фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных: крупного рогатого скота, свиней, домашних животных, в частности собак, кошек, и сельскохозяйственных птиц и способ лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных: крупного рогатого скота, свиней, домашних животных, в частности собак, кошек, и сельскохозяйственных птиц

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных: крупного рогатого скота, свиней, домашних животных, в частности собак, кошек, и сельскохозяйственных птиц, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активных ингредиентов антимикробное средство и пребиотик со степенью полимеризации от 2 до 15 и размером частиц до 0,5 мм, при этом антимикробное средство представляет собой сульфаниламидный препарат, выбранный из группы, включающей сульфаметазин, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, триметоприм, сульфаметоксазол или антибиотик, выбранный из группы, включающей аминогликозиды, линкозамиды, пенициллины, полимиксины, бета-лактамы, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных беталактамаз; азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, производные фосфоновой кислоты, или нитрофурановый препарат, или нитрофураны; или сочетание антибиотика и сульфаниламидного препарата; или сочетание нескольких антибиотиков, или сочетание антибиотика и нитрофуранового препарата, а пребиотик - лактулозу или олигосахарид, выбранный из группы, включающей фруктоолигосахарид, мальтоолигосахарид, галактоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, при этом антимикробное средство и пребиотик включены в состав композиции в массовом соотношении от 1:1 до 1:120, соответственно.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, выбранных в зависимости от лекарственной формы и улучшающих органолептические и потребительские свойства фармацевтической композиции: формообразующие, скользящие, смазывающие вещества, наполнители, ароматизаторы, корректоры вкуса, отдушки, консерванты, загустители, разбавители, эмульгаторы, стабилизаторы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в лекарственной форме, пригодной для перорального применения, выбранной из группы, включающей таблетки, суспензии, порошки для приготовления суспензии, гранулы для приготовлении суспензий, раствор пероральный.

4. Способ лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных: крупного рогатого скота, свиней, домашних животных, в частности собак, кошек, и сельскохозяйственных птиц, отличающийся тем, что субъекту перорально вводят фармацевтическую композицию по любому из пп.1-3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ветеринарии, к фармацевтической промышленности, в частности к изготовлению фармацевтических препаратов для лечения животных.

Во всех странах мира заболеваниям органов пищеварения у животных, в том числе и у домашних, уделяется много внимания, но, тем не менее, эта проблема по-прежнему остается достаточно актуальной до настоящего времени.

Так, из предшествующего уровня техники известно, что качество пищевой продукции, в частности мясной, является одним из важнейших факторов, определяющих здоровье нации и сохранение ее генофонда. При этом качество продукции животного происхождения и безопасность этой продукции неразрывно связаны между собой, поскольку невозможно гарантировать качество продуктов питания, игнорируя при этом биологические, токсикологические и радиологические факторы риска.

Поэтому мировая общественность уделяет серьезное внимание безопасности продуктов питания, что нашло свое отражение в отказе от использования антибиотиков как стимуляторов роста сельскохозяйственных животных в странах Европейского союза.

При этом известно, что продукты убоя животных при несоблюдении ветеринарно-санитарных норм убоя скота зачастую могут быть источником возникновения типичных инфекционных и инвазионных болезней у людей, а также различных пищевых заболеваний, к которым относятся, в частности, пищевые токсикоинфекции и токсикозы, а микробные контаминанты, которые являются непосредственными возбудителями пищевых токсикоинфекции представляют особый риск для здоровья человечества.

Актуальность этой проблемы обусловлена еще и тем фактом, что за год регистрируется почти миллион диарейных инфекций у человека, обусловленных микробиологическим фактором.

Так отчеты ВОЗ показывают, что увеличение производства продукции животного происхождения сопровождается последовательным нарастанием вспышек пищевых токсикоинфекций у человека, в том числе сальмонеллеза в 7 раз, иерсиниоза и кампилобактериоза - в 15 раз.

Поэтому важным звеном в решении проблемы здорового питания является интенсификация животноводства, и в первую очередь птицеводства и свиноводства, которая возможна только при принятии и неукоснительном исполнении концепции рационального кормления животных полноценными кормами, обеспечивающими оптимальное и бережное использование генетического потенциала продуктивности животных и получение от них продукции, благополучной в ветеринарно-санитарном отношении.

При этом из предшествующего уровня техники известно, что инфекционная патология молодняка сельскохозяйственных животных в настоящий момент обусловлена, прежде всего, наличием оппортунистических кишечных инфекций, возбудителями которых являются условно-патогенные бактерии. Они циркулируют в хозяйствах и обладают широким спектром вирулентности, обусловленной энтеротоксигенностью, адгезивностью, гемолитической активностью, антибиотикоустойчивостью.

Основным биотопом условно-патогенных бактерий родов: Escherichia, Proteus, Citrobacter, Klebsiella, Peptococcus, Bacillus. Clostridium, Bacteroides, Yersinia, Ervinia, Salmonella, Streptococcus, Staphylococcus, Pseudomonas является кишечник теплокровных животных. Высокая экологическая пластичность условно-патогенных бактерий позволяет им длительно сохраняться в различных объектах внешней среды. На фоне высокой обсемененности кормов и различных объектов внешней среды условно-патогенными микроорганизмами происходит опережающее заселение кишечника новорожденных животных энтеробактериями и замедление процессов колонизации кишечной стенки, нормальной микрофлорой - молочнокислыми бактериями, бифидобактериями, пропионовокислыми бактериями и энтерококками. Поэтому болезни молодняка, сопровождающиеся диарейным синдромом, остаются наиболее сложной проблемой ветеринарной медицины.

Существующий в настоящее время комплекс технологических, зоогигиенических, ветеринарно-санитарных приемов, используемых при выращивании молодняка животных, не позволяет поддерживать высокий уровень резистентности их организмов к бактерийным инфекциям, вызванным условно-патогенной микрофлорой, а применение антибиотиков для профилактики и/или лечения при желудочно-кишечных болезнях молодняка небезопасно и становится все менее эффективным.

При этом следует отметить в современных экологических условиях тенденцию увеличения массовой заболеваемости и падежа новорожденных телят и поросят, а также цыплят второго периода откорма от желудочно-кишечных инфекций, поскольку повсеместно используемая интенсивная технология выращивания животных искажает, в конечном итоге, сами процессы формирования кишечного микробиотопа у новорожденных.

