состав для активизации иммунной системы

Формула изобретения

1. Дозированная форма для перорального применения, предназначенная для активации иммунной системы, состоящая из:

(I) от 150 до 250 мг экстракта женьшеня обыкновенного (Panax ginseng);

(II) от 50 до 150 мг витамина С и от 10 до 20 мг витамина Е;

(III) от 10 до 150 мкг селена и

(IV) фармацевтически приемлемого носителя.

2. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько компонентов, выбранных из меди, цинка и аргинина.

3. Дозированная форма по п.2, содержащая:

(I) от 150 до 250 мг экстракта женьшеня обыкновенного (Panax ginseng);

(II) от 50 до 150 мг витамина С и от 10 до 20 мг витамина Е;

(III) от 10 до 150 мкг селена;

(IV) от 0 до 1,5 мг меди и от 0 до 15 мг цинка;

(V) от 0 до 150 мг аргинина и

(VI) фармацевтически приемлемый носитель.

4. Дозированная форма по п.1, в которой указанный экстракт растения женьшеня обыкновенного (Panax ginseng) содержит, по крайней мере, 3% гинсеносидов.

5. Дозированная форма по п.1, которая изготовлена в форме капсулы в мягкой оболочке или в форме таблетки.

6. Применение дозированной формы по одному из пп.1-5 для приготовления добавки к рациону для активизации иммунной системы.

7. Применение по п.6 для

укрепления иммунной системы;

уменьшения продолжительности и интенсивности инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей таких, как обычная простуда или грипп;

профилактики инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей таких, как обычная простуда или грипп;

борьбы с инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей такими, как обычная простуда или грипп.

8. Способ активизации иммунной системы человека, заключающийся в том, что человеку, нуждающемуся в активизации иммунной системы, назначают действующее количество дозированной формы по одному из пп.1-5.

9. Способ по п.8, который

укрепляет иммунную систему вышеуказанного человека;

уменьшает продолжительность и интенсивность инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей таких, как обычная простуда или грипп, у вышеуказанного человека;

предупреждает возникновение инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей таких, как обычная простуда или грипп, у вышеуказанного человека и/или

облегчает симптомы инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей таких, как обычная простуда или грипп, у вышеуказанного человека.

10. Изделие, содержащее упаковку, внутри которой находится дозированная форма, активизирующая иммунную систему человека, и упаковку, содержащую этикетку, которая указывает, что дозированная форма может применяться для активизации иммунной системы, в котором указанная дозированная форма выполнена по одному из пп.1-5.

Описание изобретения к патенту

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу или добавке к рациону, предназначенной для активизации иммунной системы, главным образом состоящему из экстракта женьшеня обыкновенного Раnах ginseng, одного или более витаминов, одного или более минералов, необязательно аргинина и фармацевтически приемлемого носителя.

2. Состояние техники

В международной заявке WO 00/027408 предложен питательный состав для оптимизации мышечной деятельности в процессе тренировки и улучшения заживления и восстановления мышечной ткани после тренировки, который содержит углеводы, протеины, аминокислоты, витамины и элеутерококк. Однако этот состав не содержит минералы, такие как медь и цинк.

Chandra R.K. («Influence of multinutrient supplement on immune responses and infection-related illness in 50-65 years old individual", Nutr. Res. 22, 22, 5-11, 2002) продемонстрировал положительное воздействие добавки питательных микроэлементов, содержащей физиологические количества микроэлементов и витамины, на отдельную иммунную реакцию и инфекции у взрослых в возрасте от 50 до 65 лет. Испытания показали значительно более высокий антителогенез по отношению к вакцине вируса гриппа и увеличение числа лимфоцитов и другие иммунологические характеристики. Применение комбинации витаминов и минералов стимулирует иммунную реакцию и может приводить к уменьшению инфекций. Это исследование подтвердило результаты, полученные ранее для пожилых людей (Chandra R.K., Lancet 340, 1124-1127, 1992).

