способ диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом с

Формула изобретения

Способ диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом С, в котором определяют базальный, стимулированный уровень и индекс стимуляции фактора некроза опухоли- (ФНО- ), базальный и стимулированный уровень интерферона- (ИФН- ), индекс стимуляции интерлейкина-2 (ИЛ-2) и базальный уровень интерлейкина-4 (ИЛ-4) и при значении базального ФНО- от 12 до 50 пг/мл, стимулированного ФНО- от 15 до 80 пг/мл, индекса стимуляции ФНО- от 0,65 до 1,78, базального ИФН- от 20 до 22 пг/мл, стимулированного ИФН- от 20 до 22 пг/мл, индекса стимуляции ИЛ-2 от 1 до 1,45, базального ИЛ-4 от 9,1 до 11,8 пг/мл диагностируют действующую опийную наркоманию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности гастроэнтерологии, и может быть использовано для диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом С.

В настоящее время до 90% молодежи, инфицированной хроническими вирусными гепатитами, заболевают путем инъекционной наркомании. Сформировано понятии о наркозависимом эпидемиологическом процессе при хроническом вирусном гепатите С [1, 2, 3, 4]. Вызывающие гепатиты вирусы выявляются у больных наркоманией и нередко в комплексе с токсическим влиянием опиатов являются причиной хронических поражений печени [5, 6]. Преимущественно это лица молодого возраста (15-29 лет), как правило, имеющие маркеры сочетанной вирусной инфекции HCV+HBV [7, 8, 9]. Наркотические вещества по данным ряда работ усиливают биохимические, микроциркуляторные, иммунологические и морфологические нарушения при вирусных гепатитах. [1, 6, 2, 9].

Учитывая иммуноопосредованные механизмы повреждения печени при хроническом вирусном гепатите С, иммуносупрессивное и токсичное влияние опиатов, молодой возраст больных и тяжелые исходы хронических вирусных гепатитов, несомненно, крайне актуальной становится проблема объективной диагностики действующей опийной наркомании.

В настоящее время накоплен обширный материал, свидетельствующий о грубых изменениях иммунологической реактивности у больных, страдающих опийной наркоманией. С употреблением опиоидов связывают более тяжелое поражение печени за счет уменьшения в крови CD3+, CD4+, CD8+, уменьшением соотношения CD4+/CD8+ [10], отмечают иммунологическую недостаточность с преимущественным нарушением Т-клеточного звена иммунитета, что сопровождается значительным снижением CD3+ и CD4+ лимфоцитов [11].

При анализе литературы встречаются лишь единичные работы с оценкой показателей цитокинов при течении хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании, которые отличаются противоречивостью [12, 13, 14]. Так, в работе Д.X.Курамшина (2002) характерной особенностью иммунного статуса пациентов-наркоманов при хроническом вирусном гепатите В и В+С явилось увеличение показателей гуморального иммунитета и рост концентраций провоспалительных медиаторов, при этом показатели Т-клеточного звена мало отличались от результатов, полученных у пациентов, не употреблявших наркотики [12]. В работе В.Ю.Рисберга (2002), напротив, у пациентов с опийной наркоманией сывороточный уровень фактора некроза опухоли- значимо не отличался от группы здоровых, сывороточный уровень интерлейкина-2 и интерлейкина-4 был повышен в два и в четыре с половиной раза соответственно, а при индукции синтеза цитокинов липополисахаридом (ЛПС) E. coli - ЛПС-индуцированный синтез фактора некроза опухоли- угнетался почти в 2 раза. [13]. По данным работы Н.В.Касьяновой (2002) индивидуальные показатели активности ИФН- - были одинаково низкими как у пациентов с изолированным течением хронического вирусного гепатита С, так и на фоне опийной наркомании [14]. Однако не в каждой работе сравнивались показатели цитокинового обмена у больных хроническим вирусным гепатитом С с аналогичными показателями при течении вирусного процесса на фоне опийной наркомании. Перед авторами известных работ не стояло задачи диагностировать действующую опийную наркоманию у пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом С.

Подходы к лечению хронического вирусного гепатита С для назначения противовирусной терапии требуют абстиненции, продолжительность которой должна составлять не менее полугода. Для решения вопроса о назначении лечения очень важно объективно оценить наличие или отсутствие абстиненции, чему и посвящен наш способ диагностики.

