биядерные координационные соединения биологически активных d-элементов с алифатическими тиолами как средства повышения эффективности лекарственных препаратов

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы



и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где М обозначает одинаковые или разные атомы металла, выбранные из группы, включающей в себя: Pd, Fe, Mn, Co, Ni, Cu, Zn или Мо,

R¹ и R² - независимо друг от друга обозначают водород, амино, гидрокси, карбокси, циано, С _1-12алкил, С_2-12алкенил, С_2-12алкинил, С_1-12алкокси, C_1-12алкиламино, С_1-12 алкоксикарбонил, С_1-12алкиламидо, ариламидо, причем алкильные группировки, входящие в состав указанных заместителей, могут быть, в свою очередь, замещены одной или более чем одной из следующих групп: гидрокси, оксо, карбокси, амино или амидо,

R³-R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, либо

NHR³R⁴ и NHR ⁵R⁶, взятые вместе, и(или) NHR⁷R ⁸ и NHR⁹R¹⁰, взятые вместе, представляют собой лиганд (или лиганды), содержащий один или несколько донорных алифатических или ароматических атомов азота и занимающие цис-положение у атомов металлов (М).

2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что оно позволяет (при условии их применения в малых и ультрамалых количествах) ускорять процесс гомогенного селективного, «мягкого» окисления тиольных групп тиоаминокислот только до образования дисульфидных связей с помощью вторичных посредников (эндогенных активных форм кислорода, азота и других окислителей), играющих важную роль в трансдукции разнообразных сигналов;

способно выступать в качестве эффективного катализатора посттрансляционной окислительной модификации серосодержащих белков в организме;

способно сохранять свою конформацию при переходе из твердой фазы в раствор;

способно значительно изменять каталитическую эффективность при замене тиолатных мостиковых лигандов;

способно образовывать только слабые межмолекулярные взаимодействия (Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия) с лекарственными препаратами;

может быть использовано в виде ионов или нейтральных частиц.

3. Соединение по п.1, где NHR³R⁴ и NHR ⁵R⁶, взятые вместе, и(или) NHR⁷R ⁸ и NHR⁹R¹⁰, взятые вместе, представляют собой этилендиамин, 2,2'-бипиридил (2,2'-bipy), 1,10-фенантролин (1,10-phen) или их производные.

4. Соединение по п.1, где R¹R²CH-CH₂-S- представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, включающей 2-аминоэтантиол (цистеамин), 2-ацетамидоэтантиол, цистеин, метиловый эфир цистеина, этиловый эфир цистеина, ацетилцистеин, метиловый эфир ацетилцистеина, этиловый эфир ацетилцистеина, нитрил ацетилцистеина, 3-меркаптопропионовую кислоту, у-глутамин-цистеин-глицин, гомоцистеин или их производные.

5. Соединение по п.1, имеющее формулу



где М, R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1.

6. Соединение по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из группы, включающей в [Pd₂ (µ-S-L-Cys)(µ-S-L-CysH)(2,2'-dipy)₂](NO ₃)₃·4,5H₂O, [Pd₂(aetH) ₂(phen)₂](NO₃)₄·H ₂O, [Pd₂(µ-S-Accys)₂(dipy) ₂]Cl₂·H₂O, [Pd₂(µ-S-Accys) ₂(NH₃)₄]Cl₂, [Cu₂ (µ-S-Cys)₂(dipy)₂]Cl₂.

7. Соединение по п.6, представляющее собой [Pd₂ (µ-S-L-Cys)(µ-S-L-CysH)(2,2'-dipy)₂](NO ₃)₃·4,5H₂O, кристаллизующееся в триклинной сингонии с пространственной группой Р-1, с параметрами элементарной ячейки (А): а=13,86, b=13,82, с=12,17, =122,13°, =103,61°, =91,40°, V( ³)=1887,0, Z=1, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), v_max, см^-1: 419, 542, 590, 648, 689, 722, 765, 807, 977, 1022, 1036, 1072, 1107, 1164, 1174, 1204, 1226, 1240, 1272, 1312, 1353, 1364, 1384, 1447, 1469, 1563, 1601, 1666, 1728, 3073, 3108, 3221, 3283, 3427, 3953.