При этом, в отличие от домашних сородичей, у животных промышленного стада: поросят, телят и цыплят существенно снижен общий индекс кишечной микрофлоры, а состав кишечного микробиотопа характеризуется присутствием анаэробных спорообразующих бактерий, стафилококков, протея, плесневых и дрожжеподобных грибов; количество эшерихий со сниженной ферментативной активностью может достигать 30-40% на фоне значительно сниженного уровня молочнокислой флоры за счет преимущественного уменьшения количества бифидобактерий. Защитный потенциал кишечной популяции лактобацилл и бифидобактерий у молодняка продуктивных животных существенно снижен, поскольку большую часть популяции лактобацилл и бифидобактерий представляют клоны с низкими колонизационными характеристиками и слабыми антагонистическими свойствами.

Известно, что под действием ряда экзогенных и технологических факторов, к каковым относятся, в частности, применение антибиотиков и проведение вакцинации, нарушается микроэкологическое равновесие кишечного биотопа, что приводит к доминированию потенциально патогенных микробов, ускорению темпов изменчивости самих условно-патогенных микроорганизмов, усилению генетического обмена и скорости формирования клонов, несущих плазмиды лекарственной устойчивости и нередко включающих гены, детерминирующие адгезивные, цитотоксические и энтеротоксические свойства условно-патогенных бактерий.

При этом нарушение эволюционно сложившегося равновесия в кишечном микробиотопе приводит к развитию дисбактериоза и дисбактериозной диареи.

Дисбактериоз подразумевает устойчивое снижение числа нормальных бактерий «открытых систем» человека или животных, т.е. слизистых оболочек и кожи. При этом вслед за освобождением данных экологических ниш от нормальных бактерий, как правило, возникает колонизация оппортунистической микробиотой.

В кишечнике этот процесс может быть представлен избыточным ростом не только оппортунистических бактерий, но и небактериальной микробиотой, например грибами рода Candida. Таким образом, понятие «дисбиоз» наиболее полно отражает характер нарушений микробного равновесия в кишечнике.

Причины дисбиоза многочисленны и подробно описаны в предшествующем уровне техники, из которой следует, что главными причинами являются: антибиотикотерапия, кишечные инфекции и ферментопатии первичного характера: лактазная, глютеновая недостаточность и вторичного, обусловленного многими гастроэнтерологическими заболеваниями.

При этом клинические последствия дисбиоза кишечника обусловлены, в первую очередь, утратой полезных свойств нормобиоты, которая принимает участие в терминальном (толстокишечном) пищеварении, синтезе биологически активных веществ, осуществлении колонизационной резистентности за счет сдерживания роста оппортунистической микробиоты, а также обуславливает позитивные иммуномодуляторные эффекты.

Поэтому при определенной продолжительности дисбиоза возникает кишечная диспепсия (бродильная или гнилостная); грубые метаболические нарушения; бактериальная и/или микотическая эндогенная интоксикация и сенсибилизация; отягощение течения иммунодефицитных, аллергических и аутоиммунных синдромов.

Известно, что одним из самых частых вариантов дисбиоза кишечника является кандидозный дисбиоз, синонимами которого являются «дисбиоз кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida», и «неинвазивный кандидоз кишечника».

При этом доля кандидозного дисбиоза может достигать 31% в связи с тем, что современные антибиотики при наличии широкого спектра антибактериального действия, практически не действуют на дрожжеподобные грибы и, более того, угнетают естественного антагониста грибов, каковым является резидентная микробиота кишечника.

Однако имеется ряд заболеваний у животных, которые по жизненным показаниям просто необходимо лечить антибактериальными средствами, например: рожа свиней, сальмонеллез, пастереллез, колибактериоз телят и поросят, микробактериоз и т.п.

При этом самыми опасными антибиотиками, вызывающими развитие кишечного дисбиоза, являются следующие группы антибиотиков: пенициллины широкого спектра, особенно «защищенные», например, амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам; линкозамиды; цефалоспорины, особенно 3 генерации, например, цефотаксим, цефаперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цефподоксим, просектил; тетрациклины; антибиотики с интенсивной концентрацией в собственной пластинке кишечника; сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, например, фталазол, сульгин, фтазин.

Макролидные антибиотики мало влияют на нормальную микробиоту кишечника, тем не менее, довольно часто вызывают антибиотик-ассоциированную диарею за счет мотилиноподобного эффекта.

Применение фторхинолоновых антибиотиков, например, ципрофлоксацина, норфлоксацина, спарфлоксацина, относительно редко вызывает развитие антибиотик-ассоциированной диареи, что, однако, не относится к фторхинолонам, характеризующихся антимикробной активностью в отношении анаэробной микробиоты, например, как у моксифлоксацина.

При этом одной из причин, способствующей сохранению сложной этизоотической ситуации, в частности, в отечественном животноводстве, является бесконтрольное применение антибиотиков и химиотерапевтических средств, поскольку неоправданно широкое их применение способствует появлению возбудителей с возросшей или множественной лекарственной толерантностью. Что приводит к значительному увеличению сроков лечения животных, снижению эффективности лечения и последующей коррекции вторичного дисбиоза кишечника.

В настоящее время в промышленном птицеводстве на смену старым кроссам приходят высокопродуктивные и быстрорастущие кроссы цыплят-бройлеров, срок выращивания которых сократился до 35-36 дней.

При этом быстрорастущие цыплята успевают пройти стадию роста, но не стадию развития. Поэтому несформированная иммунная и ферментная системы делают их высокочувствительными к бактерийным и вирусным агентам, а дефицит нормальной микрофлоры у цыплят первых дней жизни приводит к бурному размножению нежелательной кишечной микрофлоры, замедлению процессов формирования иммунокомпетентных органов, перерасходу энергии, заложенной в желточном мешке; при этом снижение иммунного гомеостаза сопровождается повышенной восприимчивостью цыплят к бактерийным и вирусным инфекциям.

Желудочно-кишечные болезни наносят огромный ущерб птицеводству вследствие высокой заболеваемости и падежа птицы, а также снижения продуктивных качеств, что значительно увеличивает затраты на лечебные мероприятия. При этом в современных условиях ведения отрасли не представляется возможным оценить реальные масштабы экономических потерь, связанных с нарушением микроэкологии желудочно-кишечного тракта у птиц.