Новая техническая задача - создание способа диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Для решения поставленной задачи в способе диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом С определяют базальный, стимулированный уровень и индекс стимуляции фактора некроза опухоли- (ФНО- ), базальный и стимулированный уровень интерферона- (ИФН- ), индекс стимуляции интерлейкина-2 (ИЛ-2) и базальный уровень интерлейкина-4 (ИЛ-4) и при значении базального ФНО- от 12 пг/мл до 50 пг/мл, стимулированного ФНО- от 15 пг/мл до 80 пг/мл, индекса стимуляции ФНО- от 0,65 до 1,78, базального ИФН- от 20 пг/мл до 22 пг/мл, стимулированного ИФН- от 20 пг/мл до 22 пг/мл, индекса стимуляции ИЛ-2 от 1 до 1,45, базального ИЛ-4 от 9,1 пг/мл до 11,8 пг/мл диагностируют действующую опийную наркоманию.

Способ осуществляют следующим образом. При обращении пациента с диагностированным хроническим вирусным гепатитом С определяли уровень базального, стимулированного ФНО- , индекс стимуляции ФНО- , базального и стимулированного ИНФ- , индекс стимуляции ИЛ-2, базальный уровень ИЛ-4.

Определение уровней ФНО- , ИНФ- , ИЛ-2, ИЛ-4 в супернатантах культивированных мононуклеаров проводили с использованием твердофазного иммуноферментного «сэндвичевого» метода. В основе этой идентификации лежит конъюгация одного эпитопа молекулы цитокина мышиными моноклональными антителами, сорбированного на твердой фазе микропланшета. Процедуру выполнения иммуноферментного анализа проводили по инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем («Procon», Россия; «Cytimmune», США).

Для получения супернатантов выделенные мононуклеары ресуспендировали в полной питательной среде, состоящей из 90% RPMI-1640, 10% инактивированной (при 56°С в течение 30 мин) эмбриональной телячьей сыворотки - («ICN Biomedicals Inc.», США), 280 мг/л L-глутамина, 100 мг/л гентамицина и 2 мМ/л HEPES («Flow», Великобритания). Стандартизировали количество клеток в суспензии до 2,0×10⁶/мл. Для стимуляции секреторной способности лимфоцитов в пробы вносили фитогемагглютинин (ФГА) («Difco», Германия) в концентрации 0,01 мг/мл культуры. Клеточные суспензии в количестве 2 мл инкубировали при 37°С и 5% CO₂ на протяжении 24 ч. После инкубации пробирки встряхивали, центрифугировали 10 мин при 1500 об/мин, супернатант собирали и использовали для количественного определения концентрации цитокинов [15].

Для исследования способности мононуклеарных лейкоцитов продуцировать ИНФ- в лунки предварительно промытого микропланшета вносили по 200 мкл «О дозы» и стандартов ИНФ- с известными концентрациями. В оставшиеся ячейки помещали по 100 мкл супернатанта и фосфатного буфера, инкубировали в течение 1 ч при 37°С. После трехкратного цикла промывки в лунки микропланшета добавляли по 200 мкл вторых антител и также инкубировали 1 ч при 37°С. Трижды промыв планшет буфером, в каждую ячейку вносили по 200 мкл конъюгата пероксидазы хрена с антивидовыми поликлональными антителами и помещали в термостат на 1 ч. После трехкратного цикла промывки в лунки добавляли по 200 мкл раствора субстрата с красителем. Через 15-20 мин инкубации в затемненном месте при комнатной температуре вносили 50 мкл стоп-реагента (0,5 М серная кислота).

Для оценки уровней ФНО- , ИЛ-2 и ИЛ-4 микропипеткой добавляли по 100 мкл «0 дозы» и стандартов данных цитокинов с известными концентрациями в соответствующие ячейки предварительно промытого буфером микропланшета. В остальные лунки вносили супернатант в объеме 100 мкл и инкубировали в течение 1 ч при 37°С. После нескольких циклов промывки в каждую ячейку добавляли по 100 (для определения ФНО- и ИЛ-4) и 200 (ИЛ-2) мкл раствора вторых антител и проводили часовую инкубацию при 37°С. Промыв планшеты буфером и дистиллированной водой, в каждую лунку вносили по 100 (ФНО- и ИЛ-4) и 200 (ИЛ-2) мкл конъюгата стрептавидина с пероксидазой хрена и инкубировали 30 мин при 20-25°С (ФНО- и ИЛ-4) и 1 ч при 37°С (ИЛ-2). По окончании инкубации, промыв микропланшеты, в каждую ячейку добавляли по 100 (ФНО- и ИЛ-4) и 200 (ИЛ-2) мкл раствора субстрата с красителем. Через 10-15 мин в лунки вносили по 50 мкл стоп-реагента.

