инсулина. Первые коматозные состояния купируют через 5-10 мин. Если больной переносит эти состояния хорошо, быстро приходит в себя, то длительность инсулиновой комы постепенно увеличивают до 30-40 мин.

Инсулиновые гипогликемии купируют повышением содержания сахара в крови, для чего внутривенно вводят раствор глюкозы, раствор сахара через зонд в желудок.

Когда явления гипогликемии укладываются в I и II стадии и больные еще могут глотать жидкость, это состояние купируют назначением сахарного сиропа внутрь (100-200 г сахара в 200-400 мл горячего чая); можно давать богатую углеводами пищу.

Для купирования более глубоких гипогликемий с оглушением и сопорозно-коматозными явлениями внутривенно вводят 20-40 мл 40% раствора глюкозы, а затем дают сахарный сироп и завтрак. При высоких коматозных дозах инсулина, глубокой и продолжительной коме количество вводимой глюкозы увеличивают до 80-100 мл 40% раствора. После прояснения сознания больному сразу же дают сахарный сироп, так как иначе развивается повторная гипогликемия.

К недостаткам описанного способа лечения шизофрении относится отсутствие сведений о продолжительности этапа подбора дозы инсулина, методики, позволяющей облегчить субъективное состояние больных в гипогликемии 1-2 степени, и сведений об эффективности терапии.

Известен «Способ преодоления фармакорезистентности эндогенных психических расстройств» (Бухановский А.О. и соавт. Фармакорезистентность при лечении эндогенных психических расстройств и способы ее преодоления. Научно-методическое издание. Ростов-на-Дону, 2007, 112 с.), выбранный в качестве прототипа.

Суть метода состоит в следующем. Каждое утро у больного вызывают развитие состояния гипогликемии путем подкожного введения инсулина. Начальная доза инсулина обычно составляет 4-8 ЕД. Этап подбора дозы заключается в том, что в зависимости от индивидуальной чувствительности к инсулину ежедневно доза повышается на 4-8 ЕД до достижения гипогликемии 3 степени (сопор). В последующем применяют именно ту дозу, на которой развилось сопорозное состояние (этап плато дозы инсулина). Курс лечения состоит из 15-25 процедур, при которых достигнуто состояние сопора. ИКТ прекращают одномоментно.

Длительность сопорозных состояний составляет 10-15 минут. Купирование гипогликемии направлено на восстановление содержания сахара в крови. Исходят из расчета, что 1 ЕД инсулина расщепляет в среднем 4 г глюкозы. При этом в/в струйно вводят 40% глюкозу в количестве 40-60 мл, если доза инсулина на превышает 100 ЕД, и 60-80 мл глюкозы при более высокой дозе инсулина. По мере прояснения сознания до I-II степени, когда у больного восстанавливается возможность самостоятельно глотать, дается сахарный сироп (готовится путем кипячения раствора сахара), содержащий 150-200 г сахара и богатый углеводами завтрак.

К недостаткам описанного способа относится отсутствие сведений о продолжительности этапа подбора дозы инсулина, методики, позволяющей облегчить субъективное состояние больных в гипогликемии 1-2 степени, и сведений об эффективности терапии.

Аналогов используемого метода, предусматривающих применение бета-адреноблокаторов во время ИКТ при лечении фармакорезистентной шизофрении, в доступной литературе не обнаружено.

Целью изобретения является повышение эффективности и безопасности лечения фармакорезистентной шизофрении методом ИКТ.

Поставленная цель достигается тем, что с первого дня ИКТ, сразу после каждой подкожной инъекции инсулина на протяжении всего курса терапии больному сублингвально дается 20 мг анаприлина.

Изобретение «Способ лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии» является новым, так как оно неизвестно в области медицины при лечении резистентной шизофрении.

Новизна изобретения заключается в том, что впервые предложена простая методика, сокращающая продолжительность курса ИКТ, повышающая уровень ее безопасности, улучшающая показатели субъективной переносимости и, соответственно, комплаенса больных. Данные, доказывающие этот вывод, приведены после примера конкретного применения способа. Суть методики состоит в том, что с первого дня ИКТ, сразу после каждой подкожной инъекции инсулина на протяжении всего курса терапии больному сублингвально дается 20 мг анаприлина. Это назначение имеет как симптоматическую цель (снижение выраженности тахикардии и предотвращение подъема артериального давления), так и патогенетическую, поскольку бета-адреноблокаторы обладают «проинсулиновым» действием, углубляя парасимпатикотонию, развивающуюся во время ИКТ и ускоряя развитие сопорозного состояния.