Рандомизированное контролируемое испытание, проведенное Girodo и др. ("Impact of trace elements and vitamin supplementation on immunity and infections in institutionalized eldery patients: a randomized controlled trial". Arch. Interm. Med. 159, 748-754, 1999), показало, что добавки низких доз цинка, селена и витаминов вызывают значительное улучшение состояния пожилых пациентов вследствие усиления гуморальной реакции после вакцинации и могут влиять на развитие инфекций дыхательных путей.

Наконец испытание, проведенное Jain A.L. ("Influence of vitamins and trace-elements on the incidence of respiratory infection in the eldery", Nutr. Res. 22, 85-87, 2002), показало, что добавление витаминов и минералов уменьшает продолжительность респираторной инфекций по сравнению с контрольной группой, где использовали плацебо.

Таким образом, взаимодействия между получаемым питанием и иммунной системой имеют большое практическое значение и являются важным элементом здравоохранения (Chandra R.K., Proc. Nutr. Soc. 58, 681-683, 1999).

В заявке US 2003/203053 описаны составы для усиления сексуальной активности, содержащие L-аргинин, женьшень, китайское гингко, а также поливитамины и полиминералы.

В заявке DE 4335454 указывается, что гериатрический состав, содержащий Сибирский и Корейский женьшень, L-карнитин, коэнзим Q и поливитамины и полиминералы, также укрепляет иммунную систему. Согласно заявке DE 4335454 эффективность состава по отношению к иммунной системе достигается благодаря Сибирскому женьшеню.

Однако ни в одной из этих ссылок нет указания на то, что комбинация, состоящая только из экстракта женьшеня обыкновенного (Раnах ginseng), витаминов С и Е, селена и необязательно некоторых отдельных минералов, и необязательно аргинина, может обеспечить дополнительную защиту организма путем активизации иммунной системы.

Основной целью настоящего изобретения было создание усовершенствованного фармацевтического состава или добавки к рациону для активизации иммунной системы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что иммунная система может быть эффективно активизирована с помощью состава, содержащего:

(I) по крайней мере один экстракт женьшеня обыкновенного (Раnах ginseng);

(II) витамины С и Е;

(III) селен;

(IV) необязательно один или более минерал, выбранный из меди и цинка;

(V) необязательно аргинин и

(VI) фармацевтически приемлемый носитель.

Другим объектом изобретения является применение состава в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного препарата или добавки к рациону для активизации иммунной системы.

Изобретение также относится к способу активизации иммунной системы человека, который заключается в том, что указанному человеку, нуждающемуся в подобном лечении, назначают действующее количество фармацевтического состава или добавки к рациону, приготовленным в соответствии с настоящим изобретением.

Изобретение также относится к изделию, содержащему упаковочный материал, внутри которого находится состав, предназначенный для активизации иммунной системы человека, и упаковочный материал, содержащий маркировку, которая указывает, что состав может применяться для активизации иммунной системы и что указанный состав является фармацевтическим составом или добавкой к рациону, приготовленными в соответствии с настоящим изобретением.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На чертеже приведена схема воздействия различных компонентов в соответствии с настоящим изобретением на стимулирование иммунитета организма.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «человек» или «человек, нуждающийся в этом», или «пациент» относится к здоровому мужчине или женщине, которым необходимо улучшение когнитивных навыков. Обычно это дети, взрослые или пожилые люди в возрасте от 6 до 80 лет, предпочтительно от 10 до 65 лет.

Термин «действующее количество» обозначает количество, достаточное для активизации иммунной системы, когда компоненты от (I) до (IV) назначают последовательно или совместно в однократной дозе. Обычно при использовании комбинации компонентов от (I) до (IV) наблюдается синергетический эффект, что означает, что степень активизации иммунной системы в этом случае выше, чем можно ожидать от простого совокупного воздействия отдельных компонентов от (I) до (V) и/или от отдельных компонентов (I), (II), (III), (IV) и (V).

