способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых

Формула изобретения

Способ дифференцированного лечения диффузных В-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых, включающий 5-дневную предфазу циклофосфаном и дексаметазоном и последовательную блоковую интенсивную химиотерапию препаратами, вводимыми внутривенно: метотрексат, винкристин, доксорубицин, ифосфамид, вепезид, цитозар и перорально дексаметазон, отличающийся тем, что после предфазовой химиотерапии проводят последовательно 6-кратную блоковую интенсивную химиотерапию А-В-А-В-С-А или А-В-А-В-А-В, при этом блок А проводят путем введения внутривенно препаратов: метотрексат 1500 мг/м ² и винкристин 2 мг в 1-й день, доксорубицин 25 мг/м ² в 1 и 2 дни, вепезид 100 мг/м² и цитозар 150 мг/м² только в 4 и 5 дни и ифосфамид внутривенно 800 мг/м², дексаметазон 20 мг в таблетках в 1-5 дни, далее проводят блок В путем внутривенного введения препаратов: метотрексат 1500 мг/м² и винкристин 2 мг в 1-й день, доксорубицин 25 мг/м² только в 4 и 5 дни, циклофосфан 200 мг/ м ² и дексаметазон 20 мг в таблетках в 1-5 дни, затем еще 2 блока А и В и при наличии полной ремиссии проводят еще 2 блока А-В, а в случае ее отсутствия проводят блок С путем внутривенного введения препаратов: метотрексат 1500 мг/м² и винбластин 10 мг в 1-й день, цитозар 2000 мг/м² 2 раза в день во 2 и 3 дни, вепезид 150 мг/м² в 3, 4 и 5 дни, дексаметазон 20 мг в таблетках в 1-5 дни, и затем при наличии полной ремиссии проводят 1 блок А, при этом курс лечения составляет 4,5-5 месяцев, интервалы между блоками 21 день.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкогематологии, и может быть использовано для лечения тяжелых опухолевых заболеваний, в частности диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ) лимфоидных органов взрослых.

ДБККЛ - группа злокачественных лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и различным ответом на терапию. Субстратом опухоли являются крупные В-лимфоидные клетки с размером ядра, более чем в 2 раза превышающим размер ядра малого лимфоцита. Эти клетки, в большинстве случаев, имеют диффузный рост, но могут быть и разбросанными, иногда на фоне Т-клеточного окружения, или в виде очаговых скоплений. ДБККЛ составляет 30-40% среди неходжкинских лимфом [1].

Прогноз больных разный и зависит от множества факторов [2-4].

Единственной прогностической моделью, которой пользуются в широкой клинической практике, является Международный Прогностический Индекс (МПИ), куда входят признаки: возраст, стадия заболевания, концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общее состояние больного и количество экстранодальных очагов поражения. К признакам плохого прогноза по МПИ (и связанного с этим способа лечения) относятся следующие: возраст старше 60 лет, концентрация ЛДГ выше нормы, III и IV стадии заболевания (по классификации Энн Эрбор), общее состояние больного более 2 баллов по ECOG (больной проводит в постели более 50% дневного времени), два и более очагов экстранодального поражения [5].

По нашим данным определение прогноза по МПИ [9] оказывается неточным. Более правильным является предложенная ГНЦ РАМП схема определения признаков плохого прогноза и связанная с этим схема лечения.

Принятая в работе схема включает разделение больных по локализации первичного очага поражения и выделение внутри каждой локализации признаков неблагоприятного прогноза. При III и IV стадиях заболевания большое значение имеют данные о состоянии костного мозга - если поражен, то характер его поражения (саркомное или зрелоклеточное). Оказывается, при таком подходе можно вылечить 98 процентов больных с первичным поражением периферических лимфоузлов, миндалин и селезенки, используя интенсивную программу полихимиотерапии (ПХТ) у больных с признаками неблагоприятного прогноза (см. фиг.1). Отказ от программы CHOP-21, предложенной в 1976 году, Маккелви (McKelvey) [6], и применение программы ГНЦ РАМН у больных с III и IV стадиями заболевания без поражения костного мозга повысило эффективность лечения до 80% против нуля (см. фис.2). При зрелоклеточном поражении костного мозга, сочетающемся с наличием транслокации t(14;18), ДБККЛ поддается лечению по программе CHOP-21/R-CHOP-21, а саркомное - не поддается ни CHOP-21, ни программе ГНЦ РАМН.

Программа немецких авторов (Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD et al.) NHL-BFM-90, применяемая для лечения лимфомы Беркитта, анаплазированной Т-клеточной лимфосаркомы, а также ДБККЛ детей [7], была взята за основу создания программы ГНЦ РАМН.