Контаминация кишечника условно-патогенными бактериями приводит к существенным изменениям в обмене веществ за счет продукции ими энтеротоксинов и эндотоксинов, которые помимо прямого раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника активируют процессы перекисного окисления липидов, вызывая обезвоживание и антиоксидантный стресс.

Избыточное присутствие в составе кишечного микробиотопа условно-патогенной флоры отрицательно сказывается на процессах кишечного микробного пищеварения у птиц и снижает усвоение кормов. При этом сбраживание углеводов энтеробактериями, клостридиями, гнилостными бактериями и плесневыми грибами происходит по типу уксуснокислого и маслянокислого брожения, снижающего энергетическую ценность корма.

Побочные продукты метаболизма условно-патогенных бактерий и плесневых грибов - биогенные амины и микотоксины в высокой мере токсичны для птиц. Учитывая, что до 20% энергии рациона расходуется на поддержание жизнедеятельности кишечной микрофлоры, потери энергии при негативном изменении состава кишечного микробиотопа бывают весьма ощутимы.

Поэтому специалисты разрабатывают новые схемы проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных и птиц с одновременной защитой нормальной микрофлоры кишечника от ятрогенного повреждения антибиотиками.

Так, известен способ профилактики и подавления диареи, вызванной желудочно-кишечными инфекционными заболеваниями для повышения продуктивности животных и птиц (RU 2219914 от 20.06.2003).

В указанном способе лечение осуществляют путем употребления в пищу продукта, полученного путем смешения труднорастворимого в воде антисептика, выбранного из группы, включающей, в том числе: тетрациклин, фуразолидон, хлортетрациклин или препараты на их основе с носителем в виде жидкого пищевого продукта, имеющего гетерогенные включения, и веществом, выбранным из группы, включающей: ферменты, ферментные препараты, пробиотики, микроорганизмы - продуценты этих ферментов и пробиотиков.

Однако указанный способ имеет недостатки, обусловленные тем фактом, что нерастворимый в воде антисептик плохо усваивается, в связи с чем, для подавления диареи требуются большие терапевтические дозы препарата, которые могут привести к нежелательным последствиям, в том числе, к дисбиозу кишечника.

Для компенсации физиологического или патологического дисбиоза кишечника и для раннего становления колонизационной резистентности кишечника у молодняка, специалисты используют пребиотики - препараты, содержащие живую нормальную микрофлору кишечника или ее метаболиты и стимуляторы развития в кишечнике собственной нормофлоры, включающей, в том числе, бифидо- и лактобактерии.

В частности, известно использование для восстановления микрофлоры кишечника, в том числе, различных кормов, обогащенных биологически активными кормовыми добавками, натуральными продуктами с лекарственными свойствами, минеральными соединениями и витаминами, пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков.

В состав пробиотиков входят типичные представители нормофлоры толстого отдела кишечника животных, так называемые бактерии-пробионты:

молочнокислые бактерии, бифидобактерии, стрептококки, играющие огромную роль в защите кишечной стенки и просветного содержимого от избыточной колонизации грамнегативной микрофлоры.

Механизм действия пробиотиков в отличие от антибиотиков направлен не на уничтожение, а на конкурентное исключение условно-патогенных бактерий из состава кишечного микробиотопа, чтобы предотвратить усиление и передачу факторов вирулентности в популяции условно-патогенных бактерий.

Бактерии-пробионты обеспечивают опережающее заселение кишечника новорожденных животных нормальной микрофлорой и создают биологический барьер, преграждающий доступ к ней условно-патогенных бактерий. В процессе жизнедеятельности эти бактерии вырабатывают комплекс биологически активных соединений, избирательно воздействующих на условно-патогенные микробы.

Таким образом, по силе воздействия на негативную кишечную микрофлору пробиотики - препараты из живых бактерий могут быть своеобразной альтернативой антибиотикам.

При этом снижение популяционного уровня и блокада факторов патогенности у грамотрицательной микрофлоры лежит в основе профилактического эффекта пробиотиков.

Так, известен способ профилактики колибактериоза телят (Голиков А.В. и др. Профилактика колибактериоза у новорожденных телят лактобревиколибактерином. Труды всесоюзного института экспериментальной ветеринарии, М., 1980, т.51).

В указанном способе новорожденным телятам применяют три вида бактерий антагонистов, однако результат носит кратковременный характер.

Известен также способ профилактики колибактериоза телят (Сисяги П.Н. и др. Способ лечения желудочно-кишечных заболеваний телят. Авторское свидетельство СССР № 708961, 1977).

В указанном способе новорожденным телятам сначала выпаивают сорбенты, а затем применяют пробиотики.

Применение сорбентов в указанном способе препятствует всасыванию высокомолекулярных белковых соединений, каковым является, в частности, молозиво. Дефицит белка приводит, в свою очередь, к иммунодефициту как к общему, так и локальному (внутрикишечному). Указанный иммунодефицит приводит к тому, что бактерии - пробионты, введенные извне, вызывают бактериемию с возможным последующим летальным исходом у ослабленных животных.

В настоящее время широкое распространение получили биопрепараты из спорообразующих бактерий.

Так, известно использование препарата «Субтилис» на основе жидкой или лиофильно высушенного штамма Bacillus subtilis BKM № В-2250 Д, используемый для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний животных, птицы и рыбы, а также для повышения их продуктивности и привесов (RU 2264453 от 20.11.2005).

Недостатком данного препарата является ограниченность спектра действия и непродолжительный терапевтический эффект.

Известен также способ профилактики дисбиозов у телят (RU 2169767 от 27.06.2001).

В указанном источнике информации для предотвращения развития дисбиоза кишечника у телят используют штамм бактерий Bacillus subtilis 12В-ДЕП в коллекции микроорганизмов ВГНКИ, обладающий широким спектром антагонистической активности и устойчивостью к антибиотикам.

Однако применение данного способа ограничено, поскольку его нельзя применять у ослабленных и больных животных для предотвращения бактериемии.

Известен также способ профилактики колибактериоза телят (RU 2185838 от 27.07.2002).

В указанном источнике информации выпаивают лактобактерин три раза в день в течение четырех суток по 20 млрд. м. кл. в смеси с молозивом, на один литр которого дополнительно добавляют 0,03 г марганца хлористого четырехводного, 0,5 г фруктозы и 0,5 г лактозы для улучшения приживаемости лакто- и бифидобактерий в кишечнике телят.