Под термином «растение» понимают само растение, а также части растения, содержащие действующие компоненты. В качестве примера можно привести листья, стебли, семена, фрукты или корни. Предпочтительно растение или части растения высушивают. Необязательно они могут быть разрезанными на части, размолотыми или порошкообразными.

Термин «экстракты» обозначает, что растения или части растения экстрагируют соответствующим растворителем, таким как вода, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, ацетон, их смесью, эфирами, маслами или любым другим подходящим растворителем, хорошо известным специалистам в этой области, работающим на экстракционных установках. Можно использовать полученные экстракты как таковые, если это фармацевтически приемлемо, или растворитель удаляют из полученных растворов, и остаток используют как таковой или после дополнительной подготовки, например, после повторного получения раствора или суспензии в фармацевтически приемлемом растворителе.

Термины «основные действующие компоненты» и «основные действующие вещества» обозначают все действующие компоненты, которые в основном ответственны за фармакологическое воздействие. Предпочтительно состав содержит все те компоненты рассматриваемого растения, которые обеспечивают по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 90% фармакологического воздействия.

Под термином «активизация иммунной системы» понимают все типы улучшения состояний, в которых достигается более высокая степень деятельности иммунной системы человека, в том числе:

- укрепление иммунной системы;

- уменьшение продолжительности и ослабление интенсивности инфекций верхних дыхательных путей, таких как обычная простуда или грипп;

- профилактика инфекций верхних дыхательных путей, таких как обычная простуда или грипп, и

- облегчение симптомов инфекций верхних дыхательных путей, таких как обычная простуда или грипп.

Термин «фармацевтический состав» означает состав, который может отпускаться по рецепту и без рецепта и который можно получить только у врача или в аптеке.

Термин «добавка к рациону» обозначает состав, предназначенный для пополнения регулярно потребляемой пищи дополнительными питательными элементами для улучшения качества жизни, который свободно продается в бакалейных отделах супермаркетов, но только не в аптеках.

Корень женьшеня (Раnах ginseng С.А.Mеyеr), собираемый в Сибири и Корее, использовали в качестве тонизирующего лекарственного препарата для усиления сопротивляемости организма более 2 тысяч лет (Wang, World Scientific Publ, Singapore, pp 519.527, 1985).

Многочисленные предклинические исследования указывали на явное влияние женьшеня (Ginseng) на иммунную систему. Yamada с коллегами (Phytother. Res. 9, 264-269, 1995) продемонстрировали антикомплементарное воздействие полисахаридов, выделенных из стандартизованного экстракта женьшеня обыкновенного (Panax ginseng) G115. Исследования обнаружили иммуномодулирующее воздействие этого растения на иммунную систему. Экстракт корня женьшеня оказывает влияние на цитокины, TNF-фактор (фактор некроза опухоли), интерфероны, титр антител и другие вещества.

Некоторые клинические исследования подтверждают, что женьшень (Ginseng) может оказывать некоторое воздействие на иммунную систему человека, результаты исследований описаны, например, в Scaglione F; Ferrara F; Dugnani S; Falchi M; Santoro G; Fraschini F (1990). Immunomodulatory effects of two extracts of Panax ginseng C.A.Meyer. Drugs Exptl. din. Res. 16: 537-542; Scaglione F; Cogo R; Cocuzza C; Arcidiacono M; Beretta A. (1994). Immunomodulatory effects of Panax ginseng C.A.Meyer (G115) on alveolar macrophages from patients suffering with chronic bronchitis. Int. J. Immunotherapy 10: 21-24; Scaglione F; Cattaneo G; Alessandria M; Cogo R (1996). Efficacy and safety of the standardised Ginseng extract G115 for potentiating vaccination against common cold and/or influenza syndrome. Drugs Exptl. din. Res. 22: 65-72; Scaglione F; Weiser K; Alessandria M (2001) Effects of the standardised ginseng extract G115 in patients with chronic bronchitis: a nonblinded, randomised, comparative pilot study. Clin Drug Invest 21, 41-45.