Используя программу NHL-BFM-90 для 9 больных, 6 из которых были с признаками неблагоприятного прогноза (с III и IV стадиями заболеваний), полная ремиссия была достигнута только у 2 больных. Поэтому было и решено ее модифицировать. Модификация программы NHL-BFM-90 обозначена нами: mNHL-BFM-90 [8].

Суть модификации в следующем.

Проводится последовательное 6-кратное блоковое А-В-А-В-С-А или А-В-А-В-А-В лечение продолжительностью 4,5-5 месяцев. Интервалы между блоками 21 день.

В предфазовом периоде в течение 5 дней больному вводятся следующие препараты: циклофосфан 200 мг/м² в/в (капельно), дексаметазон 10 мг (в таблетках). Затем проводится блок А путем введения препаратов: метотрексат 1500 мг/м² в/в (капельно) и винкристин 2 мг в/в (струйно) в 1-й день, доксорубицин 25 мг/м в/в (капельно) только в 1 и 2 дни, ифосфамид 800 мг/м² в/в (капельно) и дексаметазон 20 мг (в таблетках) в 1-5 дни, вепезид 100 мг/м² и цитозар 150 мг/м² только в 4 и 5 дни. Далее после блока А проводится блок В путем введения препаратов: метотрексат 1500 мг/м² в/в (капельно) и винкристин 2 мг в/в (струйно) в 1-й день, циклофосфан 200 мг/м² в/в (капельно) и дексаметазон 20 мг (в таблетках) в 1-5 дни, доксорубицин 25 мг/м в/в (капельно) только в 4 и 5 дни. Затем проводятся еще 2 блока А и В. В случае, если полная ремиссия достигнута после 4 блоков - А-В-А-В, проводятся еще 2 блока А и В с целью ее закрепления. Если нет полной ремиссии, после четырех блоков, проводится 1 блок С путем введения препаратов: метотрексат 1500 мг/м² в/в (капельно) и винбластин 10 мг в/в (струйно) в 1-ый день, цитозар 2000 мг/м² в/в (капельно) 2 раза в день во 2 и 3 дни, вепезид 150 мг/м² в/в (капельно) в 3, 4 и 5 дни, дексаметазон 20 мг (в таблетках) в 1-5 дни. В случае, если полная ремиссия достигнута после блоков - А-В-А-В-С, то проводятся еще 1 блок А с целью закрепления полной ремиссии.

Чтобы минимизировать осложнения лечения проводится сопроводительная терапия, заключающаяся в назначении:

1. Нейпоген по 300 или 480 мкг подкожно в зависимости от веса. Пациентам с весом менее 70 кг вводится 300 мкг, более 70 - 480 мкг.

2. Лейковорин по 25 мг/м² в/в (струйно) и столько же для полоскания полости рта через каждые 6 часов. До тех пор пока не нормализуется концентрация метотрексата в крови.

Примеры конкретного выполнения способа.

Пример 1. Больной С. 64 лет. Заболел в октябре 2005 г., когда появились боли в эпи- и мезогастральной области. По месту жительства обращался к врачам, но диагноз установлен не был. В марте 2006 г. появились боли в поясничной области опоясывающего характера, в связи с чем был госпитализирован в лечебное учреждение г.Москвы, где при обследовании выявили генерализованную лимфоаденопатию, выполнили биопсию шейного лимфоузла и с диагнозом диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы 8 июня 2006 г. поступил в ГНЦ РАМН.

При поступлении состояние больного крайне тяжелое. Анасарка. Вес больного составил 90 кг при росте 175 см. Больной не мог обслужить себя. Жаловался на боли в животе, выраженную слабость, самостоятельно не мочился. Объективно: определялись увеличенные шейные лимфоузлы слева, сливающиеся в конгломерат размером до 4×5 см. В легких слева, начиная ниже угла лопатки, перкуторно определялось притупление перкуторного звука, аускультативно дыхание не выслушивалось. Живот был увеличен за счет асцита и опухоли. Имела место острая почечная недостаточность (ОПН) за счет сдавливания мочеточников опухолью, в связи с чем до поступления в ГНЦ РАМН была установлена нефростома слева.

В клиническом анализе крови: гемоглобин 87 г/л, эритроциты 3.1×10 ¹²/л; тромбоциты-348×10⁹л, лейкоциты 11.9×10 ⁹л, СОЭ 31 мм/ч.