Указанный способ технически довольно сложно осуществить, к тому же, результат напрямую зависит от человеческого фактора.

Кроме того, указанное выше действие лактобактерина носит кратковременный характер, поскольку искусственно синтезированные бифидо- и лактобактерии являются чужеродными для макроорганизма, что обуславливает эффект своеобразного их отторжения макроорганизмом.

Поэтому для повышения адгезивных свойств пробиотика и повышения его терапевтического эффекта в настоящее время для восстановления микробиоценоза кишечника в ветеринарии используют, в частности, различные синбиотические ацидофильные системы штаммов микроорганизмов, которые характеризуются широким спектром антагонистической активности, высокой адгезивностью и устойчивостью к ряду антибиотиков, применяемых в терапевтических дозах.

Одним из таких препаратов является пробиотик - "Мультибактерин ветеринарный ОМЕГА-10", созданный путем иммобилизации ацидофильных бактерий L.acidophilus на отрубях.

При этом наличие отрубей способствует стимуляции роста и размножению нормальной флоры, что, в свою очередь, обеспечивает макроорганизм пищевыми волокнами, необходимыми для нормального пассажа каловых масс по кишечнику, витаминами группы «В» и биотином.

Основными отличиями "Мультибактерина ветеринарного ОМЕГА-10" от других пробиотиков являются устойчивость к терапевтическим дозам антибиотиков, наличие в составе живых бактерий, обладающих большей жизнестойкостью и активностью по сравнению с моноштаммными и лиофилизированными бактериями и более длительным сроком хранения по сравнению с жидкими заквасками (С.В.Щепеткина. «Дисбиоз и дисбактериоз кишечника. Бордоский Дог" № 2, 2002 г.).

Однако несмотря на то что действие "Мультибактерина ветеринарного ОМЕГА-10" более продолжительное, чем в случаях применения моноштаммных пробиотиков, оно, тем не менее, также достаточно краткосрочно, что требует проведения неоднократного курса лечения.

Кроме того, для увеличения продолжительности действия пробиотиков в животноводстве используют сочетанные препараты на основе биомассы бактерий нормофлоры кишечника определенного штамма и вспомогательных веществ.

Так известно использование комбикорма для повышения усвояемости кормов в результате улучшения пищеварения и профилактики заболеваний желудочно-кишечного тракта различной этиологии, включающего биомассу спорообразующих бактерий штамма Bacillus licheniformis B-2252 и/или Bacillus subtilis В-2250 и вспомогательного вещества носителя - сорбента (аэросил гидрофильный марки А и гидрофобный марки AM) и влагоемкого наполнителя (смолы - катиониты ионообменные марок КБ-4П-2и КУ-2-8 чс).

Указанный способ достаточно эффективен, однако его применение способствует возникновению нежелательных последствий за счет сорбции гормонов, ферментов и витаминов, необходимых для жизнедеятельности организма, и, кроме того, способствует нарушению моторики кишечника, что особенно опасно для жвачных животных, т.к. это может привести, в том числе, к атонии преджелудков, а это приводит к застою их содержимого, гнилостному брожению, метеоризму кишечника и преджелудков, что, в свою очередь, вызывает сжатие магистральных сосудов внутренних органов со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Известно использование комбинированного препарата, представляющего собой клетки эубиотиков - бифидобактерий определенных штаммов с питательной средой, защитной средой, иммобилизованные на сорбенте типа СУМС (RU 2164801 от 10.04.2001). Этот препарат имеет более длительный срок хранения и оказывает более эффективное пролонгированное действие на всех участках желудочно-кишечного тракта за счет более высокой его колонизационной активности.

Однако он имеет те же побочные действия, что и предыдущий способ.

Известно использование препарата сорбиновой кислоты, содержащего пробиотики, в качестве кормовой добавки при выращивании животных: свиней, крупного рогатого скота, ягнят и домашней птицы (RU 20012103181 от 27.11.2003).

При этом судить об отрицательных или положительных свойствах указанного препарата не представляется возможным, поскольку изобретение опубликовано в объеме формулы.

Поскольку известно, что диспептические расстройства у молодняка связаны с колибактериозом, обусловленным ахлоргидрией, в частности у поросят (так называемая, отечная болезнь поросят) в первые дни после отъема, что вызвано сменой окружающей обстановки, смешением животных разного помета, внезапное прекращение «молочной защиты» и колонизацией кишечника штаммами Escherichia coli, то предприняты попытки профилактики этих расстройств.

Так известен способ лечения отечной болезни поросят, включающий коррекцию ахлоргидрии путем применения водного раствора 1-3% раствора ацетата натрия в течение 10 дней по определенной схеме, причем в первые два-три дня дополнительно выпаивают 5 мл 2% водного раствора уксусной кислоты; при отсутствии на 9-й день улучшения дополнительно вводят антибиотик широкого спектра действия.

Данный способ, как таковой, вызывает большое сомнение в эффективности, поскольку отечная болезнь поросят протекает достаточно бурно и приводит в большинстве случаев к летальному исходу.

Поэтому указанный способ, скорее всего, приемлем только как профилактика отечного синдрома.

Известна антимикробная композиция для перорального введения, содержащая антибиотик, включающий пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, тетрациклины, линкозамиды, макролиды и лактулозу при соотношении активных компонентов 1:1-1:100. Средний размер частиц лактулозы составляет 100 нм - 200 мкм (патент RU 2284832 С2, 10.02.2006).

Данная композиция предназначена для применения человеком в общепринятых терапевтических дозах и не предназначена для лечения и профилактики дисбиозов у теплокровных животных и птиц. Кроме того, антимикробный ингредиент композиции не включает сульфаниламиды, нитрофураны и их комбинации, в том числе, с антибиотиками, в то время как данные ингредиенты и комбинации могут применяться у теплокровных животных и птиц.

Известна композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животных, включающая грибы и минимальное количество одного из ускорителей роста, выбранных из группы, включающей: органические кислоты, неорганические кислоты, кормовые антибиотики, относящиеся к ускорителям роста и экстракт из растений, в силу чего упомянутые грибы составляют от приблизительно 50% до приблизительно 99,9% по весу (US 2005084500 от 21.04.2005).