Учет результатов иммуноферментого анализа производили с помощью фотометра для микропланшетов «Multiscan EX» («ThermoLabSystems», Финляндия) при длине волны 450 нм. Концентрацию цитокинов вычисляли по калибровочной кривой.

При значении базального ФНО- от 12 пг/мл до 50 пг/мл, стимулированного ФНО- от 15 пг/мл до 80 пг/мл, индекса стимуляции ФНО- от 0,65 до 1,78, базального ИФН- от 20 пг/мл до 22 пг/мл, стимулированного ИФН- от 20 пг/мл до 22 пг/мл, индекса стимуляции ИЛ-2 от 1 до 1,45, базального ИЛ-4 от 9,1 пг/мл до 11,8 пг/мл диагностировали действующую опийную наркоманию.

Предлагаемые критерии отобраны на основании анализа результатов клинических наблюдений за пациентами, страдающими хроническим вирусным гепатитом С и хроническим вирусным гепатитом С на фоне опийной наркомании. Проведено обследование 49 больных хроническим вирусным гепатитом С, 16 из которых составили основную группу и были опийными наркоманами с максимальным сроком абстиненции 2 месяца. Все они имели положительную ПЦР к HCV. Возраст обследованных составлял от 18 до 48 лет (средний возраст обследованных - 28,2±5,1 лет), мужчин было 40 (81,6%), женщин - 9 (18,4%). Момент включения в исследование - верификация в стационаре ОКБ г.Томска хронического вирусного гепатита С и факт системного регулярного внутривенного употребления опиатов по данным анамнеза. Часть пациентов (7 человек), употреблявших наркотики, при обследовании находились в состоянии абстиненции (с максимальным сроком 2 месяца), у других (9 человек) исследования были проведены на фоне приема опиатов, что подтверждалось положительным тестом на наличие опиатов в моче. Во всех случаях в качестве наркотика использовался сырец опия. У всех больных в группе опийных наркоманов методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных НВ cor AT(IgG) и активной HCV инфекции. Длительность приема наркотиков составляла от 2 до 14 лет (средняя продолжительность опийной наркомании 6±3,4 лет), длительность инфекции составляла от 2 до 14 лет (средняя продолжительность HCV инфекции 7,3±3,6 лет). Из исследования были исключены пациенты, для которых злоупотребление алкоголем являлось изолированным токсическим фактором при наличии хронического вирусного гепатита С, пациенты, с противовирусным лечением в анамнезе, с тяжелой сопутствующей патологией, которая могла бы оказать влияние на тяжесть поражения печени, исключался факт злоупотребления лекарственными препаратами.

У двоих пациентов с изолированным течением хронического вирусного гепатита С в юности (12 и 10 лет назад) имели место единичные эпизоды инъекционного введения наркотических веществ, которые и послужили причиной инфицирования.

Всем пациентам определяли базальный и стимулированный уровень ФНО- , индекс стимуляции ФНО- , базальный и стимулированный уровень ИФН- , индекс стимуляции ИЛ-2 и базальный уровень ИЛ-4. Здоровым взрослым добровольцам (15 человек) оценивали базальный и стимулированный уровень ФНО- , базальный и стимулированный уровень ИФН- и базальный уровень ИЛ-4.

Для проведения статистической обработки фактического материала использовали статистический пакет SAS 8.0 (SAS Inc., США). Проверку на нормальность распределения фактических данных проводили с помощью критерия Шапиро-Вилка. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Q₁-Q₃), и среднего ± стандартное отклонение (M±SD).

При проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 в случае нормального распределения и равных дисперсий в группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых наблюдений или критерий Аспера-Уолча при неравенстве дисперсий; при отклонении распределения от нормального применяли критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считались отличия при p<0,05.

При анализе результатов (см. табл.1, в которой представленные данные содержания иммуноцитокинов в супернатантах (пг/мл) у больных с изолированным течением хронического вирусного гепатита С и на фоне опийной наркомании (Me; Q₁:Q₃)).