Изобретение «Способ лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях психиатрического профиля.

«Способ лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии» выполняется следующим образом.

При констатации фармакорезистентности, т.е. нечувствительности больного к адекватно проводимому (в должных дозах и продолжительности) психофармакологическому лечению, проводится беседа с больным о сути предлагаемого метода лечения - ИКТ. При документально оформленном добровольном согласии больного проводится дополнительное обследование, направленное на исключение возможных противопоказаний, к которым относятся активно текущие, в стадии декомпенсации соматические и неврологические заболевания. В обязательном порядке выполняется ЭКГ и анализ уровня глюкозы крови. Больные консультируются терапевтом, невропатологом, окулистом. При отсутствии противопоказаний приступают к реализации способа.

Каждое утро у больного вызывают развитие состояния гипогликемии путем подкожного введения инсулина; сразу после инъекции сублингвально дается 20 мг анаприлина. Начальная доза инсулина обычно составляет 4-8 ЕД. Этап подбора дозы заключается в том, что в зависимости от индивидуальной чувствительности к инсулину ежедневно доза повышается на 4-8 ЕД до достижения гипогликемии 3 степени (сопор). В последующем применяют именно ту дозу, на которой развилось сопорозное состояние (этап плато дозы инсулина).

Реакция на введение инсулина оценивается по клинике гипогликемии. Ее динамика стадийна (М.Я.Серейский, Н.Н.Зак) и общепринята среди психиатров.

Первая стадия (сомнолентности и вегетативных проявлений) наступает обычно через 30-60 минут после начала введения инсулина и выражается в гиперемии кожных покровов (иногда побледнении), обильном потоотделении, появлении чувства голода и жажды, иногда ощущении общего недомогания, неприятных ощущений в области сердца, появлении сердцебиения. Объективно отмечается незначительное повышение (на 10-15 мм) систолического АД при постоянном диастолическом. Пульс может быть несколько учащенным (до 80 ударов в минуту). Продолжительность этой стадии обычно от 40 минут до 1 часа.

Вторая стадия (оглушение) характеризуется замедленностью реакций на окружающее, вялостью, сонливостью, но больных можно достаточно легко разбудить и в начале этой стадии они относительно правильно отвечают на вопросы. В дальнейшем это состояние углубляется, больные плохо ориентированы, речь становится дизартричной, не всегда удается добиться ответа на вопрос. Иногда в этой стадии наблюдаются судорожные подергивания отдельных групп мышц. Возможны обострения психопатологической симптоматики, появление тревоги, страха, возбуждения. Потливость уменьшается вплоть до исчезновения, пульс может колебаться как в сторону учащения, так и в сторону урежения. Чаще отмечается повышение систолического АД (до 160-180 мм рт.ст.) и снижение диастолического давления на 10-20 мм рт.ст. Длительность второй стадии составляет от 40 минут до 1,5 часа.

Третья стадия (сопора) характеризуется глубоким психомоторным торможением больного. Он не отвечает на вопросы, на достаточно продолжительный и сильный раздражитель (окрик, укол иглой) реагирует поворотом головы, малоосмысленным взглядом. Иногда наблюдаются различные спонтанные некоординированные движения: сосательные, жевательные, хватательные. Повышается или сохраняется на достаточно высоких цифрах систолическое АД до 180-200 мм рт.ст. Пульс в большинстве случаев учащен до 120 уд. в минуту.

Четвертая стадия (собственно коматозная) развивается чаще к четвертому часу введения инсулина и характеризуется полным выключением сознания, исчезновением реакции на звуковые раздражители, отсутствием мигательного рефлекса, вялостью или исчезновением зрачкового рефлекса на свет. Дальнейшее углубление коматозного состояния нецелесообразно, так как может привести к возникновению затяжной, не купирующейся глюкозой инсулиновой комы. Какой-либо выраженной динамики пульса и артериального давления по сравнению с III стадией не отмечается. Коматозные состояния могут сопровождаться потливостью, либо она может отсутствовать.