Заявленная композиция используется как пищевая добавка для уменьшения кормового рациона у домашних животных и не предназначена для лечения и/или профилактики дисбиоза кишечника у животных и птиц.

Настоящее изобретение предназначено для лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника у теплокровных животных и птиц, снижения уровня заболеваемости, повышения прироста массы тела, нормализации аппетита, восстановления активности и волосяного покрова у теплокровных животных и оперения у птиц.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в восстановлении нормальной микрофлоры кишечника у теплокровных животных и сельскохозяйственных птиц в процессе проведения антибактериальной терапии в кратчайшие сроки в количественном и качественном отношении за счет синергидного влияния антибиотика и пребиотика друг на друга или в предотвращении ее нарушения, что проявляется в виде снижения уровня заболеваемости, повышения прироста массы тела, нормализации аппетита, восстановления активности и волосяного покрова у теплокровных животных и оперения у птиц.

Сущность изобретения заключается в том, что фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных: крупного рогатого скота, свиней, домашних животных, в частности собак, кошек, и сельскохозяйственных птиц, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активных ингредиентов антимикробное средство и пребиотик со степенью полимеризации от 2 до 15 и размером частиц до 0,5 мм. Антимикробное средство представляет собой сульфаниламидный препарат, выбранный из группы, включающей: сульфаметазин, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, триметоприм, сульфометоксазол или антибиотик, выбранный из группы, включающей: аминогликозиды, линкозамиды, пенициллины, полимиксины, бета-лактамы, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных беталактамаз; азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, производные фосфоновой кислоты или нитрофурановый препарат или нитрофураны; или сочетание антибиотика и сульфаниламидного препарата; или сочетание нескольких антибиотиков, или сочетание антибиотика и нитрофуранового препарата. Пребиотик - лактулозу или олигосахарид, выбранный из группы, включающей: фруктоолигосахарид, мальтоолигосахарид, галактоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид. Антимикробное средство и пребиотик включены в состав композиции в массовом соотношении от 1:1 до 1:120 соответственно.

Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, выбранных в зависимости от лекарственной формы и улучшающих органолептические и потребительские свойства фармацевтической композиции: формообразующие, скользящие, смазывающие вещества, наполнители, ароматизаторы, корректоры вкуса, отдушки, консерванты, загустители, разбавители, эмульгаторы, стабилизаторы.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в лекарственной форме, пригодной для перорального применения, выбранной из группы, включающей: таблетки, суспензии, порошки для приготовления суспензии, гранулы для приготовлении суспензий, раствор пероральный.

Способ лечения и/или профилактики дисбиозов кишечника в процессе проведения антибактериальной терапии у теплокровных животных: крупного рогатого скота, свиней, домашних животных, в частности собак, кошек, и сельскохозяйственных птиц, отличающийся тем, что субъекту перорально вводят фармацевтическую композицию по любому из п.п.1-3.

В композиции пребиотик содержится в виде порошка с размером частиц до 0,5 мм, а антибиотик в виде порошка с размерами частиц от 35 до 250 мкм.

Композиция в виде таблетки может включать вспомогательные вещества, выбранные из группы, наполнителей, формообразующих, стабилизаторов, скользящих, ароматизаторов, корректоров вкуса и отдушки, а фармацевтическая композиция в виде порошка дополнительно включает наполнители, ароматизаторы, корректоры вкуса и отдушки. Композиция в виде растворов оральных может включать вспомогательные вещества в виде консервантов, антиоксидантов, стабилизаторов, эмульгаторов, солюбилизаторов.

Наполнители выбраны из группы, включающей: лактозу, глюкозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный, крахмал картофельный, гидроксипропилметилцеллюлозу, оксипропилцеллюлозу, или их фармацевтически приемлемые соли, лудипресс, полисорбат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, манит.

Стабилизаторы выбраны из группы, включающей: кроскармелозу натрия, аэросил и кросповидон. Загустители: ксантановая камедь, повидон. Консерванты: лимонная кислота, сахароза, натрия цитрат, натрия бензоат, метилпарабен.

Разбавители: вода очищенная, полиэтиленгликоль 300 или 400 (ПЭГ 300 или 400), спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль (ППГ), полиэтиленоксид 400 (ПЭО 400); бензилбензоат, бензиловый спирт. Эмульгаторы: макрогол гидроксистеарат.

Формообразующие выбраны из группы, включающей: альгиновую кислоту или ее натриевую соль, бентониты, гуммиарабик, природные камеди, трагакант, желатин, сахар, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, патока, декстрин, поливиниловый спирт.

Скользящие и смазывающие вещества (для предотвращения прилипания таблеток к пресс-формам) выбраны из группы, включающей: стеариновую кислоту, стеараты кальция и магния, парафин, тальк, крахмал, аэросил, макрогол, лаурилсульфат натрия, титана диоксид, кремния диоксид.

Обоснование существенности качественного и количественного состава заявленной фармацевтической композиции.

Активные ингредиенты заявленной фармацевтической композиции выбраны в таком количественном соотношении, чтобы обеспечить достижение заявленного технического результата: проведение антибактериальной терапии с одновременной профилактикой или лечением дисбиоза кишечника. При этом достигается синергидный эффект активных составляющих заявленной фармкомпозиции: осуществляется полноценная санация очагов воспаления в кратчайшие сроки за счет потенцирования действия антибиотика пребиотиком.

Размер частиц пребиотика позволяет индигенной микрофлоре кишечника оптимальным образом усваивать его, что обеспечивает активный рост индигенной микрофлоры и восстановление микробиоценоза кишечника в наиболее короткие сроки. Кроме того, размеры частиц активных ингредиентов заявленной фармацевтической композиции позволяют получить фармацевтический препарат с заданными свойствами и обеспечивают его целостность.

Процесс приготовления заявленной фармацевтической композиции предусматривает подготовку заданных количеств антибиотика и пребиотика в порошкообразной форме; подсушку до 2-3% влажности и смешивание в соотношении, предусмотренном настоящим изобретением, добавление добавок против слеживания, ароматизаторов, вкусовых корректоров и т.п., после чего проводится снятие статических электрических зарядов.

Далее, в соответствии с дозировкой и лекарственной формой производят фасовку готового продукта.

