фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, включающая в качестве активного компонента тримебутина малеат и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она содержит вспомогательные вещества: лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, кукурузный крахмал, стеарат магния при следующем соотношении ингредиентов, % от массы действующего вещества:

Тримебутина малеат	61,0-71,5
Лактоза	12,9-37,8
Кремния диоксид коллоидный	1,7-12,9
Тальк	0,8-2,5
Кукурузный крахмал	1,1-13,4
Стеарат магния	2,6-10,7

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблеток, покрытых оболочкой.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что оболочка составляет до 5% от массы таблетки без оболочки.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II».

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

На протяжении уже довольно длительного периода времени во всем мире отмечается устойчивая тенденция к росту распространенности заболеваний ЖКТ. Сегодня каждый десятый житель России страдает каким-либо заболеванием органов пищеварения. Это связано с ускорением ритма жизни, осложнением экологической обстановки, участившимися стрессами, ухудшением качества и появлением новых пищевых продуктов.

Кроме того, причина таких состояний часто кроется в том, что они протекают на фоне других заболеваний, например тонзиллита, вегето-сосудистой дистонии, астено-невротического синдрома и др. Или наоборот, причиной хронических заболеваний различных органов может являться патология в кишечнике. Так, например, затяжные кандидозы в гинекологии, неподдающиеся лечению и переходящие в хронические инфекции в урологии, дермато-венерологии, косметологии часто являются следствием нераспознанных заболеваний органов пищеварения.

К функциональным заболеваниям кишечника относятся расстройства его двигательной (моторной) и транспортной (всасывательной и секретной) функций без необратимых структурных изменений. Вид используемой лекарственной терапии зависит от типа функциональных расстройств. Медикаментозная терапия заболеваний ЖКТ, сопровождающихся ослаблением тонуса и перистальтики различных разделов желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и рефлюксэзофагита, рефлюксоподобного и дискинетического вариантов функциональной диспепсии, гипомоторной дискинезии двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей, гипомоторного варианта синдрома раздраженного кишечника и др.), включает в себя применение препаратов, усиливающих моторику пищеварительного тракта.

Лекарственные средства, назначающиеся с этой целью (данные препараты получили название «прокинетиков»), оказывают свое действие либо с помощью стимуляции холинорецептеров (карбахолин, ингибиторы холиэстеразы), либо за счет блокады допаминовых рецепторов.

Одним из первых лекарственных средств, использованных в качестве прокинетика, является метоклопрамид, важными свойствами которого являются способность повышать тонус нижнего сфинктера пищевода с одновременным расслаблением сфинктера привратника и луковицы двенадцатиперстной кишки, усилением перистальтики и ускорением опорожнения желудка. В наибольшей мере побочные действия выражены у метоклопрамида, что связывается с прохождением препарата через гематоэнцефалический барьер. При приеме метаклопрамида они встречаются у 15-30% больных (Григорьев К.И. Прокинетические средства. В кн.: Особенности фармакотерапии в детской гастроэнтерологии. Под ред. А.М.Запруднова. М., 1998).

Близким по механизму действия к метоклопрамиду, но более эффективным является домперидон. Препарат блокирует Д2-дофаминовые рецепторы, тем самым повышая тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливая моторно-эвакуаторную функцию пищевода и желудка, оказывая положительное влияние на пищеводный клиренс. Одновременно домперидон купирует рвоту, тошноту и икоту. Быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ.

Значительно реже побочные действия отмечаются при назначении домперидона 0,5-1,8% (Багненко С.Ф., Назаров Е.В., Кабанов М.Ю. Методы фармакологической коррекции двигательно-эвакуаторных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки. Рус.мед. журнал. Болезни органов пищеварения. 2004; 1: 19-23.).

Различные нежелательные эффекты описаны у больных, принимавших лоперамид. Эти сведения основываются не только на данных отечественных, но и зарубежных исследователей (Шептулин А.А. Синдром диареи и возможности применения различных форм Имодиума в его лечении. Рус.мед.журн. Болезни органов пищеварения. 2001; 2: 46-50).

К универсальным регуляторам моторики пищеварительного тракта относится тримебутин. Физиологические эффекты препарата связаны с воздействием на энкефалиновые рецепторы (µ, d и с) желудка и кишечника. Тримебутину свойственно модулирующее влияние - в зависимости от исходного уровня он оказывает стимулирующее либо расслабляющее воздействие на ЖКТ. Лишь единичные случаи аллергических кожных проявлений констатированы при использовании тримебутина.