Получено, что у пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом С, имела место выраженная иммуносупрессия в сравнении со здоровыми добровольцами, однако у опийных наркоманов выявлены достоверно более низкие показатели иммунного статуса как в сравнении со здоровьми добровольцами, так и в сравнении с изолированным течением хронического вирусного гепатита С. У пациентов, страдающих опийной наркоманией, получена совокупность крайне низких показателей цитокинов. Значения базального ФНО- находились в интервале от 12 пг/мл до 50 пг/мл, стимулированного ФНО- - от 15 пг/мл до 80 пг/мл, индекса стимуляции ФНО- - от 0,65 до 1,78, базального ИФН- - от 20 пг/мл до 22 пг/мл, стимулированного ИФН- - от 20 пг/мл до 22 пг/мл,

Таблица 1
Показатели	Здоровые доноры	ХВГ-С	Наркомания	Р парн.
1	2	3
N	Me	N	Me	N	Me
ИФН- базальный	15	112,59	33	100,0	16	20,5	p1-3<0,001,
уровень		104,8:126,6		21,5:145		20:22	p2-3=0,005
ИФН- стимул-й	15	280,2	33	180,0	16	20,0	p1-2<0,001,
уровень		257,9:305,2		22:310		20:22	p1-3<0,001,
							p2-3=0,001
ФНО- базальный	15	113,88	33	38,75	16	20,0	p1-2<0,001,
уровень		80,2:137,5		30:125		12:50	p1-3<0,001,
							p2-3=0,003
ФНО- стимул-й	15	410,24	33	125,0	16	30,5	p1-3<0,001,
уровень		102,6:465,2		66:271		15:80	p2-3<0,001
ФНО- , индекс	-	-	33	2,0	16	1,16	p2-3=0,001
стимуляции				1,33:2,87		0,65:1,78
ИЛ-2, индекс	-	-	33	1,8	16	1,31	p2-3=0,001
стимуляции				1,41:3,67		1:1,45
ИЛ-4 базальный	15	61,08	33	44,0	16	10,6	p1-2<0,001,
уровень		49,18:73,21		9,9:74		9,1:11,8	p1-3<0,001,
							p2-3=0,026

индекса стимуляции ИЛ-2 - от 1 до 1,45, базального ИЛ-4 - от 9,1 пг/мл до 11,8 пг/мл, что позволило говорить о том, что они употребляют опиаты.

Примеры на выполнение способа

Пример 1

В отделение гастроэнтерологии ОКБ г.Томска поступил больной 21 года с жалобами на слабость, боли в правом подреберье тянущего характера, рецидивирующий фурункулез. Употребление опиатов отрицал, в возрасте 19 лет диагностирован хронический вирусный гепатит С. Злоупотебление алкоголем, лекарственными препаратами отрицал, противовирусное лечение не получал. Пациент обратился с целью назначения ему противовирусной терапии. При объективном исследовании выявлено повышение температуры тела до 37,3°С, гепато- и спленомегалия. В биохимическом анализе крови выявлено повышение АсАТ до 53 Е/л, повышение уровня билирубина до 28,3 мкмоль/л. Диагностировано поражение почек в виде смешанной формы гломерулонефрита. В сыворотке крови определялись маркеры вирусных гепатитов как В, так и С, с наличием активной HCV-инфекции в сочетании с серологическими маркерами HBV в виде «изолированных» Hbcor AT (IgG). При изучении показателей иммунитета обнаружен Т-клеточный иммунодефицит (абсолютная лимфопения, низкое содержание зрелых Т-лимфоцитов),снижение иммунорегуляторного индекса, угнетение неспецифического звена защиты (низкое число натуральных киллеров), увеличение количества лимфоцитов с повышенной апоптотической готовностью и высокая активность гуморального звена иммунитета (IgM 1,3 г/л), увеличено содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) до 68 Ед.

Показатели цитокинового обмена были следующими: базальный уровень ФНО- - 12,0 пг/мл, стимулированный уровень ФНО- - 15,0 пг/мл, индекс стимуляции ФНО- - 0,65, базальный уровень ИНФ- - 20,0 пг/мл, стимулированный уровень ИНФ- - 20,0 пг/мл, индекс стимуляции ИЛ-2 - 1,0, базальный уровень ИЛ-4 - 9,1 пг/мл.