Курс лечения состоит из 15-25 процедур, при которых достигнуто состояние сопора. ИКТ прекращают одномоментно.

Длительность сопорозных состояний составляет 10-15 минут. Купирование гипогликемии направлено на восстановление содержания сахара в крови. Исходят из расчета, что 1 ЕД инсулина расщепляет в среднем 4 г глюкозы. При этом в/в струйно вводят 40% глюкозу в количестве 40-60 мл, если доза инсулина на превышает 100 ЕД, и 60-80 мл глюкозы при более высокой дозе инсулина. По мере прояснения сознания до I-II степени, когда у больного восстанавливается возможность самостоятельно глотать, дается сахарный сироп (готовится путем кипячения раствора сахара), содержащий 150-200 г сахара, и богатый углеводами завтрак.

Пример конкретного применения «Способа лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии» на больных.

Больной К.А.Б., 18 лет, история болезни 56/05.

Из анамнеза: наследственность отягощена злоупотреблением алкоголем по линии отца, шизофренией по линии матери.

Пациент родился 5.2.87 от первой, протекавшей без патологии, беременности, первых родов. Матери 22 г. на период родов. Родился с весом 3350 г, ростом 53 см, зрелым, доношенным, закричал сразу.

В росте и развитии не отставал, врачи во время осмотров патологии не обнаруживали. Обращали на себя внимание выраженная плаксивость, плохой ночной сон и длительное сохранение энуреза (до 5 лет).

С 1,5 лет посещал ясли, не слишком охотно (хотя там не капризничал, был добрым, общительным, к нему тянулись другие дети). Не мог заснуть в обеденные часы, его отправляли играть в другую комнату.

Домашнее воспитание - в стиле потворствующей гиперопеки («над ним дрожали»). Когда пациенту было 1 год 7 мес, родилась сестра; ревности не проявлял.

В трехлетнем возрасте из яслей был переведен в сад, адаптировался легко. Охотно общался с детьми, вечером подолгу гулял со сверстниками во дворе. В дошкольном возрасте был «несколько хулиганистым, подвижным, активным, общительным, отзывчивым, ласковым».

В школу пошел в 7 лет (1994 г.), умея читать и писать, чем выгодно отличался от других детей. Легко завоевал расположение одноклассников и учителей (несмотря на всегда присутствовавшую «склонность подраться»). Учился хорошо и отлично до 7-го класса, отдавая предпочтение гуманитарным предметам (особенно английскому языку).

В 7-м классе (14 лет) успеваемость снизилась. Часто пропускал уроки, много времени проводил в компании сверстников, начал курить табак. Со старшими оставался приветливым, доброжелательным, синтонным; учителя отмечали неплохие способности, но отсутствие желания учиться. В 9-м классе (16 лет) по инициативе родителей перешел в другую школу («с целью отрыва от дурной компании, но она настигла его и там »). Реакции хобби этого периода - спортивные и религиозные (вопросы веры его привлекали всегда, и вместе со всеми сверстниками изучал Коран, старался следовать заповедям, что, впрочем, носило далеко не постоянный характер). Подвал родительского дома был переоборудован для его нужд - там занимался уроками, были установлены спортивные снаряды, там же выполнял ламы. Его подвал всегда являлся местом встречи большой молодежной компании.

В 2004 г. (17 лет) окончил школу и поступил в университет на филологический факультет. Учеба в университете понравилась, занимался охотно, был выбран старостой группы.

