трансдермальный пластырь

Формула изобретения

1. Трансдермальный пластырь типа лекарственный препарат в адгезивном слое, включающий:

a) слой подкладки, непроницаемый для нитроглицерина; и

b) матриксный слой, включающий:

I) от 35 до 50 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;

II) от 40 до 80 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.%, основанного на сухой массе, сорбитанмоноолеата;

IV) от 1 до 3 мас.%, основанного на сухой массе, пропиленгликоля;

V) от 0 до 7,5% других фармакологически приемлемых наполнителей, где сумма компонентов I)-V) составляет 100% в расчете на сухую массу.

2. Пластырь по п.1, в котором матриксный слой имеет следующий состав:

(I) от 40 до 45 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;

(II) от 50 до 55 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;

(IV) от 1 до 3 мас.% пропиленгликоля;

(V) от 0 до 7,5% других фармакологически приемлемых наполнителей.

3. Пластырь по п.2, в котором матриксный слой имеет следующий состав:

(I) от 43 до 44 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;

(II) от 52 до 53 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;

(IV) от 1 до 2 мас.% пропиленгликоля;

(V) от 0 до 2% других фармакологически приемлемых наполнителей.

4. Пластырь по п.1, в котором соотношение полимер: нитроглицерин составляет, по меньшей мере, 1:1.

5. Пластырь по п.1, в котором не присутствуют наполнители группы V.

6. Пластырь по п.1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 6 до 7,3 см², и матрикс имеет следующий состав:

(I) от 24 до 29 мг нитроглицерина;

(II) от 28,7 до 35,1 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 1,3 до 1,6 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) от 0,8 до 1,0 мг пропиленгликоля.

7. Пластырь по п.6, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь 6,7 см².

8. Пластырь по п.6, в котором матрикс имеет следующий состав:

(I) 26,6 мг нитроглицерина;

(II) 31,9 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) 1,5 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) 0,9 мг пропиленгликоля.

9. Пластырь по п.1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 12 до 14,6 см², и матрикс имеет следующий состав:

(I) от 47,7 до 58,3 мг нитроглицерина;

(II) от 57,1 до 69,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 2,7 до 3,3 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) от 1,5 до 1,9 мг пропиленгликоля.

10. Пластырь по п.9, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь 13,3 см².

11. Пластырь по п.9, в котором матрикс имеет следующий состав:

(I) 53,0 мг нитроглицерина;

(II) 63,5 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) 3 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) 1,7 мг пропиленгликоля.

12. Пластырь по п.1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 18 до 22 см², и матрикс имеет следующий состав:

(I) от 72 до 88 мг нитроглицерина;

(II) от 86,2 до 105,4 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 4 до 4,9 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) от 2,4 до 2,8 мг пропиленгликоля.

13. Пластырь по п.12, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь 20 см².

14. Пластырь по п.12, в котором матрикс имеет следующий состав:

(I) 80 мг нитроглицерина;

(II) 95,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) 4,5 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) 2,6 мг пропиленгликоля.

15. Способ производства трансдермального пластыря по п.1, включающий следующие стадии:

а) приготовление полутвердой адгезивной массы, содержащей действующее вещество и все другие компоненты матрикса;

b) распределение массы на силиконизированную подкладку, например силиконизированный полиэфир, для получения однородной и гомогенной пленки;

c) высушивание пленки;

d) соединение адгезивной пленки с подкладкой;

e) нарезание пластыря на куски желательной формы и размера.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается трансдермального пластыря для введения нитроглицерина.

Предшествующий уровень техники

Нитроглицерин является сосудорасширяющим лекарственным средством для введения для профилактики и лечения стенокардии.

Вследствие его высокой способности проникать через кожу это действующее вещество является в высокой степени пригодным для трансдермального введения.

В последние несколько лет было обнаружено некоторое количество трансдермальных систем для введения действующих веществ. Среди них пластыри, содержащие лекарственный препарат в адгезивном слое, состоящие из несущего слоя и лекарственного препарата/адгезивной смеси, оказываются очень удобными особенно с точки зрения производства. В таких пластырях лекарственный препарат распределен непосредственно в адгезивном слое, который к тому же одновременно выполняет несколько функций. Действительно, в дополнение к удержанию пластыря в близком контакте с кожей адгезивный слой также действует как резервуар для лекарственного препарата и как модулятор для его высвобождения.