В биохимическом анализе крови выявлены признаки нарушения белково-синтетической функции печени: общий белок 55 г/л, альбумин 29 г/л; глобулин 26 г/л. Мочевая кислота 829 мкмоль/л (норма 212-488). Определялись признаки нарушения выделительной функции почек: креатинин 414 мкмоль/л при норме до 111. Концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ) составила 2394 ед/л при норме до 480, что указывало на активность опухолевого процесса. Уровень альфа-амилазы составлял 600 ед/л (норма до 100), что указывало на опухолевое поражение поджелудочной железы.

На КТ органов грудной клетки: в передне-верхнем средостении - конгломерат лимфоузлов 63,7×40,7 мм, паратрахеальных лимфоузлов 36,2×28,4 мм, жидкость в обеих плевральных полостях, больше слева.

На КТ органов брюшной полости - конгломерат лимфоузлов до 128×92 мм, не дифференцируемый от поясничных мышц, петель кишечника, брюшной аорты и нижней полой вены. Отмечалось утолщение поясничных мышц с обеих сторон. Латеральной левой поясничной мышцы у нижнего края сканирования - конгломерат лимфоузлов размерами 41×17,6 мм.

При фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) патология не выявлена.

Учитывая выделение мочи только по установленной нефростоме, а также наличие расширения чашечек, лоханок и верхней трети мочеточника по данным УЗИ справа, больному была установлена нефростома и справа. Поскольку исходно не было выполнено цитогенетическое, молекулярно-биологическое исследование, биопсировали повторно шейный лимфоузел справа. В рамках протокола исследования больному лимфопролиферативным заболеванием выполнили двухстороннюю трепанобиопсию.

По данным иммуногистохимического исследования лимфоузла на парафиновом блоке опухолевые клетки не экспрессировали антигены CD34, TdT, CD10, CD5, CD23, CD30, ALK, MUM1, bcl-2, они экспрессировали CD19, CD20, CD79a, bcl-6, Ki 67-90%.

При стандартном цитогенетическом исследовании митозы не получены. Методом Fish транслокации t(11;14), t(8;14), t(14;18) не выявлены, была обнаружена перестройка локуса 3q27.

При исследовании спинно-мозговой жидкости нейролейкемия не выявлена.

Исходя из изложенного был установлен клинический диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома с поражением периферических, внутригрудных, внутрибрюшных, забрюшинных лимфоузлов, поджелудочной железы, печени, пояснично-подвздошных мышц с обеих сторон.

Осложнение основного заболевания - ДБККЛ: острая почечная недостаточность за счет сдавливания мочеточников конгломератом лимфоузлов. Анасарка. Панкреатит за счет прорастания опухоли в поджелудочную железу. Левосторонняя очаговая нижнедолевая пневмония.

При госпитализации установлен центральный венозный катетер. По витальным показаниям в день госпитализации была начата предфаза ПХТ: дексаметазон 10 мг в таблетках в 1-5 дни, циклофосфан 400 мг в/в (капельно) в 1-5 дни.

В последующем больному проведено лечение по модифицированной программе mNHL-BFM-90 из 6 блоков: А-В-А-В-А-В.

При рестадировании после 2 блоков достигнута полная ремиссия: по данным КТ полностью регрессировали конгломераты лимфоузлов в грудной, брюшной полости и забрюшинном пространстве, почки имели нормальные размеры, нормализовалась концентрация ЛДГ, полностью восстановилась функция почек.

В последующем проведены еще 4 курса А-В-А-В.

Последнее контрольное обследование проведено в марте 2009 г. У больного сохраняется полная ремиссия.

Пример 2. Больная Т., 1956 года рождения. 20 марта 2006 года в крайне тяжелом состоянии была переведена в клинику ГНЦ РАМП из другого учреждения г.Москвы с предварительным диагнозом фолликулярная лимфома с вовлечением лимфоузлов забрюшинного пространства.

При осмотре кожные покровы и видимые слизистые бледные, на передней брюшной стенке отмечалось выраженное расширение венозной сети. Пальпировались паховые лимфоузлы - плотные, безболезненные, сливающиеся в конгломераты, слева до 15×10 см, справа до 5×4 см, инфильтрирующие мягкие ткани внутренней поверхности левого бедра до его нижней трети, были увеличены бедренные лимфоузлы справа до 3 см. При аускультации тоны сердца были приглушены, ЧСС 118 уд. в мин, артериальная гипертензия до 140/90 мм рт.ст. Живот резко увеличен в объеме за счет пальпирующихся конгломератов увеличенных внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов, отмечалась плотная инфильтрация передней брюшной стенки в околопупочной области диаметром до 10 см.