Первые изменения в состоянии пациента родители стали замечать в октябре 2004 г.: неожиданно стал говорить, что «ему мешают приходящие по вечерам товарищи», стал избегать общения с ними, при этом внешне в группе общался легко и свободно. Стал больше времени проводить в своем подвале, при этом родители часто обнаруживали, что пациент засиживается допоздна; иногда спал несколько часов за ночь, отсыпался по выходным. Заметного изменения настроения родители не отмечали, и все перемены связывали с высокими нагрузками в университете. В январе 2005 г. успешно сдал сессию; к ее окончанию выглядел изнуренным. В начале января «слег: не вставал с постели, отказывался от еды». В разговорах с родителями просил помочь, «вылечить его». 15 февраля 2005 г. был госпитализирован в терапевтическое отделение, где находился с диагнозом «хр. холецистит, обострение, хр. панкреатит, обострение. Астено-невротический синдром». В отделении отказывался от капельниц, избегал общения; поведение стало необычным. Так, во время молитвы не соблюдал положенный ритуал, иногда отвечал невпопад, непонятно. По инициативе матери был консультирован психиатром. Пациент в переживаниях не раскрылся, было рекомендовано динамическое наблюдение. 22 февраля пациент неожиданно для всех принял 20 таб феназепама, объяснив, что имел цель «успокоиться»; дежурной сменой проведено промывание желудка, выполнена детоксикация. 23 февраля был выписан, по описанию, в состоянии медикаментозной спутанности. Высказывал массу нелепых идей. Впервые сообщил, что «слышит голоса, в частности, Аллаха и Иблиса», «голос запрещает ему есть». Рассказал, что «в раю у него есть жена, трое детей, и если он будет есть, они станут голодать». Голос руководит им, заставляет совершать действия, направленные на «очищение». Для этого, в частности, надо было «отрезать свою руку и съесть ее», что пациент и попытался сделать, нанеся удар ножом по пальцам. Говорил, что «глисты разрушили его печень и почки». Постоянно прислушивался.

В начале марта 2005 г. повторно консультирован психиатром. Назначен галоперидол 10 мг/сут, циклодол. Состояние несколько улучшилось: пациент стал спокойнее, реже высказывал бредовые идеи, перестал «падать на колени и молиться на каждом углу». 5.4.05 госпитализирован в психиатрический стационар.

Соматический статус. Нормостеник, пониженного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычного цвета. Резаная рана кисти в стадии заживления. Периферические лимфоузлы не увеличены. Сердечные тоны - ясные, ритмичные. В легких при аускультации - везикулярное дыхание. Язык влажный, слегка обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги, безболезненна при пальпации. Край гладкий. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицателен с 2-х сторон.

Неврологический статус. В классической и сенсибилизированной пробе Ромберга устойчив. Пальценосовую пробу выполняет точно. Тремора нет. Сухожильные рефлексы живые, симметричны. Патологических рефлексов и нарушений чувствительности нет.

Психический статус. Сознание формально ясное, правильно ориентирован в месте и собственной личности, ориентировка во времени нечеткая. На беседы приходит охотно, стремится к общению. Держится свободно, в то же время синтонен, вежлив. Мимика и пантомимика живые. Голос эмоциональный, хорошо модулированный; речь в быстром темпе.

Рассказывает о «голосах, звучащих внутри его головы. Голоса принадлежат Аллаху и Иблису». «Аллах рассказывает, что надо сделать, чтобы очиститься, ведет повествование об устройстве Вселенной». Иногда голоса дополняются видениями - они возникают «внутри головы, реже в окружающем пространстве».

Самостоятельно обращает внимание на противоречивость «предоставляемой» ему информации, но склонен видеть в этом подтверждение того, что «с ним общаются злые силы, а не Аллах»; формально соглашается с предположением, что голоса могут свидетельствовать о наличии психического расстройства. В любом случае «хотел бы избавиться от этого и быть как все».

Рассказывает о подчиненности «чужой воле»: «заставляют вспоминать, иногда вселяют чужие мысли, несколько раз буквально вынуждали опуститься на колени».

Полагает, что все происходящее с ним обусловлено тем, что он «избран, является пророком». Он «уже совершил несколько чудес». Так, «в 8-летнем возрасте так высоко подпрыгнул, что все ахнули». Вспомнил об этом эпизоде недавно.

Критика поверхностна и формальна.

Заключение психолога. В исследовании выявляются признаки шизофренического симптомокомплекса (нарушения мышления в виде соскальзываний на несущественные признаки).

Результаты дополнительных исследований.

- МРТ ГМ 15.4.04. Признаки начальных проявлений энцефалопатии.

- РЭГ 6.4.05. Пульсовое кровенаполнение в пределах нормы в обоих бассейнах, венозный отток затруднен, больше справа.

