способ лечения крыс с острыми отравлениями верапамилом

Формула изобретения

Способ лечения крыс с острыми отравлениями верапамилом путем введения кардиопротектора, отличающийся тем, что в качестве кардиопротектора вводят тиосульфат натрия в дозе 15-20 мг на 100 г массы крысы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии, и может быть использовано в клинике для лечения больных с отравлениями верапамилом.

Острые химические отравления по данным Б.А.Курляндского находятся на 3-4-м месте по общему числу случаев и на 1-м месте по абсолютному числу смертельных исходов (95040 человек), превышая данный показатель в 2 и 3 раза для новообразований и инфаркта миокарда соответственно, и на 13% для цереброваскулярных заболеваний (Курляндский Б.А. Химическая безопасность России в свете задач госсанэпиднадзора // Токсикологический вестник. - 2007. - № 6. - С.8-10).

Основными видами лекарств, наиболее часто вызывающих острые отравления, считаются блокаторы медленных кальциевых каналов (Савина А.С. Острая сердечная недостаточность и ее лечение при отравлениях кардиотоксическими ядами // Кардиология. - 1998. - № 4. - С.67-71).

Известно применение с целью коррекции кардио- и гемодинамики при остром отравлении верапамилом глюконата кальция (кардиопротектор - вещество, улучшающее обмен кальция в миокарде), вводимого внутривенно в дозе 2-3 г (В.И.Метелица Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств (раздел верапамил). - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.; В.И.Метелица Аритмогенное действие лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - № 2. - С.68-77.; Деносова И.Н., Кулакова В.И., Хаитова P.M. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 1248 с. (раздел острые отравления).

Однако данное лечение порой оказывается не достаточно эффективным.

Также для коррекции кардиогемодинамических нарушений известно использование 10-20 мл 10%-ного кальция (Е.А.Лужников, Клиническая токсикология. М.: Медицина, 2008. с.389).

Данный способ лечения увеличивает уровень кальция в крови. Однако до сих пор режим дозирования кальция при отравлении верапамилом является спорным как в эксперименте, так и в клинике (Li Saw Нее F.L. Case report: Fatal verapamil overdosage despite intensive therapu and use of high dose intravenous calcium // J Hum Hypertens. - 1996. - № 10 (7). - P.495-496; Calcium channel blocking drug overdose: an Australien series / D.M.Howarth, A.N.Dawson, A.J.Smith et al. // Hum Exp Toxicol. - 1994. - № 13 (3). - P.161-166; Calcium and digoxin vs. calcium alone for severe verapamil toxicity / T.C.Bania, B.Blaufeux, S.Hughes et al. // Vcad Emerg Med. - 2000. - № 7 (10). - P.1089-1096.) и даже при достижении максимально высоких цифр в крови не приводит к стабилизации кардио- и гемодинамики. Введение кальция эффективно только при сниженной частоте сердечных сокращений (ЧСС).

Задачей изобретения является восстановление функции миокарда и кровотока у крыс с отравлениями верапамилом.

Технический результат, который будет достигнут от использования изобретения, заключается в улучшении гемодинамического показателя - центрального венозного давления (ЦВД).

Технический результат достигается тем, что лечение крыс с острыми отравлениями верапамилом осуществляют путем введения кардиопротектора - тиосульфата натрия в дозе 15-20 мг на 100 г массы крысы.

Сущность изобретения заключается в разработке методики медикаментозной коррекции степени нарушения центрального венозного давления верапамилом.

Значимость центрального венозного давления, как одного из параметров центральной гемодинамики, отражена в клинической литературе (Б.Д.Зислин, А.В.Чистяков. Мониторинг дыхания и гемодинамики при критических состояниях. - Екатеринбург: Сократ, 2006. - С.257). В экспериментальной литературе (основных параметров и констант у животных) данный показатель не отражен, отсюда вытекает значимость его анализа при введении отравляющего вещества и медикаментов (Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / И.М.Трахтенберг, Р.Е.Сова, В.О.Шефтель и др. - М.: Медицина, 1978. - С.59; Проблема нормы в токсикологии / И.М.Трахтенберг, Р.Е.Сова, В.О.Шефтель, Ф.А.Оникиенко. - М.: Медицина, 1991. - С.59).

Введение тиосульфата натрия для лечения крыс с острыми отравлениями верапамилом до сих пор не использовалось.

Дозировка - 15-20 мг на 100 г массы крысы нами подобрана эксперементально и является оптимальной.

Данная дозировка позволяет достигать положительного его влияния как кардиопротекторного препарата на стабилизацию мембран кардиомиоцитов - защита сульфгидрильных групп ферментов от окисления и сохранение их активности, предупреждение действия ишемического токсина на мембраны митохондрий и стабилизация мембраны клетки, а также уменьшение уровеня процессов перекисного окисления липидов.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Одной группе крыс (половозрелым белым беспородным крысам самцов массой 200±10 г) (10 шт.) предварительно вводили внутрибрюшинно верапамил в дозе 2,5 мг/100 г массы крысы.

Второй группе крыс (10 шт.) предварительно вводили внутрибрюшинно верапамил в дозе 2,5 мг/100 г массы крысы. Затем на 20-й минуте после введения верапамила вводили тиосульфат натрия в дозе 15-20 мг на 100 г массы крысы в правую яремную вену.

В данных группах проводилось измерение исходного центрального венозного давления (в мм вод.ст.) и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте.