Из анамнеза известно, что больная впервые обнаружила левый паховый лимфоузел в конце декабря 2004 года. В январе 2005 года была обследована гинекологом. Причина лимфаденопатии не была установлена. С марта 2005 года появились тянущие боли в левой ноге, отек к вечеру. В мае была экстренно госпитализирована в городскую больницу г.Москвы с жалобами на распирающие боли и отек левой нижней конечности. При осмотре левая нижняя конечность бледно-цианотичной окраски, теплая, увеличена в объеме за счет плотного напряженного отека. При ангиографии сосудов нижних конечностей был выявлен обтурирующий тромбоз наружной подвздошной вены слева. КТ, УЗИ органов брюшной полости и грудной клетки не были выполнены. Консервативная терапия тромбоза дезагрегантными (трентал, ТромбоАСС) и антикоагулянтными (фраксипарин) препаратами показала положительный эффект в виде уменьшения отека и исчезновения болей. Однако в июле 2005 года больная была госпитализирована в другое лечебное учреждение г.Москвы с окклюзирующим тромбозом наружной подвздошной вены, где при УЗИ органов брюшной полости в левой мезогастральной области было выявлено гипоэхогенное эхонеоднородное образование 50×40×35 мм, видимое и при КТ исследовании. Обратилась за медицинской помощью к онкологу. Дважды выполнялась пункционная биопсия паховых лимфоузлов, материал получен не был. В сентябре 2005 года в городской больнице г.Москвы выполнена биопсия пахового лимфоузла слева. При гистологическом исследовании была выявлена диффузная и диффузно-очаговая пролиферация лимфоидных клеток, которые при иммуногистохимическом исследовании экспрессировали антигены CD20, CD21, CD23, CD10, bcl-2, bcl-6. По таким соображениям городской больницей был установлен диагноз фолликулярной лимфомы III градации. Больная была направлена в онкологический диспансер по месту жительства на лечение, от которого отказалась.

Далее, 1 марта 2006 г., больная была экстренно госпитализирована в урологическое отделение городской больницы с жалобами на общую слабость, тошноту, рвоту, запах «ацетона» изо рта, ноющие боли в поясничной области, отсутствие мочи, отек левой ноги. При обследовании была доказана двухсторонняя обструкция почек и мочеточников конгломератами увеличенных лимфоузлов с развитием двухстороннего гидронефроза, хронической почечной недостаточности (ХПН). 3 марта 2006 г. выполнено дренирование правого мочеточника подвесным катетером «Стент» и чрескожная пункционная нефростомия слева. После этого больная была переведена в ГНЦ РАМН.

При обследовании в ГНЦ РАМН: лейкоциты 8,2×10 ⁹/л, Hb 65 г.л, тромбоциты 320×10⁹/л, палочки 11%, базофилы 1%, эозинофилы 4%, сегменты 69%, лимфоциты 8%, моноциты 7%, СОЭ 70 мм/час, мочевина 50,7 ммоль/л, креатинин 754 ммоль/л (при норме до 110), ЛДГ 1339 ед/л, фибриноген 11,0 г/л. При УЗИ органов брюшной полости печень нормальных размеров, в центральных отделах левой доли определялась гиперэхогенная инфильтрация вокруг ветвей портальной вены с размытыми контурами, 21×13 мм, увеличены подвздошные лимфоузлы, справа 135×75 мм, слева 140×80 мм, забрюшинные лимфоузлы - 120×75 мм, конгломераты подвздошных лимфоузлов, распространяющиеся в обе паховые области, слева до 55×25 мм, размеры селезенки составляли 96×36 мм, в верхней части забрюшинного конгломерата нижняя полая вена была компрессирована и тромбирована на 50-80%, в нижней части она была обтурирована (закрыта полностью), аорта была запаяна в конгломерате лимфоузлов.

При КТ органов брюшной полости: поджелудочная железа не дифференцировалась из-за массивного опухолевого образования мягкотканой плотности, начинающегося от уровня верхнебрыжеечной артерии, захватывающего брыжеечные, забрюшинные лимфоузлы, сдавливающие мочеточники, брюшную аорту, инфильтрирующие поясничные мышцы в виде массивной муфты, прослеживающейся до малого таза с максимальными поперечными размерами 120×70 мм. Почки были увеличены, значительно расширены лоханки и мочеточники, больше слева. В правом мочеточнике визуализировался стент.

