способ получения 2-(2-гидрокси)адамантилалкил(арил)кетонов

Формула изобретения

Способ получения 2-гидрокси-2-адамантилалкил(арил)кетонов общей формулы:



заключающийся во взаимодействии адамантанонциангидрина с реактивами Гриньяра из ряда: этилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид, аллилмагнийхлорид, в среде осушенного диэтилового эфира или тетрагидрофурана при мольных соотношениях реагентов равном 1:2 соответственно, при температуре 30-45°С в течение 2-3 ч, с последующей обработкой продукта взаимодействия водой и уксусной кислотой и выделением целевого продукта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-гидрокси)адамантилалкил(арил)кетонов общей формулы:

которые представляют собой полупродукты в синтезе вероятных биологически активных веществ. Так, прошел клинические испытания и рекомендован для медицинского применения как иммуномодулирующее средство 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан), который представляет собой гидроксипроизводное адамантана с кетогруппой в цикле адамантана. (И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева. Фармакология адамантанов. - Волгоград: Волгоградская Медицинская академия. 2001, - 320 с. - с.108), Структурные аналоги соединений заявляемой структурной формулы, а именно 1-адамантилметилкетон и 1-адамантилзтилкетон являются промежуточными веществами в синтезе противовирусных лекарственных препаратов «ремантадин» и «адапромин» (И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева. Фармакология адамантанов. - Волгоград: Волгоградская Медицинская академия. 2001, - 320 с.). В литературе сведения о методах получения соединений заявляемой формулы отсутствуют.

Известен способ получения пропиофенона по реакции бензонитрила с реактивами Гриньяра, а именно с этилмагнийбромидом. Недостатком этого метода является то, что он не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы [Травень В.Ф. Органическая химия: Учебник для вузов. В 2 т / В.Ф.Травень. - М.: ИКУ «Академкнига», 2005. - 582 с.].

Известен способ получения гидроксинитрилов и гидроксикетонов при взаимодействии 3-цианоциклогекс-2-ен-она с реактивами Гриньяра (мольное соотношение реагентов 2:1) с последующим взаимодействием с ацилнитрилом. Недостатком данного метода является то, что им не получают вещества заявляемой структурной формулы [Metalated Nitriles: Electrophile-Dependent Alkylations; Organic letters, Vol.7, No.3, 447-449, (2005)].

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения адамантансодержащих кетонов взаимодействием нитрилов 1-адамантанкарбоновой и 2-(1-адамантил)уксусной кислот с реактивами Гриньяра в тетрагидрофуране [Химия и технология каркасных соединений, IX Международная научная конференция. Исследование взаимодействия нитрилов адамантанкарбоновых кислот с реактивами Гриньяра / И.А Новаков, Б.С. Орлинсон, Е. Н. Савельев, Г.А Новикова. - Волгоград.: тезисы докладов, 2001].

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 2-гидрокси-2-адамантилалкил(арил)кетонов, протекающего с высоким выходом по исходному адамантанонциангидрину.

Техническим результатом является расширение ассортимента производных адамантана, а также разработка метода синтеза новых производных адамантана с высоким выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 2-гидрокси-2-адамантилалкил(арил)кетонов общей формулы:

заключающемся во взаимодействии адамантанонциангидрина с реактивами Гриньяра из ряда: этилмагнийбромид, бензилмагнийхлорид, аллилмагнийхлорид в среде осушенного диэтилового эфира или тетрагидрофурана при мольном соотношении реагентов, равном 1:2 соответственно, при температуре 30-45°С в течение 2-3 часов, с последующей обработкой продукта взаимодействия водой и уксусной кислотой и выделением целевого продукта.

Сущностью метода является реакция получения 2-(2-гидрокси)адамантилалкил(арил)кетонов при взаимодействии адамантанонциангидрина с реактивами Гриньяра:

[R=C₂H₅, Hal=Br; R=CH₂-C₆H₅, Hal=Cl; R=CH ₂-CH=CH₂, Hal=Cl]

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору соответствующего реактива Гриньяра из ряда: этилмагнийбромид, аллилмагнийхлорид, бензилмагнийхлорид при комнатной температуре и перемешивании приливают раствор адамантанонциангидрина в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (мольное отношение реагентов 1:2, из-за присутствия гидроксильной группы в исходном нитриле). Реакционную массу выдерживают при кипении и перемешивании в течение 2 часов. По окончании реакции добавляют по каплям 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты. Слои разделяют, из органического слоя отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме, получают соответствующие 2-(2-гидрокси)адамантилалкил(арил)кетоны. Выход данных продуктов составляет 62-67%.