Результаты в основном являются обоснованными, даже если в исследованиях имеются недостатки, такие как слабовыраженный критерий включения. В общем случае результаты исследований подтверждают гипотезу о положительных воздействиях женьшеня на людей, испытывающих физический или физиологический стресс.

Предпочтительно используют экстракт женьшеня (Ginseng), содержащий среди других соединений гинсеносиды и полисахариды, предпочтительно по меньшей мере 3%, предпочтительно от 3,5 до 5,0%, особо предпочтительно от 3,6 до 4,4% гинсеносидов, наиболее предпочтительным является применение стандартизованного экстракта женьшеня (Ginseng) под торговым наименованием G115®, серийно выпускаемого Pharmaton S.A., СН-6934 Bioggio, Switzerland.

В состав витаминного компонента (II) входят оба витамина С и Е.

Витамин С, L-аскорбиновая кислота, {(R)-5-[(S)-1,2-дигидроксиэтил]-3,4-дигидрокси-5Н-фуран-2-он, обнаружен во всех высших растениях и животных, в частности в мальпигии гранотолистой, цитрусовых фруктах, плодах шиповника, облепихе крушиновидной, клубнике, черной смородине, шпинате, в зернышках перца, в хрене, в петрушке и в печенке.

В соответствии с методом, первоначально предложенным Reichstein в 1934, сначала путем гидрогенизации D-глюкозы получают сорбит, затем проводят его бактериологическое окисление, в результате которого образуется L-сорбоза. Эту кетозу через ее производное бис-O-изопропилиден превращают в 2-оксо-L-гулоновую кислоту, которую затем превращают в L-аскорбиновую кислоту с кислотами.

Многочисленные функции, которые витамин С выполняет в иммунной реакции, можно в общем случае разделить на 2 области: (1) роль, которую играет аскорбиновая кислота в нейтрализации реакционноспособных соединений кислорода, образующихся в процессе окислительной деструкции инородных микроорганизмов фагоцитами, и (2) воздействие, которое оказывает аскорбат на различные компоненты иммунной системы.

Антиоксидантный витамин С нейтрализует способствующие воспалению цитотоксически-реактивные оксиданты и биоактивные фосфолипиды, образующиеся как побочные продукты активизации клеточных защитных систем. Благодаря способности действовать в качестве поглотителя реакционноспособных оксидантов как во внеклеточном, так и во внутриклеточном отделениях, витамин С, по-видимому, играет важную роль в иммунной защите от микробных болезнетворных организмов.

Таким образом, очевидно, что витамин С играет важную роль в иммунной деятельности. Разнородность результатов клинических испытаний и испытаний in vitro по-видимому обусловлена методологическими различиями в оценке иммунных функций, а также участием в испытаниях людей с нормальным питание, у которых не было реакции на дополнительное потребление витамина С.

Токоферолы, известные как витамин Е, представляют собой хроман-6-олы (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-олы), содержащие в положении 2 замещающую группу 4,8,12-триметилтридецил. Среди других различают a-, b-, g-, d- и е-токоферолы, последний имеет исходную ненасыщенную пренильную боковую цепь, а также а-токохинон и -гидрохинон, имеющие открытое пирановое кольцо.

Некоторые исследования подтвердили, что витамин Е может также оказывать воздействие на иммунную систему. Дефицит витамина снижает как клеточный, так и гуморальный иммунитет и вызывает рост случаев заболеваний. Иммунитет человека или животного можно повысить пополнением витамина.

Витамин Е улучшает определенные клинически значимые показатели клеточно-опосредованного иммунитета у здоровых пожилых людей. Применение витамина Е для животных, а также людей приводит к увеличению митоген-активируемой пролиферации Т-лимфоцитов и усиливают секрецию цитокинов.

Более того, совместное применение витаминов С и Е оказывает более заметное воздействие на иммунитет здоровых молодых совершеннолетних людей.

Иммуностимулирующие воздействия витамина Е были объяснены подавляющим действием этого компонента на процесс образования клетками, а также макрофагами иммунодепрессивного простагландина, простагландина Е2.