Для уточнения диагноза, установленного городской больницей 21, марта 2006 г. проведена биопсия пахового лимфоузла справа. При гистологическом исследовании рисунок строения лимфоузла был полностью стерт за счет диффузного разрастания крупных лимфоидных клеток с выраженным атипизмом и полиморфизмом, много митозов. В цитологическом препарате субстрат опухоли был представлен саркомными клетками разных размеров с 1-3 ядрышками и омоложенным хроматином. Крупные лимфоидные клетки при иммунофенотипическом исследовании методом непрямой иммунофлюоресценции оказались клональны по цепи, позитивны по CD19, CD20, CD22, sIg+, FMC7, CD71, CD38 и негативны по CD10, CD23, CD43 и CD5. Число пролиферирующих Ki 67+клеток высокое, больше 40 процентов. При иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах крупные опухолевые клетки оказались LCA+, общий цитокератин-, высоко- и низкомолекулярные цитокератины-, СЕА-, ЕМА-, S-100-, CD1A-, CD68-, МАС387-, CD30-, ALK-, CD3-, CD43-, CD20+, МВ2+, Ki67+ клетки почти 100%. Цитогенетическое исследование биоптата правого пахового лимфоузла не выявило наличия транслокаций t(11;14) и t(14;18). В трепанобиоптате отмечалось преобладание жирового костного мозга над деятельным, сохранены все ростки кроветворения.

Таким образом, был установлен уточненный диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы, генерализованная форма (IV ст. по Энн-Эрбор) без вовлечения костного мозга.

Учитывая генерализованный процесс, высокую пролиферативную активность опухолевых клеток, несмотря на наличие ХПН, при нефункционирующей одной почке, было решено провести больной интенсивную химиотерапию по модифицированной программе mNHL-BFM-90. 24 марта 2006 г. терапия была начата с предфазы и продолжена блоком А (с пересчетом цитостатиков по клиренсу креатинина). Для исключения рециркуляции метотрексата на второй день «блока» больной был проведен 1 сеанс гемодиализа, после которого отмечалась нормализация уровня креатинина в сыворотке крови. Цитостатическая терапия осложнилась с 1 апреля 2006 г. лихорадкой до 38,5°С, некротической энтеропатией (жидкий стул без счета). Эмпирическая антибиотическая терапия клионом 1,5 г/сут, сульперазоном 4 г/сут и ванкомицином 1 г/сутки оказала незначительный эффект в виде снижения температуры тела до 37,9°С. При бактериологическом исследовании крови, мочи и кала роста микрофлоры не получено.

При «глубоком» миелотоксическом агранулоцитозе (лейкоциты 0,1×10⁹ /л) была проведена смена антибактериальной терапии на тиенам. Однако через 3 дня отмечался повторный вираж лихорадки до 40°С, а из очагов инфекции наблюдалась некротическая энтеропатия. При посеве кала отмечался рост Candida albicans, Enteroc.spp. Кроме того, проявилась картина язвенно-некротического стоматита. При вирусологическом исследовании крови был получен рост титра IgG HSV 1-2 с 1:1600 до 1:3200. Терапия была усилена дифлюканом 400 мг/сутки и ацикловиром 750 мг/сутки - без эффекта. Сохранялась лихорадка в течение суток от 38,5 до 39,9°С, клиника стоматита, диарея (частый жидкий стул без счета, недержание кала). С 14 апреля 2006 г. при аускультации легких появились единичные влажные хрипы в нижней доле слева. Была выполнена КТ органов грудной клетки, на которой выявлены вуалеподобные тени в С4 и С9,10 (КТ-признаки интерстициально-очаговой пневмонии). В анализе крови был получен промежуточный уровень галактоманнана 1,22, что заставило заподозрить инвазивный аспергиллез легких, в связи с чем с этого же дня была начата противогрибковая терапия вориконазолом 400 мг 2 раза в 1-й день, далее по 200 мг 2 раза в день (учитывая наличие ХПН, не функционирующую почку). Далее у больной отмечался развернувшийся синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) - снижение протромбиного индекса до 49% (норма 80-100%), ускорение фибринолиза до 200 мин (норма до 12 мин), тромбоцитопения до 10-15×10⁹/л (норма 180-320×10⁹ /л), развернутый кожный геморрагический синдром, потребовавший проведения массивной заместительной терапии компонентами крови (свежезамороженной плазмы, тромбоконцентрата, эритроцитной массы). Несмотря на проводимые мероприятия, с 16 апреля 2006 г на фоне сохраняющейся лихорадки до 40,1°С, глубокой тромбоцитопении 13×10⁹/л стал прогрессировать кожный геморрагический синдром, присоединилось носовое, десневое и кровотечение из геморроидальных узлов. Проводимая трансфузионная терапия: свежезамороженной плазмы 2500 мл и 6 доз тромбоконцентрата привела к кратковременному эффекту. С вечера 17 апреля 2006 г. появилась загруженность, сонливость, генерализованная везикулезная сыпь на коже конечностей и туловища, ухудшение вентиляционных показателей легких в виде снижения сатурации (снижения насыщения кислородом) по пульсоксиметру 80-85% на воздухе, при инсуфляции кислорода через маску - 98-99%, уменьшение темпа диуреза (на стимуляции лазиксом 100 мг получено 450 мл интенсивно окрашенной кровью мочи), склонность к гипотонии - АД 80-100/40-60 ммрт.ст., центральное венозное давление 20-30 см вод.ст. (норма 5-13). Таким образом, у больной несмотря на массивную антибиотическую терапию развился септический шок с тяжелым ДВС-синдромом.