Были приготовлены композиции со следующим сочетанием ингредиентов:

1. ФОС с одним из амфениколов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:1,5 соответственно;

2. ФОС с одним из фторхинолонов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:3 соответственно;

3. ФОС с одним из гликопептидов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

4. ФОС с одним из ансамицинов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 10, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:1,5 соответственно;

5. ФОС с одним из амфениколов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:30 соответственно;

6. ФОС с одним из нитрофуранов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом нитрофуран и ФОС взяты в массовом соотношении 1:70 соответственно;

7. ФОС с одним из линкозамидов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

8. ФОС с одним из тетрациклинов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:10 соответственно;

9. ФОС с одним из пенициллинов, причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:8 соответственно;

10. ФОС с одним из сульфаниламидных препаратов (бисептол), причем ФОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и ФОС взяты в массовом соотношении 1:100 соответственно;

11. Галактоолигосахарид (ГОС) с одним из амфениколов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 5 до 15, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:2 соответственно;

12. ГОС с одним из фторхинолонов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:3 соответственно;

13. ГОС с одним из гликопептидов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 5 до 15, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:40 соответственно;

14. ГОС с одним из ансамицинов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:60 соответственно;

15. ГОС с одним из производных фосфоновой кислоты (фосформицин), причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:90 соответственно;

16. ГОС с одним из нитрофуранов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом нитрофуран и ГОС взяты в массовом соотношении 1:55 соответственно;

17. ГОС с одним из линкозамидов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

18. ГОС с одним из тетрациклинов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:10 соответственно;

19. ГОС с одним из пенициллинов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 3 до 10, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:8 соответственно.

20. ГОС с одним из сульфаниламидных препаратов, причем ГОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и ГОС взяты в массовом соотношении 1:45 соответственно;

21. Ксилоолигосахарид (КОС) с одним из амфениколов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:45 соответственно;

22. КОС с одним из фторхинолонов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:45 соответственно;

23. КОС с одним из гликопептидов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 10, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:100 соответственно;

24. КОС с одним из ансамицинов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:65 соответственно;

25. КОС с одним из производных фосфоновой кислоты (фосфомицин), причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 10, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:5,5 соответственно;

26. КОС с одним из нитрофуранов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом нитрофуран и КОС взяты в массовом соотношении 1:3,5 соответственно;

27. КОС с одним из линкозамидов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

28. КОС с одним из тетрациклинов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:10 соответственно;

29. КОС с одним из пенициллинов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:10 соответственно;

30. КОС с одним из сульфаниламидных препаратов, причем КОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и КОС взяты в массовом соотношении 1:2 соответственно;

31. Мальтоолигосахарид (МОС) с одним из амфениколов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:1 соответственно;

32. МОС с одним из фторхинолонов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,2 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:6 соответственно;

33. МОС с одним из гликопептидов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:25 соответственно;

34. МОС с одним из производных фосфоновой кислоты (фосфомицин), причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:60 соответственно;

35. МОС с одним из нитрофуранов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом нитрофуран и МОС взяты в массовом соотношении 1:3,5 соответственно;

36. МОС с одним из ансамицинов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 5 до 15, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:70 соответственно;

37. МОС с одним из монобактамов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:120 соответственно;

38. МОС с одним из линкозамидов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 5 до 15, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

39. МОС с одним из тетрациклинов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:10 соответственно;

40. МОС с одним из пенициллинов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 4 до 12, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:8 соответственно;

41. МОС с одним из сульфаниламидных препаратов, причем МОС в виде порошка с размером частиц от 0,1 до 0,3 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и МОС взяты в массовом соотношении 1:6 соответственно.

42. Лактулоза с одним из амфениколов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:1,5 соответственно;

43. Лактулоза с одним из фторхинолонов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:3 соответственно;

44. Лактулоза с одним из гликопептидов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

45. Лактулоза с одним из ансамицинов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 4 до 10, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:1,5 соответственно;

46. Лактулоза с одним из монобактамов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:30 соответственно;

47. Лактулоза с одним из нитрофуранов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом нитрофуран и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:70 соответственно;

48. Лактулоза с одним из производных фосфоновой кислоты (фосфомицин), причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:60 соответственно

49. Лактулоза с одним из линкозамидов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:4 соответственно;

50. Лактулоза с одним из тетрациклинов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм и со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:10 соответственно;

51. Лактулоза с одним из пенициллинов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм со степенью полимеризации от 2 до 8, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:8 соответственно;

52. Лактулоза с одним из сульфаниламидных препаратов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц от 0,3 до 0,5 мм со степенью полимеризации от 2 до 6, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:100 соответственно.

Возможность осуществления изобретения проиллюстрирована нижеследующими примерами.

Пример 1.

Таблетки (вес 90,0 мг)

Энрофлоксацин	- 15,0 мг;
ФОС	- 45,0 мг;

Вспомогательные вещества

Микрокристаллическая целлюлоза	- 15,0 мг;
Кросповидон	- 5,0 мг;
Кроскармелоза натрия	- 5,0 мг
Тальк	- 2,5 мг;
Стеарат магния	- 2,5 мг.

Пример 2.

Таблетки (вес 1000 мг)

Тетрациклина хлоргидрат	- 110,0 мг;
Сульфаметоксипиридазин	- 200,0 мг;
Триметоприм	- 40,0 мг;
Лактулоза	- 550,0 мг;

Вспомогательные вещества

Микрокристаллическая целлюлоза	- 50,0 мг;
Кросповидон	- 20,0 мг;
Кроскармелоза натрия	- 20,0 мг;
Тальк	- 5,0 мг;
Стеарат магния	- 5,0 мг.

Пример 3.

Порошок 1000 г (для приготовления суспензии)

Линкомицина гидрохлорид	- 22,0 г;
Спектиномицина сульфат	- 22,0 г;
ГОС	- 450,0 г.

Вспомогательное вещество:

Лактоза

- остальное.

Добавляют из расчета 1000 г на 1 т корма, который применяют в течение 7 дней.

Пример 4.

Порошок 200 г (для приготовления суспензии)

Амоксициллин (в форме тригидрата)	- 50,0 г;
Клавулановая кислота (в форме калиевой соли)	- 12,5 г;
МОС	- остальное.