Поскольку процесс старения сопровождается подавлением иммунной функции, эта роль витамина Е, по-видимому, должна быть наиболее значительной. Пополнение витамина Е полностью возвращает повышенную активность циклооксигеназы старой мыши на уровень, сравнимый с активностью молодой мыши.

Некоторые исследования показывают, что витамин Е способен влиять на вирусный титр животных. Старые мыши, которые после гриппа получали питание с повышенным содержанием витамина Е, имели значительно более низкий вирусный титр легких, чем старые мыши, получавшие обычное количество витамина Е. Активность NK-клетки (природной клетки-киллера) была также значительно выше у старых мышей, получавших повышенное количество витамина Е, по сравнению с контрольной группой старых мышей, получавших обычное количество витамина Е. Кроме того, длительное применение витамина Е эффективно для понижения вирусного титра и предотвращения уменьшения потребления пищи и потери веса у пожилых мышей, перенесших заболевание гриппом.

Рекомендованная диетическая норма витамина Е для взрослых составляет 15 мг в день. Среднее потребление витамина Е в Соединенных Штатах недавно приблизилось к 7,5 мг в день для мужчин и 5,4 мг в день для женщин, что на 50% меньше рекомендованного. Соответственно питательный микроэлемент может оказывать значительное воздействие на иммунокомпетентность в периоды дефицита.

Наиболее распространенным и эффективным токоферолом является -токоферол, который встречается во многих растительных маслах, в частности в масле семян сои, пшеницы, маиса, риса, хлопка, и люцерны и в орехах.

Токоферилацетат, -сукцинат, -никотинат и -поли(оксиэтилен)сукцинат являются обычными формами для применения в качестве витамина Е.

Состав в соответствии с настоящим изобретением содержит селен (III) и необязательно один или более минералов (IV), выбранных из меди и цинка, предпочтительно необязательный компонент (IV) содержит медь и цинк.

Цинк

Экспериментальные исследования, проведенные на добровольцах (людях), подтверждают наличие влияния цинка на баланс между элементами ТН1 лимфоцитов и деятельностью (клеточно-опосредованным иммунитетом) и элементами ТН2 лимфоцитов и деятельностью. Отсутствие такого баланса может оказывать влияние на способность организма бороться с вирусными инфекциями, такими как грипп.

Более того, было показано, что дефицит цинка в организме человека приводит к росту недостаточности и нарушениям иммунной системы, в особенности интерлейкина-2. Авторы считают, что цинк-опосредованная активизация NF-kB необходима для поддержания нормальной клеточной деятельности иммунной системы.

Были проведены многочисленные клинические исследования и мета-анализы для понимания влияния добавок цинка на продолжительность и тяжесть обычной простуды. В некоторых из этих исследований обнаружили значительное ослабление симптомов обычной простуды после пополнения цинка, в других - результаты отсутствовали. В этом случае также, как в ранее описанном для витамина С, такие разнородные результаты по-видимому обусловлены методологическими различиями в оценке иммунной деятельности и конечных точек испытаний.

Рекомендованная диетическая норма цинка для взрослых составляет для женщин 8 мг и для мужчин 11 мг в день.

Медь

Всасывание цинка связано с присутствием меди. По этой причине настоящий состав будет также содержать медь в научно-обоснованном отношении (Zn:Cu 10:1).

Селен

Селен необходим для правильной деятельности иммунной системы. Действительно дефицит селена связан с распространением, вирулентностью или развитием болезни при некоторых вирусных инфекциях. Кроме того, многочисленные исследования подтверждают, что дефицит селена сопровождается потерей иммунокомпетентности. Могут быть ослаблены как клеточно-опосредованный иммунитет, так и деятельность В-клетки. Многие иммунологические характеристики (Т-клетки, лимфоциты, NK-клетки) улучшаются после приема селена.

Клинические исследования показали, что иммуностимулирующие свойства селена в человеческих организмах являются результатом, по крайней мере частично, улучшенной стимуляции и пролиферации В-лимфоцитов и, возможно, усиления деятельности Т-клетки.