В связи с появлением загруженности, нарастанием дыхательной недостаточности, тенденцией к анурии, сепсисом пациентка 18 апреля 2006 г. была переведена в отделение реанимации, где находилась в течение 1 недели. Проводился поиск причины нарушения сознания: в ликворе цитоз составил 1/3, вирусологическое, бактериологическое исследование - без патологии, при КТ головного мозга данных за кровоизлияние получено не было. Кроме того, была выполнена электроэнцефалография, по данным которой нельзя было исключить наличие очага патологической возбудимости, т.е. эпилептическую активность. Поскольку больная получала вориконазол по поводу доказанного инвазивного аспергиллеза (нарастание уровня галактоманнана в сыворотке крови в двух последовательных анализах до 2,05), возможно причиной загруженности больной послужила нейротоксичность противогрибкового препарата. В связи с этой версией была выполнена замена вориконазола на каспофунгин, которая привела к постепенному восстановлению сознания. В течение этого времени у больной отмечался еще и катетерный грамположительный сепсис.

В дальнейшем межкурсовой перерыв после первого блока осложнился развитием острого панкреатита, с повышением уровня амилазы крови до 350 ед, тошнотой и рвотой, диареей, острым эрозивным геморрагическим проктитом (стул в виде «малинового желе»), при ректороманоскопии отмечались множественные эрозии прямой кишки прикрытые сгустками, пролежень на крестце, белково-энергетической недостаточностью вплоть до кахексии. Генерализованное поражение кожных покровов было расценено как побочное действие метотрексата, восстановление проходило через крупнопластинчатое тотальное шелушение.

Таким образом, межкурсовой перерыв после 1 курса составил 57 дней. Миелотоксический агранулоцитоз длился 19 дней, несмотря на стимуляцию гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором в течение 10 дней, и осложнился метотрексатовой интоксикацией с тотальным поражением кожных покровов, инвазивным аспергиллезом легких, нарушением сознания на вориконазол, грамположительным катетерным сепсисом, язвенно-некротическим стоматитом, некротической энтеропатией, пролежнем крестца и пяток, кахексией (вес больной составлял 37 кг).

Исходя из положительной динамики в виде уменьшения опухолевой массы по данным КТ и УЗИ, а также полученных после 1-го блока осложнений, химиотерапия была продолжена менее интенсивным блоком - В без метотрексата. Лечение проводилось на фоне противогрибковой терапии фунгизоном 50 мг через день и антибактериальной терапии авелоксом 400 мг/сут. С 7-го дня перерыва после 2 курса у больной развился миелотоксический агранулоцитоз, продлившийся 5 дней и осложнившийся лихорадкой до 39°С, наличием умеренного стоматита и пролежня на крестце, с поверхности которого отмечался рост синегнойной палочки. Терапия сульперазоном, нетромицином и дифлюканом позволила купировать развившиеся осложнения.

При обследовании после 2 курсов по данным КТ и УЗИ органов брюшной полости было отмечено уменьшение размеров печени до нормы, уменьшение в размерах объемного образования забрюшинного пространства на 50%.

Перерыв в лечении после 2-го блока продолжился до 34 дней в связи с белково-энергетической недостаточностью, вплоть до кахексии, критическим снижением массы тела до 37 кг, тошнотой, рвотой желчью и желудочным содержимым, некорректирующейся гипокалиемией до 2,7 мкмоль/л (норма 3,5-5,10), наличием пролежня на крестце, появлением судорожных припадков по типу больших эпиприпадков (впервые выполненная электроэнцефалограмма выявила постоянную типичную грубую эпиактивность по правому полушарию). Эти осложнения, вызванные полихимиотерапией, были купированы установкой энтерального зонда за связку Трейца, сочетанным энтерально-парентеральным питанием, назначением противосудорожных препаратов.

С учетом уменьшения размеров опухолевых конгломератов на 50% было решено продолжить выбранную терапию. В июле и августе с соблюдением межкурсового перерыва были проведены 3-й блок А и 4-й блок В.

Контрольное обследование после 4 курсов показало наличие забрюшинного образования до 45×15 мм и подвздошных лимфаузлов слева до 60×26 мм, в связи с чем был проведен блок С, после которого была достигнута полная ремиссия. В последующем для закрепления полной ремиссии был проведен 6-й блок А.