- ЭЭГ 6.4.05. Легкой степени выраженности диффузные изменения биоэлектрической активности по органическому типу. Легкие признаки дисфункции ствола.

- Пролактин 6.4.05. 4,07

- Гормоны ЩЖ 6.4.05. - в пределах нормы.

- Циркулирующие иммунные комплексы 7.4.05 - 40 усл.ед.

- Литий крови 6.04.05. Менее 0,2 мэкв/л.

- Маркеры вирусных гепатитов 12.4.05 - отр.

- Общие анализы крови, мочи; биохимия крови 6.4.05 - в норме.

Консультации специалистов:

- Невропатолог.15.4.05. Признаков очагового поражения ЦНС не выявлено.

9.4.05 проведен консилиум в составе: проф., д.м.н. Бухановский А.О., лечащий врач к.м.н. Солдаткин В.А. Установлен диагноз: F 20.01 Параноидная шизофрения, тип течения эпизодический с нарастающим дефектом.

Проведено лечение:

Детоксикация (эфферентные методы, гемодез, тиосульфат натрия, унитиол); антиоксиданты и мемраностабилизаторы; гепатопротекторы; витамины. Базовым препаратом избрана Зипрекса (до 30 мг сутки), однако отмечены явления отрицательной резистентности (выраженные побочные явления). Получал терапию Рисполептом (до 8 мг/сут), с незначительной положительной динамикой.

Учитывая явления фармакорезистентности, методом обрыва приступа болезни избрана инсулинотерапия. Сразу после каждой инъекции инсулина сублингвально больному давался анаприлин в дозе 20 мг. Доза инсулина, на которой развилось состояние терапевтической глубины, составила 34 ед.; этап подбора доз длился 7 дней. Субъективная переносимость ИКТ была хорошей, отмечался комплаенс высокого уровня. Выполнено 25 сопорозных состояний. Приступ полностью купирован, больной выписан в состоянии качественной ремиссии, с полной критикой к перенесенному психозу.

Катамнез: 4 года. Состояние остается хорошим. Больной с отличием окончил ВУЗ.

Предлагаемым способом пролечено 47 больных, страдающих шизофренией, с признаками фармакорезистентности.

Катамнестическое наблюдение за пациентами, получившими помощь, выполнено в сроках от 6 месяцев до 10 лет. Стойкой ремиссии удалось добиться в 16 (34,0%) случаях, заметного улучшения состояния - у 22 (46,8%) больных. ИКТ оказалась малоэффективной у 9 (19,1%) больных.

Сопоставление показателей, характеризующих лечение по предлагаемому способу и традиционным методом ИКТ (см. таблицу), свидетельствует в пользу предлагаемого способа.

Сопоставление показателей, характеризующих лечение по предлагаемому способу и традиционным методом ИКТ
Показатель	ИКТ+анаприлин (n=47)	Традиционная ИКТ (n=42)
Доза инсулина, обеспечивающая сопорозное сост.	80,2±8,1 ЕД р<0,05	106,4±10,3 ЕД
Продолжительность этапа подбора дозы (дни)	9,7±2,1 р<0,05	14,6±2,6
Продолжительность курса ИКТ (дни)	29,7±2,0 р<0,05	37,6±4,6
Количество больных, испытывавших выраженный субъективный дискомфорт во время процедуры	21 (44,7%) p<0,05	34 (81,0%)
Систолическое артериальное давление во время процедуры (мм рт.ст.)	124,2±7,0 р<0,05	143,0±8,5
Диастолическое артериальное давление во время процедуры (мм рт.ст.)	86,1±6,3 р>0,05	92,4±7,4
Частота сердечных сокращений (уд. в мин)	82,4±8,1 p<0,05	102,3±9,6
Необходимость применения кардиопротекторов	4 (8,5%) р<0,05	12 (28,6%)
Количество больных, отказавшихся от продолжения терапии	1 (2,1%) р<0,05	5 (11,9%)

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии» заключается в том, что использование способа позволяет существенно увеличить безопасность лечебно-профилактических мероприятий, снизить частоту применения сопутствующей терапии, направленной на купирование побочных явлений и осложнений проводимого лечения основного заболевания, заметно снизить среднюю продолжительность терапии, сократив срок пребывания больного на койке.