Однако пластыри, содержащие лекарственный препарат в адгезивном слое, имеют существенный недостаток, заключающийся в том, что свойства полимерного адгезивного слоя изменяются из-за добавления действующего вещества и других возможных ингредиентов. Большие количества действующего вещества поэтому часто ведут к уменьшению прилипания и связности полимера и его способности регулировать высвобождение действующего вещества.

Следовательно, пластыри, содержащие лекарственный препарат в адгезивном слое, характеризуются высоким отношением количества адгезивного слоя к количеству действующего вещества, и, для того чтобы достигнуть высвобождения соответствующих количеств лекарственного препарата, они обладают большой площадью поверхности, которая делает их неудобными для использования пациентом.

С целью преодоления этого недостатка часто используют усилители адсорбции в приготовлении пластырей, содержащих лекарственный препарат в адгезивном слое, они являются веществами, способными увеличить проницаемость кожи к действующему веществу, и таким образом позволяют уменьшить дозу действующего вещества, содержащегося в пластыре, и его размер.

В случае нитроглицерина, например, пластырь Minitran (3M Italia S.p.a.), который содержит этилолеат как поглотитель адсорбции, является таким, который из коммерчески доступного нитроглицерина, размещенного в трансдермальных пластырях, представляет наиболее благоприятное соотношение содержащегося количества действующего вещества к количеству, высвобождаемому in vivo.

В частности, Minitran обеспечивает дозу 15 мг/день действующего вещества, вводимого с помощью композиции, содержащей 54 г нитроглицерина, 147 мг сополимерного производного акриловой кислоты, 13 мг этилолеата и 2,16 г глицерил монолаурата.

Патент ЕР 0561983 описывает трансдермальный пластырь для введения нитроглицерина, который содержит сложный эфир сорбитола в качестве поглотителя адсорбции. Автор заявляет, что вышеуказанный пластырь характеризуется очень высокой скоростью проницаемости через кожу по сравнению с Minitran.

Использование поглотителя адсорбции, однако, имеет недостаток - пониженную толерантность пациентов к пластырю по той причине, что, поскольку эти вещества влияют на структуру кожи, они часто вызывают явления раздражения кожи.

Поэтому существует потребность обеспечить новые трансдермальные композиции нитроглицерина, изготовленные без поглотителей адсорбции и которые обеспечивали бы достаточные концентрации действующего вещества в плазме, не требуя приготовления пластырей с чрезмерной площадью поверхности.

Краткое описание изобретения

Данные изобретатели разработали композицию для приготовления пластыря, содержащего лекарственный препарат в адгезивном слое, подходящего для введения нитроглицерина, обеспечивающего проницаемость достаточного количества нитроглицерина без необходимости использования поглотителей адсорбции.

Подробно настоящее изобретение предоставляет трансдермальный пластырь, состоящий из:

a) слоя подкладки, непроницаемого для нитроглицерина; и

b) матриксного слоя, включающего:

I) от 35 до 50 мас.%, основанному на сухой массе, нитроглицерина;

II) от 40 до 80 мас.%, основанному на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат, доступного в промышленном масштабе под торговой маркой Duro-Tak 87-2852;

III) от 1,5 до 2,5 мас.%, основанному на сухой массе, сорбитанмоноолеата;

IV) от 1 до 3 мас.%, основанному на сухой массе, пропиленгликоля.

Предпочтительно вышеуказанный матрикс имеет соотношение полимер: нитроглицерин, по меньшей мере, 1:1.

Изобретатели неожиданно обнаружили, как будет продемонстрировано иллюстративными примерами, что, несмотря на сорбитанмоноолеат, описываемый в патенте ЕР 0561983 как поглотитель адсорбции, это вещество, когда присутствует в матриксе пластыря в количестве меньше чем 2,5 мас.%, не действует как поглотитель адсорбции, но выполняет единственную функцию модуляции свойств полимерного адгезива.

Композиция по изобретению неожиданно обеспечивает возможность введения высоких доз нитроглицерина в пластырь, которые, однако, не влияют на его функциональные свойства, особенно его способность прилипания и способность для контроля высвобождения.

Таким образом, пластырь по изобретению обеспечивает хорошую кинетику введения нитроглицерина, однако без использования веществ, которые могут причинить раздражение, например поглотители адсорбции.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет трансдермальный пластырь типа лекарственный препарат в адгезивном слое, пригодный для введения нитроглицерина, включающий:

a) слой подкладки, непроницаемый для нитроглицерина, предпочтительно состоящий из полиэтилена низкой плотности; и

b) матриксный слой, включающий:

I) от 35% до 50%, предпочтительно от 40 до 45 мас.%, основанному на сухой массе, нитроглицерина;

II) от 40% до 80%, предпочтительно от 50 до 55 мас.%, основанному на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат, доступного в промышленном масштабе под торговой маркой Duro-Tak 87-2852;

III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.%, основанному на сухой массе, сорбитанмоноолеат;

IV) от 1 до 3 мас.%, основанному на сухой массе, пропиленгликоль;

V) от 0 до 7,5 мас.% других фармакологически приемлемых наполнителей.