Однако формирование фиброза в забрюшинном пространстве постепенно привело к усилению сдавливания мочеточников, расширению лоханок и увеличению размеров почек, больше слева, с формированием слева выраженного гидронефроза, что способствовало нарушению процессов уродинамики и развитию у больной хронического пиелонефрита, с неоднократными обострениями с клиникой сепсиса, требующими стационарного лечения. Попытки решить проблему стентированием мочеточников привели к ухудшению качества жизни. Через год после окончания терапии было выполнено КТ и УЗИ, которые показали, что паравазальная клетчатка забрюшинного пространства диффузно уплотнена, отмечалось расширение диаметра правого мочеточника в верхней трети и дальнейшее увеличение чашечно-лоханочной системы левой почки.

В этой связи, с учетом сохраняющейся ремиссии по основному заболеванию с развитием ретроперитонеального фиброза и двустороннего уретерогидронефроза больной в НУЗ ЦКБ им. Н.А.Семашко в августе 2007 г. была выполнена операция уретеролиза правого мочеточника с наложением уретероуретероанастомоза. При гистологическом исследовании удаленного участка стриктуры правого мочеточника, забрюшинной клетчатки выявлен фиброз, данных за лимфосаркому не получено.

Последнее контрольное обследование в апреле 2009 г. - у больной сохраняется полная ремиссия.

Таким образом, наличие у больной тяжелой патологии не может являться причиной отказа от проведения интенсивной ПХТ, тем более причиной ХПН явилось сдавливание мочеточников опухолевым конгломератом. Интенсивная ПХТ больной с нефункционирующей почкой факт сам по себе примечательный.

Пример 3. Больной А., 60 лет. Заболел в ноябре 2003 г, когда во время прохождения медицинского осмотра в клиническом анализе крови было обнаружена повышенная СОЭ. Весной 2004 года больной заметил увеличенные паховые лимфоузлы с обеих сторон, появилась слабость, вялость. Больной продолжал работать, к врачам не обращался. В августе 2004 г. заметил увеличенные шейно-надключичные лимфоузлы слева, по поводу чего обследовался у гематолога по месту жительства. Была выполнена биопсия шейного лимфоузла и с диагнозом - лимфопролиферативное заболевание - больной направлен в ГНЦ РАМН. В дальнейшем в декабре 2004 года обследовался в поликлинике Центра.

Объективно: состояние больного средней тяжести. Были увеличены лимфоузлы: шейные, надключичные слева, подмышечные справа, паховые с обеих сторон. Пальпировался край селезенки.

В клиническом анализе крови: Hb 146 г/л, лейкоциты 3,7×10⁹/л, тромбоциты 145×10⁹/л, СОЭ 27 мм/ч.

В биохимическом анализе крови отмечалось повышение концентрации ЛДГ до 530 ед/л при норме до 480.

По данным УЗИ органов брюшной полости отмечалось увеличение размеров селезенки до 135×47 мм при норме 110×40 мм.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) определялось дополнительное образование, занимающее задние центральные и правые отделы тела Th12 позвонка, правую дужку Тh12 позвонка, просвет позвоночного канала на уровне от диска Тh11-12 до верхнего края правой дужки L-1 позвонка, и правое межпозвонковое отверстие Th 12-L-1. Образование имело размеры 40×30×35 мм. Остальные отделы Th 12 позвонка - без видимых изменений структуры. Образование тесно прилегало к спинному мозгу, оттесняя его влево.

Больному была выполнена повторная биопсия шейного лимфоузла, по данным которой рисунок строения полностью стерт из-за массивных разрастаний плотно лежащих крупных лимфоидных клеток с большим числом митозов. При иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах крупные лимфоидные клетки экспрессировали антигены CD20, CD79a, MB2, CD 10. Эти клетки, CD45RA-. CD23-, CD5-, CD30-, CD34-, cyclin D1-, bcl-2-, ALK-, bcl-6-. Ki-67+ клетки, многочисленные более 40. По данным проточной флюориметрии лимфоузлов в лимфоцитарном полигоне соотношение Т- и В-клеток смещено в сторону увеличения В-клеточной популяции. Среди В-клеток популяция, коэкспрессирующая СД5/19, не выявлялась. На В-клетках выявлялась экспрессия CD20, CD22, FMC-7, CD79a. Отмечалась клональность по каппа-цепи иммуноглобулина. По данным стандартного цитогенетического исследования отмечались множественные хромосомные нарушения (46,XY, der (2), t(2;5)(q10;q10), -4, del (5)(q15;q33), add (7q), del (9)(pl0), der(12), add(12)(p12-13), -13, add(14)(q32),+21, [20]).