Состав в соответствии с настоящим изобретением необязательно содержит аргинин, предпочтительно компонент (V) содержит L-аргинин.

Аргинин

Были обнаружены два пути метаболизма аргинина, которые определяют иммуномодулирующую активность аргинина. Аргинин увеличивает митогенез лимфоцитов, и аргинин является единственным субстратом для оксида азота (NO). Оксид азота - повсеместно распространенная молекула, выполняющая много важных функций, в том числе связанных с иммунной деятельностью. При недостатке аргинина макрофаги будут производить меньше NO и больше свободных радикалов. Энзим синтазу оксида азота первоначально описывают как энзим, продуцируемый активированными макрофагами, образует NO из аргинина и таким образом вносит вклад в регулирование размножения или умерщвление внутриклеточных микробных патогенов, таких как вирусы гриппа.

Кроме того, совместный дефицит цинка и аргинина делает иммунную систему более уязвимой.

Добавка аргинина к рациону может таким образом означать потенциально новую диетологическую стратегию, помогающую предотвратить, по крайней мере частично, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей.

Предпочтительно состав в соответствии с настоящим изобретением содержит:

(I) экстракт женьшеня обыкновенного (Раnах ginseng);

(II) витамин С и витамин Е предпочтительно в массовом соотношении витамина С (IIа) к витамину Е (IIб) от 15:1 до 2,5:1, наиболее предпочтительно примерно 6:1;

(III) селен;

(IV) необязательно медь и цинк предпочтительно в массовом соотношении меди (IV) к селену (III) от 15:1 до 5:1;

(V) необязательно (L)-аргинин и

(VI) фармацевтически приемлемый носитель.

Особо предпочтительно состав в соответствии с настоящим изобретением в основном содержит:

(I) от 150 до 250 мг, в частности примерно 200 мг экстракта женьшеня обыкновенного (Раnах ginseng);

(II) от 50 до 150 мг, в частности примерно 90 мг витамина С,

и от 10 до 20 мг, в частности примерно 15 мг витамина Е;

(III) от 10 до 150 мкг, в частности примерно 50 мкг селена;

(IV) от 0 до 1,5 мг, в частности примерно 1 мг меди, и

от 0 до 15 мг, в частности 10 мг цинка;

(V) от 0 до 150 мг, в частности 100 мг (L)-аргинина, и

(VI) фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительно фармацевтический состав или добавка к рациону изготавливают в форме капсул в мягкой оболочке или в форме таблеток.

Предварительно отобранные количества состава настоящего изобретения, содержащие экстракт женьшеня (Giseng) (I), витамин(ы) (II), селен (III), необязательно минералы (IV) и необязательно аргинин (V), предпочтительно инкапсулируют в мягкой желатиновой, в том числе коровьей, свиной, растительной и сукцинилированной, оболочке. Необязательно мягкая желатиновая оболочка может быть существенно прозрачной для улучшения эстетических свойств капсулы. Мягкие желатиновые оболочки, как правило, содержат следующие необходимые, а также необязательные компоненты.

Желатин является необходимым компонентом мягких желатиновых оболочек в соответствии с настоящим изобретением. Исходный желатиновый материал, используемый при производстве мягких капсул, получают частичным гидролизом коллагенового материала, такого как кожа, белые соединительные ткани или кости животных. Желатиновый материал можно разделить на желатин типа А, который получают путем кислотной обработки свиных кож и который имеет изоэлектрическую точку при рН от 7 до 9, и желатин типа Б, который получают путем щелочной обработки костей и кожи животного (коровьей) и который характеризуется изоэлектрической точкой при рН от 5,7 до 5,2. Смеси желатинов типа А и типа Б могут использоваться для получения желатина, обладающего вязкостью и числом блюм, необходимыми для производства капсул. Желатин, пригодный для производства капсул, серийно выпускается Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.