Как показали проведенные исследования, наиболее удобным способом проведения реакции является ее осуществление в среде диэтилового эфира или в тетрагидрофуране в присутствии 2-кратного избытка реактива Гриньяра. Меньший избыток в некоторых случаях приводил к снижению выхода целевых продуктов за счет реакции реактива Гриньяра с адамантанонциангидрином по связи ОН. В некоторых случаях избыток реактива Гриньяра приводил к получению побочных продуктов (соответствующих третичных аминов), вследствие чего использование большего избытка реактива Гриньяра является нецелесообразным.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР ¹Р и ИК-спектроскопией.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 2-(2 гидрокси)адамантилэтилкетона

В плоскодонную колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником помещают реактив Гриньяра, приготовленный из смеси 1.4 г (0.058 моль) магния, 6.2 г (0.056 моль) этилбромида в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего небольшими порциями в течение 1 часа добавляют раствор 5 г (0.028 моль) адамантанонциангидрина в 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу выдерживают при 45°C и перемешивании в течение 2 часов. По окончании реакции добавляют по каплям 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты. Слои разделяют, из органического слоя отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 3.7 г (0.0177 моль) 2-(2 гидрокси)адамантилэтилкетона, выход 63%. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 1.37-2.15 м (14 H, Ad, 1 H, OH); 0.80 т (1 H, CH ₃, J=0.75); 1.96 д (2 H, CH₂, J=0.6).

Пример 2. Синтез 2-(2-гидрокси)адамантилбензилкетона

В плоскодонную колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником помещают реактив Гриньяра, приготовленный из смеси 1.1 г (0.045 моль) магния, 4.2 г (0.034 моль) бензилхлорида в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего небольшими порциями в течение 1 часа добавляют раствор 3 г (0.017 моль) адамантанонциангидрина в 15 мл диэтилового эфира. Реакционную массу выдерживают при 35°C и перемешивании в течение 2 часов. По окончании реакции добавляют по каплям 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты. Слои разделяют, из органического слоя отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2.9 г (0.011) 2-(2-гидрокси)адамантилбензилкетона, выход 67%, т.кип. 196°C/20 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹ H, , м.д.: 1.02-2.15 м (14 H, Ad, 1 H, OH); 2.86 с (2Н, -CH ₂); 7.11 м (5H, C₆H₅). Спектр ИК, см^-1: 3436 (OH); 1666 (C=O).

Пример 3. Синтез 2-(2-гидрокси)адамантилаллилкетона

В плоскодонную колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником помещают реактив Гриньяра, приготовленный из смеси 1.6 г (0.066 моль) магния, 2.6 г (0,034 моль) аллилхлорида и 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего небольшими порциями в течение 1 часа добавляют раствор 3 г (0.017 моль) адамантанонциангидрина в 15 мл диэтилового эфира. Реакционную массу выдерживают при 30°C и перемешивании в течение 3 часов. По окончании реакции добавляют по каплям 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты. Слои разделяют, из органического слоя отгоняют растворитель, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2.15 г (0.01 моль) 2-(2 гидрокси)адамантилаллилкетона, выход 62%. Спектр ЯМР ¹ H, , м.д.: 1.39-2.39 м (14 H, Ad, 2H, CH₂), 5.0 м (2Н,=CH₂), 5.79 м (1H, -СН=). Спектр ИК, см ^-1: 3388 (OH); 1636 (C=O).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан технологически малостадийный метод синтеза 2-(2-гидрокси)адамантилалкил(арил)кетона или его производных, позволяющий получать широкий ряд соединений с высоким выходом. Структура синтезированных соединений подтверждена ЯМР ¹H и ИК-спектроскопией.