Согласно предлагаемому способу у данного пациента диагностирована действующая опийная наркомания, которая была подтверждена положительным тестом на обнаружение опиатов в моче, данными анамнеза, полученными впоследствии от родственников. С помощью нашего способа была диагностирована действующая опийная наркомания, что послужило причиной отказа в назначении противовирусной терапии этому пациенту. Больному объяснили о необходимости расстаться с пагубной привычкой и возможной встрече с целью назначения лечения через 6 месяцев после отказа от наркотиков. Однако по истечении указанного срока пациент не вернулся. Со слов родственников он, к сожалению, продолжает употреблять опиаты.

Пример 2

В отделение гастроэнтерологии ОКБ г.Томска поступил больной 27 лет с жалобами на боли в правом подреберье тянущего характера. Наркоманию на момент обращения отрицал, но утверждал, что причиной его инфицирования хроническим вирусным гепатитом С в возрасте 22 лет явилось внутривенное употребление опиатов, четко продолжительность абстиненции назвать не мог, был неуверен, раздражителен, однако выражал активное желание получать противовирусную терапию. Злоупотебление алкоголем, лекарственными препаратами отрицал, противовирусное лечение не получал. По данным объективного обследования выявлена гепатомегалия. В биохимическом анализе крови патологии не выявлено. Показатели иммунитета свидетельствовали о наличии Т-клеточного иммунодефицита, снижении иммунорегуляторного индекса, угнетении неспецифического звена защиты, увеличении количества лимфоцитов с повышенной апоптотической готовностью, повышеннии активности гуморального звена иммунитета (IgM 1,6 г/л) и комплексообразования (уровень ЦИК 128 Ед). Показатели цитокинового обмена были следующими: базальный уровень ФНО- - 50,0 пг/мл, стимулированный уровень ФНО- - 80,0 пг/мл, индекс стимуляции ФНО- - 0,9, базальный уровень ИНФ- - 20,0 пг/мл, стимулироный уровень ИНФ- - 21,0 пг/мл, индекс стимуляции ИЛ-2 - 1,28, базальный уровень ИЛ-4 - 11,8 пг/мл.

Согласно предлагаемому способу диагностирована действующая опийная наркомания, которая была подтверждена сведениями, полученными впоследствии от родственников о том, что пациент в течение пяти лет регулярно употребляет опиаты, но опийным наркоманом себя не признает. Учитывая, что данные показатели цитокинов соответствовали действующей опийной наркомании, больному была разъяснена необходимость отказаться от наркотиков и при длительности абстиненции в 6 месяцев - обратиться для назначения противовирусной терапии. Пациент обратился спустя 6 месяцев, но, к сожалению, значения цитокинов у него были прежние, т.е. крайне низкие. Действующая опийная наркомания также была подтверждена положительным тестом на наличие опиатов в моче. Больному повторно объяснили необходимость отказаться от наркотиков. Больше пациент не возвращался - со слов родственников он продолжает употреблять опиаты.

Пример 3

В отделение гастроэнтерологии ОКБ г.Томска поступил больной 24 лет с жалобами на утомляемость, боли в правом подреберье тянущего характера. Из анамнеза выяснено, что с 16 лет внутривенно употребляет опиаты, в возрасте 17 лет диагностирован хронический вирусный гепатит С. Злоупотебление алкоголем, лекарственными препаратами отрицал, противовирусное лечение не получал. Пациент обратился с целью назначения ему противовирусной терапии. В течение последних двух месяцев наркотические вещества не употреблял. При объективном исследовании выявлена гепатомегалия. В биохимическом анализе крови выявлено двукратное повышение АлАТ. В сыворотке крови определялись маркеры вирусных гепатитов как В, так и С, с наличием активной HCV-инфекции в сочетании с серологическими маркерами HBV в виде «изолированных» Hbcor AT (IgG). При изучении показателей иммунитета выявлена абсолютная лимфопения, низкое содержание зрелых Т-лимфоцитов, снижение иммунорегуляторного индекса, низкое число натуральных киллеров, увеличение количества лимфоцитов с повышенной апоптотической готовностью и высокая активность гуморального звена иммунитета (IgM 2,3 г/л), повышение уровня ЦИК до 85 Ед. Показатели цитокинового обмена выглядели следующим образом: базальный уровень ФНО- - 17,0 пг/мл, стимулированный уровень ФНО- - 17,0 пг/мл, индекс стимуляции ФНО- - 0,74, базальный уровень ИНФ- - 20,0 пг/мл, стимулироный уровень ИНФ- - 20,0 пг/мл, индекс стимуляции ИЛ-2 - 1,0, базальный уровень ИЛ-4 - 10,4 пг/мл. Данные иммунного статуса с крайне низкими значениями цитокинов: значение базального ФНО- находилось в интервале от 12 пг/мл до 50 пг/мл, стимулированного ФНО- - в интервале от 15 пг/мл до 80 пг/мл, индекса стимуляции ФНО- - от 0,65 до 1,78, базального ИФН- - от 20 пг/мл до 22 пг/мл, стимулированного ИФН- - от 20 пг/мл до 22 пг/мл, индекса стимуляции ИЛ-2 - от 1 до 1,45, базального ИЛ-4 - от 9,1 пг/мл до 11,8 пг/мл позволили диагностировать действующую опийную наркоманию. Пациенту объяснено, что для назначения терапии продолжительность абстиненции должна составлять не менее 6 месяцев. Через полгода пациент обратился повторно. Значения цитокинов были следующими: базальный уровень ФНО- - 64,0 пг/мл, стимулированный уровень ФНО- - 150,0 пг/мл, индекс стимуляции ФНО- - 2,34, базальный уровень ИНФ- - 30,0 пг/мл, стимулироный уровень ИНФ- - 59,0 пг/мл, индекс стимуляции ИЛ-2 - 1,8, базальный уровень ИЛ-4 - 22,4 пг/мл. Пациенту назначена противовирусная терапия и получен положительный эффект.