Порошок растворяют в охлажденной до комнатной температуры питьевой воде непосредственно перед применением из расчета 4 г порошка на 100 кг массы тела для птиц, а для свиней в дозе 0,8 г - 2,0 г на 100 кг массы тела.

Пример 5.

Суспензия для приготовления растворов для приема внутрь

Антибиотик	- 200,0 мг;
Ксантановая камедь	- 20,0 мг;
Повидон	- 25,0 мг;
Лимонная кислота	- 0,75 мг;
Сахароза	- 700,0 мг;
Пребиотик	- 300,0 мг;
Метилпарабен	- 5,0 мг;
Вода очищенная	- до 5,0 мл.

Пример 6.

Гранулы для приготовления суспензии

Антибиотик	- 215,0 мг;
Натрия цитрат	- 200,0 мг;
Лимонная кислота	- 80,0 мг;
Сахароза	- 2000,0 мг;
Пребиотик	- 400,0 мг;
Кросповидон	- 400,0 мг;
Макрогол гидроксистеарат	- 15,0 мг.

Добавить воды до 100 мл.

Пример 7.

Порошок для приготовления суспензии

Антибиотик	- 156,25 мг;
Кислота лимонная	- 2,165 мг;
Натрия цитрат	- 8,335 мг;
Натрия бензоат	- 2,085 мг;
Кросповидон	- 28,1 мг;
Камедь ксантановая	- 10,0 мг;
Аэросил	- 16,885 мг;
Тальк	- 25,0 мг;
Пребиотик	- 200,0 мг;
Маннит	- 768,33 мг.

Добавить воды до 100 мл.

Вместо антибиотика во всех лекарственных формах могут быть использованы нижеследующие комбинации (на примерах порошков для получения суспензии):

- комбинация из нескольких антибиотиков с пребиотиком: в 1 кг водорастворимого порошка для получения суспензии содержится по 22 г линкомицина гидрохлорида (линкозамид) и спектиномицина сульфата (аминогликозид), 220 г ФОС, остальное - лактоза; 1 кг порошка добавляют в 1 т корма и скармливают его свиньям с сальмонеллезом или дизентерией в течение 7 дней, а при хроническом течении заболевания или с профилактической целью - в течение 21-28 дней; цыплятам в суточного возраста с колибактериозом или микоплазмозом препарат применяют из расчета 1,1 г на 1 кг массы в течение 3-7 дней;

- комбинация антибиотика и нескольких сульфаниламидных препаратов с пребиотиком: 110 мг тетрациклина гидрохлорида, 200 мг сульфаметоксипиридазина, 40 мг триметоприма, 220 мг лактулозы - остальное;

- вспомогательные вещества в 1 грамме порошка для получения суспензии; суспензию применяют крупному рогатому скоту при пастереллезе, энтеритах, заболеваниях дыхательных путей; свиньям при пневмонии, гастроэнтерите, септицемии из расчета 1 г препарата на 10 кг массы тела в первый день и 0,66 г препарата на 10 кг массы тела в последующие 2-3 дня с молоком, водой или с кормом; птице при энтеритах бактериальной этиологии, сальмонеллезе, колибактериозе из расчета 2 г на 1 литр воды в первый день и 1 г на 1 литр во 2-3 дни, при необходимости курс лечения продлевают еще на 2-3 дня;

- комбинация антибиотика и нитрофуранового препарата: в 1 кг водорастворимого порошка для получения суспензии содержится по 20 г кларитромицина (макролид) или амоксициллина (пенициллин) и нифуратель или фуразолидона (нитрофурановые препараты), 300 г лактулозы, остальное - лактоза; 1 кг порошка добавляют в 1 т корма и скармливают его свиньям с сальмонеллезом и микоплазмозом в течение 7 дней, а при хроническом течении заболевания или с профилактической целью - в течение 10-14 дней; цыплятам в суточного возраста с сальмонеллезом и микоплазмозом препарат применяют из расчета 1,0 г на 1 кг массы в течение 3-5 дней.

Пример 8.

Раствор пероральный 10%

Антибиотик (например, энрофлоксацин)	- 100,0 г;
Лактулоза	- 100,0 г;
Лактоза	- 400,0 г;
Вода дистиллированная	- 1,0 л.

Добавляют 1 литр 10% раствора на 1 тонну воды.

Вводят внутрь из расчета:

- свиньям - 0,25 мл/10 кг массы тела в сутки 3-4 суток;

- собакам - 0,25 мл/10 кг массы тела 3-4 суток;

- птицам - 50 мл 10% раствора на 100 литров воды, поят 3-4 суток.

Пример 9.

Для изучения действия полученных препаратов и подтверждения их пригодности в качестве профилактических и терапевтических лекарственных средств, проводили исследование их влияния на микрофлору кишечника теплокровных животных: коров, свиней, собак и кошек и сельскохозяйственной птицы, которые были больны различными инфекционными заболеваниями.

Для чего оценивали действие препарата на микрофлору кишечника, общее состояние организма, физическую активность, сон, аппетит у всех животных, а также качество шерсти (у теплокровных животных) и состояние оперения (у сельскохозяйственной птицы).

В составе опытных групп под наблюдением находилось:

- 34 головы телят с диагнозом: колибактериоз;

- 45 поросят с диагнозом: сальмонеллез;

- 20 собак различных пород с диагнозом: стрептококковая бронхопневмония;

- 20 кошек различных пород с диагнозом: стафилококковый цистит;

- и 65 цыплят и 20 утят в возрасте 3 недель с диагнозом: колибактериоз.

Диагноз устанавливался ветеринаром путем осмотра животных и птиц, а также на основании данных лабораторных исследований крови, помета птиц, кала теплокровных животных, смывов слизистой оболочки дыхательных и мочевыводящих путей животных и птиц, которые включали в частности: микробиологическое определение возбудителей болезни.

Практически все животные и птицы имели симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта: колит, энтероколит, дисбиоз, синдром раздраженного кишечника, обусловленные, в том числе, применением антибиотиков различных фармацевтических групп, в частности: пенициллинов, тетрациклинов, линкозамидов, макролидов, цефалоспоринов, в основном, два поколения, которые практически не оказывали ожидаемого терапевтического эффекта.

Все обследуемые животные и птицы были разделены по нозологии на 3 группы:

I группа - с заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта, в том числе, колибактериоз, сальмонеллез;

II группа - со стрептококковой бронхопневмонией;

III группа - со стафилококковым циститом.