Длительность экспериментального отравления составила 60 мин и была выбрана с учетом циркуляции верапамила в крови у экспериментальных животных и человека и способностью препаратов в эти сроки вызывать значимые нарушения кардио- и гемодинамики при острых отравлениях (Дж.Элленхорн, Медицинская токсикология, 2003 - С.564-568).

Выбранные дозы верапамила были взяты из литературных источников (Нейрофармакологическое изучение эффектов совместного введения верапамила и оланзапина на содержание нейромедиаторов в структурах мозга крыс вистар / B.C.Кудрин, П.М.Клодт, В.Б.Наркевич и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - № 6. - С.12-14. Чередник И.Л. Сравнительная оценка антиаритмического действия новакаинамида и изоптина при нейрогенной фибрилляции предсердий // Тезисы докладов 5-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 1998. - С.633.) и адаптированы нами для нашей методики внутрибрюшинного ведения, в связи с необходимостью более точной дозировки введения верапамила, простоты и меньшей травматичности для животного.

Изобретение поясняется следующими примерами конкретного выполнения:

Группа с остром отравлением верапамилом

Пример 1. Крысе-самцу массой 200 г внутрибрюшинно вводили верапамил в дозе 2,5 мг/100 г на массу. Измерение исходного центрального венозного давления и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте замеряли катетором, введенным в правую яремную вену. На 60-й минуте отравления величина ЦВД составила - 1,1 мм вод.ст.

Пример 2. Крысе-самцу массой 190 г внутрибрюшинно вводили верапамил в дозе 2,5 мг/100 г на массу. Измерение исходного центрального венозного давления и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте замеряли катетором, введенным в правую яремную вену. Величина ЦВД на 60-й минуте составила - 1,0 мм вод.ст.

Пример 3. Крысе-самцу массой 210 г внутрибрюшинно вводили верапамил в дозе 2,5 мг/100 г на массу. Измерение исходного центрального венозного давления и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте замеряли катетором, введенным в правую яремную вену.

Величина ЦВД на 60-й минуте составила - 1,4 мм вод.ст.

Группа с введением тиосульфата натрия.

Пример 1. Крысе-самцу массой 190 г внутрибрюшинно вводили верапамил в дозе 2,5 мг/100 г на массу с последующим введением тиосульфата натрия на 20 мин в дозе 18 мг/100 г массы. Измерение исходного центрального венозного давления и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте замеряли катетором, введенным в правую яремную вену. Величина ЦВД на 60-й минуте отравления составила - 3,1 мм вод.ст.

Пример 2. Крысе-самцу массой 200 г внутрибрюшинно вводили верапамил в дозе 2,5 мг/100 г на массу с последующим введением тиосульфата натрия на 20 мин в дозе 20 мг/100 г массы. Измерение исходного центрального венозного давления и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте замеряли катетором, введенным в правую яремную вену.

Величина ЦВД на 60-й минуте после отравления составила - 3,5 мм вод.ст.

Пример 3. Крысе-самцу массой 200 г внутрибрюшинно вводили верапамил в дозе 2,5 мг/100 г на массу с последующим введением тиосульфата натрия на 20 мин в дозе 15 мг/100 г массы. Измерение исходного центрального венозного давления и давления на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й и 60-й минуте замеряли катетором, введенным в правую яремную вену.

Величина ЦВД на 60-й минуте составила - 3,2 мм вод.ст.

Приемы выполнения остальных примеров аналогичны приведенным.

Изменение центрального венозного давления при остром отравлении верапамилом и отравлении с медикаментозной коррекцией приведены в таблице.

Таблица
Изменение центрального венозного давления при остром отравлении верапамилом и отравлении с медикаментозной коррекцией (М±m)
Этапы эксперимента	Группы крыс	ЦВД мм вод.ст.
Исх	В	6,1±0,2
В+Т	6,2±0,2
Динамика острого отравления
5 мин	В	2,4±0,1
В+Т	2,5±0,1
10 мин	В	2,2±0,2
В+Т	2,2±0,1
20 мин	В	1,8±0,2
В+Т	1,9±0,1
30 мин	В	1,6±0,1
В+Т	2,1±0,1
40 мин	В	1,4±0,2
В+Т	2,4±0,1
50 мин	В	1,2±0,2
В+Т	2,5±0,1
60 мин	В	1,0±0,1
В+Т (15 мг)	3,1±0,1
(18 мг)	3,1±0,2
(20 мг)	3,6±0,2
Примечание. В - группы крыс с введенным верапамилом.
В+Т - группа крыс с верапамил+тиосульфат натрия

Как видно из приведенных данных, часовая динамика центрального венозного давления при остром отравлении верапамилом характеризовалась прогрессирующим снижением центрального венозного давления. Приводим данные исходного и 60-й минуты отравления.

Исходное	- 6,1±0,2 мм вод.ст.
ЦВД на 60-й мин отравления	- 1,0±0,1 мм вод.ст.

Как видно из приведенных данных, есть существенное изменение уровня.

Учитывая полученные экспериментальные результаты динамики венозного давления, можно сделать следующий вывод: введение тиосульфата натрия в ранние сроки (20-я мин) способствует предупреждению развития более выраженной степени нарушения центрального венозного давления, тем самым улучшению состояния экспериментального животного - крысы.

Таким образом, данная методика позволяет с высокой точностью оценить влияние медикамента и его дозы на степень изменения центрального венозного давления при острых отравлениях верапамилом.