Общее описание желатина и капсул на основе желатина приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980), с.1245 и с.1576-1582; и в патенте US 4935243, выданном Borkan и др., дата выдачи 19 января, 1990; которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Изначально приготовленная мягкая желатиновая оболочка капсул в соответствии с настоящим изобретением содержит от примерно 20 до примерно 60% желатина, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 50% желатина, и наиболее предпочтительно от примерно 40 до примерно 50% желатина. Можно использовать желатин типа А и типа Б или их смесь с числом блюм от примерно 60 до примерно 300.

Другим компонентом мягкой желатиновой оболочки в соответствии с настоящим изобретением является пластификатор. Для получения мягкой желатиновой оболочки используют один или более пластификаторов. Мягкий желатин, получаемый таким образом, обладает необходимыми параметрами эластичности для применения в качестве инкапсулирующего агента. Пластификаторы, используемые в соответствии с настоящим изобретением, включают глицерин, сорбит, или аналогичные высокомолекулярные спирты с низким молекулярным весом и их смеси.

Изначально приготовленная оболочка в соответствии с настоящим изобретением обычно содержит от примерно 10 до 35% пластификатора, предпочтительно от примерно 10 до 25% пластификатора и наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 20% пластификатора. Предпочтительно в соответствии с настоящим изобретении в качестве пластификатора используют глицерин.

В соответствии с настоящим изобретением мягкие желатиновые оболочки также содержат воду. Хотя это не подтверждено теорией, считается, что вода способствует быстрому растворению или распаду мягкой желатиновой оболочки при контакте желудочно-кишечными жидкостями в организме.

В соответствии с настоящим изобретением изначально приготовленная оболочка обычно содержит от примерно 15 до примерно 50% воды, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 40% воды и наиболее предпочтительно от примерно 30 до 40% воды.

Другие необязательные компоненты, которые могут входить в состав мягких желатиновых оболочек, включают покрытия, в том числе цветные покрытия, вкусовые добавки, консерванты, антиоксиданты, эссенции и другие компоненты, усиливающие эстетическую привлекательность.

Составы в соответствии с настоящим изобретением могут быть инкапсулированы в любой известной мягкой желатиновой оболочке, которая позволяет сохранять состав в течение необходимого времени. Мягкие желатиновые оболочки в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены следующим образом: необходимые количества желатина, воды, пластификатора и необязательных компонентов помещают в соответствующий сосуд и трясут и/или перемешивают и одновременно нагревают до примерно 65°С до тех пор, пока раствор не станет однородным. Приготовленную мягкую желатиновую оболочку можно затем использовать для инкапсулирования заданного количества заполняющего состава, применяя стандартную методологию инкапсулирования для получения цельной, герметичной капсулы в мягкой желатиновой оболочке. Желатиновые капсулы имеют заданную форму и размер такие, чтобы их можно было легко проглотить. В соответствии настоящим изобретением желатиновые капсулы имеют размер, необходимый для легкого проглатывания, и обычно содержат от примерно 100 до примерно 2000 мг действующего состава. Мягкие желатиновые капсулы и методы инкапсулирования описаны в Р.K.Wilkinson и др., "Softgels: Manufacturing Considerations", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Delivery Systems), P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp.409-449; F.S.Horn и др., "Capsules, Soft", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, J.Swarbrick and J.C.Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp.269-284; M.S.Patel et at., "Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chemist, vol.60, no.7, pp.26-28 (July 1989); M.S.Patel и др., "Softgel Technology", Manufacturing Chemist, vol.60, no.8, pp.47-49 (August 1989); R.F.Jimerson, "Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update", Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference), vol.12, no.8 & 9, pp.1133-1144 (1986); и W.R.Ebert, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form", Pharmaceutical Technology, vol.1, no.5, pp.44-50 (1977), которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок. Получающаяся мягкая желатиновая капсула растворима в воде и желудочно-кишечных жидкостях. При проглатывании капсулы желатиновая оболочка быстро растворяется или разрушается в желудочно-кишечном тракте, и таким образом фармацевтические действующие вещества из жидкого ядра вводятся в физиологическую систему.