В связи с этим был установлен диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома с поражением периферических лимфоузлов (шейных, надключичных слева до 5×4 см, подмышечных справа, паховых с обеих сторон), селезенки, тела 12 Th позвонка.

С 22 по 26 декабря 2004 г. больному был проведен блок А ПХТ по модифицированной программе mNHL-BFM-90. С 11 по 15 января 2005 г. - блок В. В результате проведенных 2 курсов ПХТ отмечалась полная регрессия периферических лимфоузлов, сокращение размеров селезенки. Однако при контрольном МРТ позвоночника у больного сохранялось опухолевидное образование в спинно-мозговом канале на уровне Th11-Th12 и в теле Th12 позвонка тех же размеров что и до ПХТ. Природа опухолевидного образования не была известна. Предполагалось, что это может быть как остаточной, резистентной к ПХТ лимфоидной опухолью, так и опухолью другой нелимфоидной природы. В связи с этим для уточнения диагноза и с лечебной целью 16 марта 2005 г. выполнена в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко операция удаления опухоли. При гистологическом исследовании опухоль оказалась гемангиомой, т.е. у больного имелась вторая опухоль (доброкачественная). В последующем больному были проведены еще 4 блока по вышеуказанной программе и достигнута полная ремиссия заболевания.

Последнее контрольное обследование проведено в мае 2009 г. У больного сохраняется полная ремиссия.

Вывод

До января 2002 г. 13 больных генерализованной формой ДБККЛ без поражения костного мозга получали лечение по программе CHOP-21. У шестерых из них была достигнута полная ремиссия, у семи - без эффекта. Однако в течение 12 месяцев у указанных 6 больных с полной ремиссией развились ранние рецидивы, и в течение 3 лет умерли все 13 пациентов.

С января 2002 г. в ГНЦ РАМН пациентам ДБККЛ проводилась 6-кратная блоковая схема лечения, включающая интенсивную полихимиотерапию и разделение больных по локализации первичного очага поражения с выделением внутри каждой локализации признаков неблагоприятного прогноза. При III и IV стадиях заболевания особое внимание уделялось данным о состоянии костного мозга - если поражен, то характер его поражения (саркомное или зрелоклеточное).

В результате проведенное с 2002 года по настоящее время лечение больных с ДБККЛ по модифицированной Гематологическим Центром РАМН программе mNHL-BFM-90, показало:

- общую выживаемость больных (72 пациента) ДБККЛ с поражением переферических лимфоузлов, миндалин и селезенки составляет 98% против 80% по программе R-CHOP- 21 CHOP-21,

- общую выживаемость больных (33 пациента) с ДБККЛ без поражения костного мозга составляет 80% против нуля на программе CHOP-21.

Таким образом, принятый ГНЦ РАМН способ дифференцированного лечения диффузных В-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых по mNHL-BFM-90 демонстрирует высокую его эффективность: увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости и высокий процент излечивания независимо от возраста.

Источники информации

1. Steven H. Swerdlov, Elias Campo, Nancy Lee Harris et al. //Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. //World Health Organization classification of hematopoetic and lymphoid tissues: - International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008. P.233-237.

2. Winter JN, Weller EA, Homing SJ et al. //Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: prospective correlative study. Blood. 2006; 107 (11): 4207-4213.

3. Rosenwald A, Hoeller S, Ott G. //Clinical impact of gene expression profiling in aggressive lymphoma. Hematology. 2006; 2: 146-150.

4. Hasselblom S., Riddell В., Nilsson - Ehle H. et al.//The impact of gender, age and patient selection on prognosis and outcome in diffuse large B-cell lymphoma - a population - based study.//Leuk. Lymphoma. 2007; 48 (4): 736-745.

5. Shipp V.F., Harrington D. P. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma//N. Engl. J. Med. 1993; 329 (14): 987 - 994.

6. McKelvey E, Gotlieb J, Wilson H. et al. //Hydroxyldaunomycin (adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer. 1976; 38: 1484-1493.

7. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. //Improved Treatment Results in Childhood B-Cell Neoplasm's With Tailored Intensification of Therapy: A Report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999; 94 (10): 3294-3306.

8. Magomedova A., Kravchenko, K., Kremeneckaya, M., Zvonkov E. //Modified NHL-BFM-90 program in Diffuse Large B-Cell Lymphomasarcoma. Ter. Arch., 2006, N.10, PP.44-47.

9. Магомедова А.У., Воробьев А.И. Международный прогностический индекс при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме. Тер. Архив. 2008, № 3. С.71-76.