Предпочтительно, матрикс пластыря настоящего изобретения имеет соотношение полимер: нитроглицерин, по меньшей мере, 1:1.

В соответствии с особенно предпочтительным воплощением матрикс пластыря настоящего изобретения имеет следующий состав:

(I) от 43 до 44 мас.% нитроглицерина;

(II) от 52 до 53 мас.% поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;

(IV) от 1 до 2 мас.% пропиленгликоля;

(V) от 0 до 2 мас.% других фармакологически приемлемых наполнителей.

В соответствии с предпочтительным воплощением пластыри настоящего изобретения не содержат наполнителей группы (V).

Предпочтительно, трансдермальные пластыри настоящего изобретения имеют размер и состав такие, что высвобождение 5, 10 или 15 мг нитроглицерина достигается через 24 часа.

Особенно предпочтительными воплощениями трансдермальных пластырей настоящего изобретения являются следующее:

- Пластырь 1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 6 до 7,3 см², предпочтительно 6,7 см ², и матрикс имеют следующий состав:

(I) от 24 до 29 мг, предпочтительно 26,6 мг нитроглицерина;

(II) от 28,7 до 35,1 мг, предпочтительно 31,9 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 1,3 до 1,6 мг, предпочтительно 1,5 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) от 0,8 до 1,0 мг, предпочтительно 0,9 мг пропиленгликоля.

Вышеупомянутый пластырь применим для достижения высвобождения нитроглицерина 5 мг/24 часа;

- Пластырь 2, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 12 до 14,6 см², предпочтительно 13,3 см², и матрикс имеют следующий состав:

(I) от 47,7 до 58,3 мг, предпочтительно 53,0 мг нитроглицерина;

(II) от 57,1 до 69,8 мг, предпочтительно 63,5 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 2,7 до 3,3 мг, предпочтительно 3 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) от 1,5 до 1,9 мг, предпочтительно 1,7 мг пропиленгликоля.

Вышеупомянутый пластырь применим для достижения высвобождения нитроглицерина 10 мг/24 часа,

- Пластырь 3, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 18 до 22 см², предпочтительно 20,0 см² , и матрикс имеют следующий состав:

(I) от 72 до 88 мг, предпочтительно 80 мг нитроглицерина;

(II) от 86,2 до 105,4 мг, предпочтительно 95,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;

(III) от 4 до 4,9 мг, предпочтительно 4,5 мг сорбитанмоноолеата;

(IV) от 2,3 до 2,9 мг, предпочтительно 2,6 мг пропиленгликоля.

Вышеупомянутый пластырь применим для достижения высвобождения нитроглицерина 15 мг/24 часа.

Пластыри 1, 2 и 3 биоэквивалентны пластырям Minitran, но по сравнению с ними они имеют преимущество, не содержат никаких поглотителей адсорбции и поэтому являются более толерантными для пациентов.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ производства вышеуказанных пластырей, включающий:

a) приготовление полутвердой адгезивной массы, содержащей действующее вещество и все другие компоненты матрикса;

b) распределение массы на силиконизированную подкладку, например: силиконизированный полиэфир, для получения однородной и гомогенной пленки;

c) высушивание пленки;

d) соединение адгезивной пленки с подкладкой;

е) нарезание пластырей на куски желательной формы и размеров.

Указанные стадии выполнены с помощью методик, обычно используемых для производства пластырей, содержащих лекарственный препарат в адгезивном слое, хорошо известный специалистам в данной области техники.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

ПРИМЕР 1

Производство пластырей, способных высвобождать соответственно 5 мг, 10 мг и 15 мг нитроглицерина в день.

Адгезивную полутвердую массу следующего состава готовят в миксере из нержавеющей стали при температуре окружающей среды:

Сырье	Количество %
Нитроглицерин, разбавленный до 23% в Duro-Tak 87-2852	93,199
Duro-Tak 87-2852	4,897:
Сорбитанолеат	1,198
Пропиленгликоль	0,706

Полученную прозрачную желтоватую массу выдерживают для удаления воздуха, захваченного в течение стадии перемешивания.