Таблетки в соответствии с настоящим изобретением обычно будут содержать по крайней мере одно фармацевтически или диетически приемлемое вспомогательное вещество, которые обычно используют при изготовлении твердых дозированных форм.

Соответствующие вспомогательные вещества, которые могут использоваться для этой цели, включают смазывающие вещества, например стеарат магния и стеариновая кислота, разрыхлители, например производные целлюлозы, крахмалы, связующие вещества, например модифицированные крахмалы, поливинилпирролидон и производные целлюлозы, скользящие вещества, например коллоидный кремнезем, уплотняющие вспомогательные вещества, например производные целлюлозы, а также консерванты, суспендирующие вещества, смачивающие вещества, ароматизирующие вещества, наполнители, адгезивы, красители, подслащивающие вещества.

Целесообразно, если состав в форме таблетки будет, кроме того, содержать пленочную оболочку, например гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Обычно пленочная оболочка прозрачная, хотя можно также применять непрозрачную пленочную оболочку, например, получаемую при использовании сочетания материала для пленочной оболочки с замутнителем или красителем, таким как диоксид титана, красочный лак или краситель. Было найдено, что применение непрозрачной пленочной оболочки ослабляет обесцвечивание таблетки, которое может происходить при ее длительном хранении. Обесцвечивания можно также избежать, если включить краситель в сердцевину таблетки. Такие таблетки также могут быть покрыты оболочкой, например, если это улучшает эстетическое восприятие или облегчает проглатывание.

Экстракт смешивают с вспомогательными веществами сердцевины таблетки и прессуют под соответствующим прессом.

Силы сжатия, необходимые для получения таблеток, обладающих необходимой устойчивостью к разрушению и, следовательно, требуемым временем распада, определяются формами и размерами инструмента, используемого для перфорации. Предпочтительно силы сжатия составляют от 2 до 20 кН. Применение более высоких сил сжатия может привести к получению таблеток с замедленным высвобождением действующих веществ от (I) до (IV). При более низких силах сжатия могут получиться механически неустойчивые таблетки. Сердцевина таблетки может иметь различные формы, предпочтительными являются круглая бипланарная или двояковыпуклая и овальная или продолговатая формы.

Для приготовления раствора для оболочки пленкообразующее вещество смешивают с красителем и пластификатором в воде. Пленкообразующий раствор наносят на сердцевины таблетки в соответствующем устройстве для нанесения покрытия.

Предпочтительно таблетки имеют продолговатую форму для облегчения проглатывания. Длина продолговатой покрытой оболочкой таблетки, содержащей 115 мг объединенных экстрактов (I) и (II), может быть от примерно 10 до 20 мм, а ширина - от примерно 5 до 10 мм. Далее способы приготовления составов в соответствии с настоящим изобретением будут описаны более подробно на примерах. Следующие примеры служат только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Пример 1

Мягкие капсулы

Изготавливают мягкие капсулы, содержащие следующие действующие вещества:

Компонент	Количество
Экстракт женьшеня G115	200 мг
Витамин С	90 мг
Витамин Е	15 мг
Цинк	10 мг
Медь	1 мг
Селен	50 мкг
L-Аргинин	100 мг

Компоненты смешивают и инкапсулируют в желатине, воде и пластификаторе, чтобы получить мягкую желатиновую капсулу.

Пример 2

Таблетки

Компонент	Количество
Экстракт женьшеня G115	200 мг
Витамин С	90 мг
Витамин Е	15 мг
Цинк	10 мг
Медь	1 мг
Селен	50 мкг
L-Аргинин	100 мг

Компоненты смешивают с вспомогательными веществами и прессуют в таблетку.

Пример 3

Мягкие капсулы

Изготавливают мягкие капсулы, содержащие следующие действующие вещества:

Компонент	Количество
Экстракт женьшеня G115	200 мг
Витамин С	90 мг
Витамин Е	15 мг
Селен	50 мг

Компоненты смешивают и инкапсулируют в желатине, воде и пластификаторе, чтобы получить мягкую желатиновую капсулу.