сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана, обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью

Формула изобретения

Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана формулы I а-ж



Ia R=3-NO₂C₆H₄ , R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO ₂C₆H₄, R¹=NO₂ , R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆ H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹ =NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃ OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄ , R¹=CO₂Et, R²=CH₃ ; ж R=4-CH₃C₆H₄, R¹ =CO₂Et, R²=H,

обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана общей формулы Iа-ж

Ia R=3-NO₂C₆H ₄, R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO ₂C₆H₄, R¹=NO₂ , R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆ H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹ =NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃ OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄ , R¹=CO₂Et, R²=CH₃ ; ж R=4-CH₃C₆H_4,, R¹ =CO₂Et, R²=H,

проявляющих противолепрозную и противотуберкулезную активность.

Известный структурный аналог сульфонилиминное производное 5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола относится к противотуберкулезному препарату и самостоятельно не применяется из-за быстрого развития к нему устойчивости микобактерий туберкулеза [E.D.Bergmann, Н.Bendas, U.Avilla. J.Org. Chem. 1953, v.18(1), р.64-66].

Аналоги по свойствам диафенилсульфон (дапсон) и диуцифон проявляют только противолепрозную активность [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2006, М., Новая волна, с.872-873].

Целью изобретения является исследование у новых сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана противолепрозной и противотуберкулезной активности.

Технический результат достигается соединениями формулы Iа-ж, обладающими высокой противолепрозной и противотуберкулезной активностью.

Указанные соединения получают реакцией нуклеофильного замещения терминального хлора в 5-нитрохлороэтильных производных 1,2,4-оксадиазола [заявка № 2009117364 от 06.5.2009 г.].

Токсичность соединений была определена по методу Миллера и Тейнтера в условиях in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г при внутрибрюшинном введении в 3-х дозах и составила более 1100 мг/кг (таблица 1).

Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Определение противолепрозной и противотуберкулезной активности.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) сульфонов в мкг/мл определялись на синхронизированных холодом (+4°C) музейных культурах M.lufu, которые используются для предварительного отбора веществ с антилепрозной активностью и М.tuberculosis (штамм H37RV) с добавлением 10% бычьей сыворотки и 20 ед/мл пенициллина в условиях in vitro методом серийных разведений в среде Школьниковой. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) в мкг/мл определялись по подавлению роста микобактерий на 50%. Препаратами сравнения во всех сериях экспериментов служили дапсон и изониазид. Исследование состояло из 5 серий экспериментов, ряды пробирок, содержащих разведения каждого соединения в димексиде от 256 мкг/мл до 1 мкг/мл, засевались по 1·10⁶ культурами M.lufu или M.tuberculosis. Посевы инкубировались в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. По прошествии этого срока пробирки извлекали из термостата и 0,1 мл образовавшейся взвеси микобактерий пересевали на плотную среду Левенштейна-Иенсена. Посевы повторно инкубировали в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. После этого подсчитывали количество колоний, выросших на косяке Левенштейна-Йенсена. Результаты исследований подвергались статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента и сведены в таблице.

Таблица 1.
Острая суточная токсичность (ЛД50) и антимикобактериальная активность 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов Iа-ж
№	Заместитель	ЛД50, мг/кг	M.lufu	M. tuberculosis (H37RV)
R	R1	R2	МИК мкг/мл	МБК мкг/мл	МИК мкг/мл	МБК мкг/мл
Iа	3-NO2 C6H4	NO2	H	1135	15,6±2,6	28,1±3,4	25,5±3,8	54,6±10
Iб	3-NO2 C6H4	NO2	CH 3	1227	16,2±2,7	27,5±3,7	28,2±3,8	52±10,2
Iв	4-СН3ОС6Н4	NO2	H	1254	5,7±1,8	9,4±2,8	10,2±3,0	18,3±3,5
Iг	4-СН3 ОС6Н4	NO2	CH 3	1248	8,3±1,6	14,2±2,2	20,6±3,0	46,1±10
Iд	4-СН3ОС6Н4	CO2Et	H	1083	3,6±1,2	5,5±1,6	2,8±0,5	7,3±2,5
Iе	4-СН3 ОС6Н4	CO2Et	CH3	1176	3,8±1,1	6,1±2,0	3,0±1,1	8,2±2,5
Iж	4-СН3С6H4,	CO2Et	H	1227	3,0±1,1	6,2±2,0	2,5±0,5	5,4±1,5
Дапсон	-	3,2±0,6	4,4±1,1	28,8±3,4	89,6±17
Изониазид	-	8,8±2,2	11,2±2,3	2,4±0,5	7,2±0,9
Примечание: - p=0,05 по сравнению с дапсоном и изониазидом

Анализ данных таблицы показывает, что соединения Iж, Iд по сравнению с дапсоном и изониазидом оказывают более выраженное противолепрозное и противотуберкулезное действие.

Таким образом, заявляемые соединения обладают комплексом полезных свойств: малотоксичны, проявляют хорошую ингибирующую и бактерицидную активность на микобактерии M.lufu и M.tuberculosis.