Адгезивную массу, содержащую нитроглицерин, наносят на промышленную распорку для того, чтобы получить однородную и гомогенную пленку; силиконизированную полиэфирную втулку используют как распределительную подкладку, которая формирует заключительный защитный слой для пластыря. Промежуток между роликами, которые определяют распределяемую массу, регулируется как функция массы высушенной массы, которая должна быть равна 91,32 г/м²; это количество высушенной массы соответствует концентрации нитроглицерина 39,9 г/м ².

Непосредственно после этой стадии, растворитель удаляют путем высушивания в принудительных воздушных духовых шкафах.

В конце процесса высушивания пленку с втулкой связывают с полиэтиленовой подкладкой низкой плотности и высушивают в рабочих бумажных рулонах; различное сродство, которое адгезивная пленка имеет с втулкой по сравнению с подкладкой, позволяет перенос и закрепление адгезивного слоя на последнюю.

Рабочие бумажные рулоны нарезают в бобины, размеры которых варьируются согласно конечной дозировке пластыря.

Бабины, разрезанные таким образом, загружают на формующую машину, которая штампует пластыри согласно техническим требованиям желательной формы, как показано в следующей таблице:

Дозировка	Размеры пластыря	Размеры пластыря
5 мг/24 часа	45×45 мм	6,67 см2
10 мг/24 часа	45×30 мм	13,285 см 2
15 мг/24 часа	27×25,5 мм	20,035 см 2

Пластыри соответствующего размера индивидуально упаковывают. Затем 15 пластырей и инструкцию по применению упаковывают в картонную коробку.

ПРИМЕР 2

Исследование in vitro кинетики проницаемости нитроглицерина

С целью исследовать влияние сорбитанмоноолеата на кинетику проницаемости нитроглицерина была измерена проницаемость нитроглицерина из трансдермальных пластырей, содержащих различные концентрации сорбитанмоноолеата, через кожу мыши и кожу человека в диффузионных ячейках Франца (произведенные Hanson-Research).

Испытание совершали, как описано в Итальянской Официальной Фармакопее XI издание и Европейской Фармакопее 4-ое издание.

Более конкретно, были приготовлены два пластыря, имеющие следующие составы (указаны масс. проценты отдельных компонентов):

	Пластырь А	Пластырь В
Нитроглицерин	43,74%	44,84%
Duro-Tak 87-2852	52,38%	53,68%
Сорбитанолеат	2,44%	0%
Пропиленгликоль	1,44%	1,48%

2а) Исследование проницаемости через кожу мыши

Исследования проницаемости проводили, используя модифицированные: диффузионные ячейки Франца с отверстием диаметром 15 мм (площадь поверхности мембраны 1,766 см²) и объемом ячейки 7 мл. Фосфатный буфер при pH 7, поддерживаемый при постоянном перемешивании, использовался как рецепторная жидкость внутри ячейки.

Мыши CDF1 в возрасте не больше чем 6 недель были умерщвлены, и образцы кожи, отобранные из их спин, были депелированы и промыты в физиологическом растворе (0,9% NaCl в дистиллированной воде).

В течение часа после изъятия из животного образцы кожи были помещены поверх отверстий ячеек, чтобы сформировать мембрану, и трансдермальные пластыри, которые будут проанализированы, были каждый помещены поверх мембраны и закреплены зажимами.

Через определенные интервалы 300 мкл рецепторного раствора были отобраны и заменены каждый раз эквивалентным объемом фосфатного буфера.

Условия, при которых выполняли тестирование проницаемости, приведены в следующей таблице:

Размеры пластыря	1,766 см2
Рецепторный раствор	Фосфатный буфер при pH 7,4
Объем	7 мл
Температура	37°С:
Времена отбора образцов	2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 24 ч.

Количество нитроглицерина в каждом образце было определено с помощью ВЭЖХ с использованием смеси метанол/вода 50:50 в качестве подвижной фазы.

Результаты, полученные для каждого пластыря, приведены в следующих таблицах:

ПЛАСТЫРЬ А
Суммарное количество (мкг/см2)
	2 ч	4 ч	6 ч	8 ч	24 ч
Среднее	8,7	36,3	78,7	130,1	782,5
Среднекв. откл.	5	17,3	35,3	46,3	198,8

ПЛАСТЫРЬ В
Суммарное количество (мкг/см2)
	2 ч	4 ч	6 ч	8 ч	24 ч
Среднее	9	38,7	83,9	143,2	763,2
Среднекв. откл.	2.6	8,2	17,1	26,8	121,3

Результаты, полученные для каждого пластыря, были статистически проанализированы, используя t-критерий для независимых выборок.