В каждой нозологической группе были выделены: одна опытная и две контрольные группы.

Так, теплокровные животные и сельскохозяйственные птицы I группы были разделены следующим образом:

1-я группа (опытная), включающая 12 телят, 15 поросят, 15 цыплят принимала фармацевтическую композицию в виде таблеток и порошков, включающую нифурател и КОС, при этом разовая доза нифуратела составляла 10-15 мг/кг веса после приема пищи 1-3 раза в день в течение 7-10 дней;

2-я группа (контроль), включающая 11 телят, 15 поросят, 15 цыплят, принимала нифурател в разовой дозе 10-15 мг/кг и КОС в разовой дозе 30 мг/кг, которые принимали раздельно после приема пищи 1-3 раза в день, в течение 7-10 дней;

3-я группа (контроль), включающая 11 телят, 15 поросят, 15 цыплят, принимала нифурател в разовой дозе 10-15 мг/кг и плацебо в дозе 30 мг/кг (вместо КОС) 1-3 раза в день в течение 7-10 дней.

Контрольные исследования проводили в течение 2 месяцев через каждые 10-14 дней.

Резюме: практически у всех животных и птиц 1 группы отмечалось улучшение общего самочувствия, что проявилось, в частности, повышением активности, улучшением аппетита, улучшением качества волосяного покрова у теплокровных животных и оперения у птиц, а также повышением привеса массы тела.

Через 8-9 дней отмечено улучшение самочувствия у животных и птиц 2 и 3 групп, однако, у 2 телят, 3 поросят сохранялись изменения в испражнениях, а также сохранялось снижение активности и аппетита.

Теплокровные животные и птицы II группы (с заболеваниями нижних дыхательных путей) также были разделены на три группы.

1 группа, включающая 7 собак, 7 цыплят принимала заявленную фармацевтическую композицию в таблетированной форме, азитромицин в разовой дозе 10 мг/кг с МОС по 1 разу в день во время или после приема пищи в течение 3 дней, курсовая доза азитромицина соответствовала количеству, определенному инструкцией по применению азитромицина в стандартных схемах лечения конкретных заболеваний нижних дыхательных путей у теплокровных животных и птиц.

2 группа (контрольная), включающая 7 собак, 7 цыплят принимала азитромицин в разовой дозе 10 мг/кг и МОС в дозе 30 мг/кг раздельно, 1 раз в день с интервалом в 2-2,5 часа в течение 3 дней.

3 группа (контрольная), включающая 6 собак, 6 цыплят принимала азитромицин в дозе 10 мг/кг и плацебо в дозе 30 мг/кг (вместо МОС) 1 раз в день с интервалом между приемом азитромицина и плацебо в 2-2,5 часа, в течение 3 дней.

Контрольные исследования проводили в течение 1 месяца через 8-10 дней.

Резюме: в 1 группе через 3 дня было отмечено улучшение общего самочувствия у всех животных и птиц: повысилась активность, улучшился аппетит, восстановился волосяной покров у животных, исчезли клинические признаки бронхопневмонии.

Во 2 и 3 группах улучшение самочувствия было отмечено на 5-6 сутки, кроме того, у 2 собак и 3 цыплят было отмечено наличие диареи или жидкого частого стула с неприятным запахом, свидетельствующим об отрицательном воздействии антибиотика на аутофлору в виде появления дисбиоза кишечника.

Теплокровные животные и птицы III нозологической группы также были разделены на 3 группы.

1 группа, включающая 7 кошек, 7 утят принимала заявленную фармацевтическую композицию в виде порошка, из которого готовили суспензию 5,0 мл, включавшую амоксициллин в дозе 10,0 мг/кг массы тела с клавулановой кислотой в дозе 2,5 мг/кг массы тела и ФОС 30,0 мг/кг массы тела во время или после приема пищи в течение 7-10 дней.

2 группа (контрольная), включающая 7 кошек, 7 утят принимала раздельно амоксициллин в дозе 10,0 мг/кг массы тела с клавулановой кислотой в дозе 2,5 мг/кг массы тела и ФОС 30,0 мг/кг массы тела во время или после приема пищи, двукратно с промежутком между приемом амоксициллина с клавулановой кислотой и ФОС в 2-2,5 часа, в течение 7-10 дней.

3 группа (контрольная), включающая 6 кошек, 6 утят принимала раздельно амоксициллин в дозе 10,0 мг/кг массы тела с клавулановой кислотой в дозе 2,5 мг/кг массы тела и плацебо 30,0 мг/кг массы тела (вместо ФОС) двукратно, во время или после приема пищи, в течение 7-10 дней.

Резюме: в 1 группе отмечается улучшение общего самочувствия у всех животных и птиц на 5-7 день.

Во 2 и 3 группах улучшение самочувствия, повышение активности и аппетита, было отмечено позднее, т.е. только на 8-10 сутки от начала лечения. При этом у 2 кошек и 2 утят было отмечено учащение стула и значительное снижение аппетита и активности. При исследовании испражнений практически у всех животных и птиц 3 группы было отмечено уменьшение количества бифидобактерий и лактобацилл и увеличение грибов рода Candida, т.е. дисбиоз кишечника, как проявление ятрогенного воздействия антибиотика.

Наблюдение за состоянием всех теплокровных животных и птицей контрольных групп, получавших заявленную фармкомпозицию продолжалось в течение 3 месяцев и подтвердило снижение уровня заболеваемости, повышение прироста массы тела, нормализацию аппетита, восстановление активности, и волосяного покрова у теплокровных животных и оперения у птиц.

Таким образом, с учетом всего вышеизложенного, следует, что за счет синергизма антибиотика и пребиотика происходит полная санация очага инфекции на фоне адекватного восстановления нормальной микрофлоры кишечника в количественном и качественном отношении.

Это обусловлено тем, что нормальная микрофлора кишечника под воздействием антибиотика, в отличие от патогенной микрофлоры, не погибает, т.к. пребиотик, имеющий строго определенную степень полимеризации, входящий в заявленную фармацевтическую композицию, и являясь пищевым субстратом для лактобацилл и бифидобактерий, оказывает стимулирующий эффект на их рост, что ингибирует рост и размножение патогенной микрофлоры кишечника, и оказывает, тем самым, выраженное лечебное и профилактическое действие.