Всего действующая опийная наркомания диагностирована у 9 пациентов и подтверждена у 7 пациентов, что подтверждалось данными опроса родственников и при отсутствии абстиненции - положительными тестами на определение опиатов в моче.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет диагностировать действующую опийную наркоманию с достаточной степенью точности, что дает возможность выбрать правильную врачебную тактику в отношении лечения этой категории пациентов.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания

1. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Г.М.Кожевникова. - М., 2000.

2. Печень наркоманов / А.С.Логинов, Л.Ю.Ильченко, Т.М.Царегородцева и др. // Терапевтический архив. - 1999. - № 9. С.39-44.

3. Семке В.Я. Распространенность, патоморфоз и клинико-психологические аспекты опийной наркомании в Томской области / В.Я.Семке, Н.А.Бохан, А.И.Мандель // Наркология. - 2002. - № 7. - С.20-23.

4. Чуйкова К.И. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Томской области / К.И.Чуйкова // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - № 3. - С.27-29.

5. Логинов А.С. Гастроэнтерология вчера, сегодня, завтра / А.С.Логинов // Терапевтический архив. - 2000. - № 2. - С.5-7.

6. Масевич Ц.Г., Ермолаева Л.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии / Ц.Г.Масевич, Л.Г.Ермолаева // Терапевтический архив. - 2002. - № 2. - С.35-37.

7. Ивашкин В.Т. Состояние и перспективы развития гастроэнтерологии / В.Т.Ивашкин, Ф.И.Комаров // Терапевтический архив. - 2002. - № 2. - С.5-8.

8. Бондаренко А.Л. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммуногенетические факторы формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С / А.Л.Бондаренко, С.В.Барамзина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - № 4. - С.54-58.

9. Томилка Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков: Автореф. дис. доктора мед. наук / Г.С. Томилка. - Москва, 2001. - 40 с.

10. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей с хроническим вирусным гепатитом В+С / П.Н.Филимонов, Н.И.Гаврилова, Г.Я.Иванов, В.А.Шкурупий // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. - 2004. - № 2. - С.50-56.

11. Клинико-лабораторные особенности гепатита с у наркозависимых больных молодого возраста / Е.А.Иоанниди, Е.В.Патока, С.М.Шаршова, О.А.Чернявская, О.В.Александров // Вестник ВолГМУ. - 2007. - № 4 - с.

12. Курамшин Д.X. Цитокины и показатели иммунного статуса больных вирусным гепатитом С и сочетанным вариантом гепатита С+В: Автореф. дис. канд. биол. наук / Д.X.Курамшин. - Новосибирск, 2002. - 22 с.

13. Рисберг В.Ю. Особенности иммунного статуса и апоптоз лимфоцитов при опийной наркомании: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.Ю.Рисберг. - Уфа, 2002. - 27 с.

14. Касьянова Н.В. Система интерферона у наркоманов с хронической HCV-инфекцией: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.В.Касьянова. - Москва, 2002. - 19 с.

15. Хаитов Р.М. Норма и патология оценки иммунного статуса человека / Р.М.Хаитов // Клиническая иммунология. - 2000. - № 2. - С.5-6.