В настоящее время известно достаточное количество композиций для лечения заболеваний ЖКТ, в том числе содержащие в качестве активного компонента тримебутина малеат (см., например JP 3275622, KR 20040000928, CN 1839816, US 2003119903, WO 96/23493, ЕР № 0806949). Эти перечисленные лекарственные средства могут быть отнесены к аналогам заявленного изобретения, из которых наиболее близкое по технической сути описано в патенте ЕР № 0942718.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей тримебутин малеат, в твердой пероральной лекарственной форме, более экономичной в технологии изготовления с сохранением всех фармакокинетических свойств активного вещества, пригодной для использования в любых условиях.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является устойчивость при хранении, хорошая распадаемость, высокий клинический эффект и высокая биодоступность входящих компонентов.

Поставленная задача решается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта содержит активный компонент тримебутина малеат и вспомогательные вещества: лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, кукурузный крахмал, стеарат магния, при следующем соотношении ингредиентов, % от массы действующего вещества:

Тримебутина малеат	61,00-71,50
Лактоза	12,90-37,80
Кремния диоксид коллоидный	1,70-12,90
Тальк	0,80-2,50
Кукурузный крахмал	1,10-13,40
Стеарат магния	2,60-10,70

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы и в виде таблеток, покрытых оболочкой.

Фармацевтическая композиция содержит оболочку в количестве до 5% от массы таблетки без оболочки.

Фармацевтическая композиция в качестве оболочки содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II».

Средство получают известным способом получения таблеток, установленным в фармацевтической практике (Технология лекарственных форм / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142).

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

Состав на одну таблетку, мг

Тримебутина малеат	200
Лактоза	36
Кремния диоксид коллоидный	7
Тальк	3
Кукурузный крахмал	30
Стеарат магния	8

Пример 2

Оценка соответствия требованиям Госфармакопеи.

Аналитические методы оценки качества препарата проводили по некоторым основным показателям, обычно описываемым ФСП: внешний вид, подлинность, средняя масса таблеток и отклонение в массе, распадаемость, посторонние примеси, количественное определение, однородность дозирования.

а. Внешний вид

Таблетки белого цвета плоскоцилиндрические с выдавленным символом на одной стороне, представляющим собой две буквы ТМ, сверху и снизу от которых расположены в линию по три треугольника (для дозировки 100 мг).

Таблетки белого цвета круглые двояковыпуклые с выдавленным символом на одной стороне в виде двух каплеобразных элементов и риской на другой стороне (для дозировки 200 мг).

б. Подлинность

Времена удерживания пиков кислоты малеиновой и тримебутина на хроматограмме испытуемого раствора соответствуют временам удерживания пиков кислоты малеиновой и тримебутина на хроматограмме раствора СО тримебутина малеата, приготовленных для «Количественного определения».

в) средняя масса таблеток и отклонение в массе

В соответствии с требованиями ГФ XI, вып.2, с.154.

(0,230 г+7,5%) для дозировки 100 мг;

(0,280 г+7,5%) для дозировки 200 мг.

г. Растворение

Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, используя прибор типа «Лопастная мешалка». Среда - ОД М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды растворения - 1000 мл, скорость вращения мешалки - 100 об/мин, время растворения - 45 мин.

В сосуд помещают 1 таблетку. Через 45 мин после начала растворения отбирают 25 мл пробы и фильтруют через бумажный фильтр, 10 мл фильтрата для дозировки 100 мг или 5 мл фильтрата для дозировки 200 мг помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора ОД М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при 268 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора СО тримебутина малеата.

В качестве раствора сравнения используют ОД М раствор кислоты хлористоводородной. В раствор через 45 мин переходит не менее 70% (Q) C₂₂ H₂₉NO₅·С₄Н₄O ₄ (тримебутина малеата).

д. Посторонние примеси

Определение проводится методом ВЭЖХ одновременно с количественным определением. Хроматограмму испытуемого раствора регистрируют в течение 2-кратного времени удерживания пика тримебутина.

Содержание единичной примеси в препарате не более 1,5%.

Суммарное содержание примесей в препарате не более 2,5%.

е. Количественное определение

Около 0,12 г (для дозировки 100 мг), или 0,073 г (для дозировки 200 мг) (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл смеси 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и ацетонитрила (13:7), встряхивают в течение 10 мин, доводят объем раствора той же смесью до метки, перемешивают и фильтруют через фильтр нейлоновый мембранный с размером пор 0,45 мкм или центрифугируют при 7000 об/мин в течение 5 минут.

5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора той же смесью до метки и перемешивают (испытуемый раствор).

Последовательно хроматографируют раствор СО тримебутина малеата и испытуемый раствор.

Содержание тримебутина малеата составляет от 0,095 до 0,105 г, считая на среднюю массу одной таблетки для дозировки 100 мг.

Содержание тримебутана малеата составляет от 0,190 до 0,210 г, считая на среднюю массу одной таблетки для дозировки 200 мг.

Предлагаемое сочетание активного начала и вспомогательных веществ определено экспериментально и является оптимальным.

В результате получают смеси веществ, обладающие хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство, т.е. имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью и распадаемостью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект, удобную дозировку и высокую биодоступность входящих компонентов и являются экономически более целесообразными.