8. Соединение по п.6, представляющее собой [Pd₂(aetH) ₂(phen)₂](NO₃)₄·H ₂O, кристаллизующееся в моноклинной сингонии с пространственной группой Сс, параметры элементарной ячейки, : а=24,53, b=13,10, с=22,65, =104,26°, V( ³)=7052,25, Z=4.

9. Соединение п.6, представляющее собой [Pd₂(µ-S-Accys)₂(dipy)₂ ]Cl₂·H₂O, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), v_max, см^-1: 507, 640, 692, 774, 815, 879, 946, 1058, 1094, 1212, 1229, 1343, 1381, 1404, 1427, 1573, 1723, 2655, 2820, 2971, 3377, 3406, 3480.

10. Соединение по п.6, представляющее собой [Pd₂(µ-S-Accys) ₂(NH₃)₄]Cl₂, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), v_max, см^-1: 512, 597, 692, 773, 839, 879, 946, 1094, 1212, 1229, 1254, 1343, 1403, 1521, 1572, 1594, 1723, 2655, 2925, 2971, 3119, 3460.

11. Соединение по п.6, представляющее собой [Cu₂ (µ-S-Cys)₂(dipy)₂]Cl₂, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), v_max , см^-1: 520, 691, 815, 879, 1058, 1133, 1212, 1229, 1254, 1343, 1404, 1572, 1594, 1627, 2655, 2925, 2940, 2971, 3119, 3480.

12. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в терапии для повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения.

13. Соединение по любому из пп.1-11, оказывающее действие на биологическую активность клеток посредством модуляции активности внеклеточных, поверхностно-клеточных и внутриклеточных рецепторов, ферментов, ионных каналов, белков транспортеров цитоплазматической и внутриклеточных мембран, внеклеточных регуляторных и транспортных молекул пептидной природы.

14. Соединение по любому из пп.1-11, обладающее специфической клеточной тропностью и/или органотропностью и/или специфическим системным действием и по меньшей мере одной фармакологической активностью, выбранной из группы, включающей противовирусную, антибактериальную, антипролиферативную, проапоптотическую, цитопротекторную, прямую и опосредованную антиоксидантную, гемостимулирующую, антигипоксантную, иммуномодулирующую, токсикомодифицирующую, антифибротическую, противовоспалительную активность, а также способность подавлять реакции множественной лекарственной устойчивости различного генеза, модулировать регуляторные, метаболические, иммунные дисфункции и дисбалансы, которые могут быть использованы для получения лекарства наружного, ингаляционного, энтерального и парентерального применения.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения, включающая в себя по меньшей мере одно соединение по пп.1-11 в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая свободные молекулы R¹R²CH-CH₂-SH, где R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1.

17. Фармацевтическая композиция по пп.15 и 16, дополнительно содержащая тиоктовую кислоту.

18. Фармацевтическая композиция по пп.15 и 16, дополнительно содержащая ионы лития.

19. Фармацевтическая композиция по пп.15 и 16, дополнительно содержащая аденозин.

20. Применение соединения по пп.1-11 для изготовления лекарственного средства, повышающего сродство EGFR к его субстратам и лигандам.

21. Применение соединения по пп.1-11 для изготовления лекарственного средства, являющегося ингибитором Pgp.

22. Способ терапевтического воздействия на организм пациента для повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения по пп.1-11.

23. Способ по п.22, при котором количество вводимого пациенту координационного соединения d-металла составляет 10^-3-10^-15 моль/кг массы тела.

24. Способ по п.22, при котором количество вводимого d-металла в составе координационного соединения не превышает физиологически допустимых значений для данного металла.

25. Способ по п.22, при котором нуждающемуся в этом пациенту эффективное количество средства вводят ингаляционно, энтерально, парентерально или применяют наружно.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.