Результаты t-критерия, приведенные в следующей таблице, показывают, что нет никаких существенных различий между кинетикой кожной проницаемости для пластырей А и В.

Группа 1	Группа 2	Среднее для группы.1 (мкг/см2/ч)	Среднее для группы 2 (мкг/см2/ч)	Значение t	Р
Пластырь В	Пластырь А	35,6	36,7	- 0,2423	0,8135

Затем был определен стационарный поток для каждого пластыря посредством линейной регрессии суммарного количества препарата, проникающего через кожу (мкг/см²) как функции времени (ч), чтобы получить следующие результаты.

	Поток (мкг/см 2/ч)
Пластырь А	36,7±9,0
Пластырь В	35,6±5,6

Полученные результаты показывают, что скорости проницаемости нитроглицерина через кожу для двух пластырей, сравниваемых в этом тесте, очень похожи.

Следовательно, проницаемость, наблюдаемая для пластыря, матрикс которого содержит 2,44% сорбитанмонолеата, эквивалентна наблюдаемому с пластырем, который не содержит сорбитанмоноолеат. Поэтому результаты теста показывают, что при анализируемых концентрациях сорбитанмоноолеат не действует как поглотитель адсорбции.

2b) Исследование проницаемости через кожу человека

Образцы брюшной кожи были получены от одного и того же донора посредством хирургической операции.

Мембраны, состоящие из stratum corneum и epidermis (SCE мембраны), были приготовлены погружением кожи в дистиллированную воду при 60°С±1°С в течение одной минуты, сопровождаемым их удалением от dermis. Мембраны были высушены в сушилке приблизительно при 25%-ой влажности окружающей среды, завернуты в алюминиевые листы и сохранены при температуре приблизительно - 20°С±1°С, пока не потребуется. Высушенные мембранные образцы повторно гидратировались при температуре окружающей среды погружением в раствор соли в течение 16 часов.

Каждая мембрана была тогда установлена на модифицированные диффузионные ячейки Франца, имеющие рецепторный объем 5 мл и площадь диффузии 0,636 см² , и закреплена посредством зажимов.

В начале эксперимента пластыри, имеющие площадь 2,54 см², были нанесены на диффузионную ячейку в качестве донорской фазы.

Рецепторная жидкость состояла из фосфатного буфера при pH 7,4, непрерывно размешиваемого магнитной мешалкой, и температуры, регулируемой при 37°С±1°С, так, чтобы поверхность кожи была при температуре 32°±1°С. В установленные заранее интервалы (1 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч и 24 часа) 200 мкл образцов были отобраны из рецепторного отделения и заменены новой рецепторной жидкостью.

Количественные результаты, полученные для каждой ячейки, приведены в следующих таблицах:

ПЛАСТЫРЬ А
Суммарное количество (мкг/см2)
	1 ч	3 ч	5 ч	8 ч	24 ч
Среднее	16,23	48,99	81,39	132,45	419,68
Среднекв. откл.	2,41	4,54	13,46	18,11	75,93
ПЛАСТЫРЬ В
Суммарное количество (мкг/см2)
	1 ч	3 ч	5 ч	8 ч	24 ч
Среднее	16,52	49,36	80,24	120,64	360,40
Среднекв. откл.	5,98	17,00	26,90	32,20	115,49

Полученные результаты были статистически проанализированы, используя t-критерий для независимых выборок.

Результаты t-критерия, приведенные в следующей таблице, показывают, что нет никаких существенных различий между кинетикой кожной проницаемости для пластырей А и В.

Группа 1	Группа 2	Среднее для группы.1 (мкг/см2/ч)	Среднее для группы 2 (мкг/см2/ч)	Значение t	Р
Пластырь В	Пластырь А	14,8700	17,6267	1,227	0,275

Затем был определен стационарный поток для каждого пластыря посредством линейной регрессии суммарного количества препарата, проникающего через кожу (мкг/см²) как функции времени (ч).

Полученные результаты показывают, что скорости проницаемости нитроглицерина через кожу, полученные с двумя пластырями, сравниваемыми в этом исследовании очень сходны.

Результаты, полученные, показанные в следующей таблице, подтверждают, что нет никаких существенных различий между двумя пластырями.

Однако испытания, предпринятые на человеческой коже, также подтверждают, что сорбитанмоноолеат при проверенных концентрациях не действует как поглотитель адсорбции.

	Поток (мкг/см 2/ч)
Пластырь А	17,63±3,42
Пластырь В	14,87±4,43