производные бифенилоксиуксусной кислоты, их применение для изготовления лекарственного средства и промежуточные соединения

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:



в котором А и D независимо выбраны из водорода, галогена, нитрила, С_1-3алкила, C_1-3алкокси, где последние 2 группы могут быть возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена;

Х представляет собой галоген или C_1-3алкил, который возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y представляет собой связь;

Z представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкокси;

R ¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или C_1-3алкильную группу; или

R¹ и R² вместе могут образовывать 3-8-членное кольцо, возможно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S, NR³, и само возможно замещенное одним или более чем одним C_1-3алкилом; и

R³ представляет собой водород или C_1-6алкил.

2. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой хлоро, фторо или метил.

3. Соединение по п.1, в котором группа SO₂-Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца.

4. Соединение по п.1, в котором группа SO₂-Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца, в орто-положении относительно как группы А, так и группы D.

5. Соединение по п.1, в котором группа SO₂-Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца, в орто-положении относительно группы А и в мета-положении относительно группы D.

6. Соединение по п.1, в котором группы А и D независимо представляют собой водород, галоген или C_1-3 алкил (причем последний возможно замещен атомами галогена).

7. Соединение по п.1, в котором А представляет собой водород, галоген или СF₃.

8. Соединение по п.1, в котором D представляет собой водород, галоген или метил.

9. Соединение по п.1, в котором А и D независимо выбраны из водорода и галогена.

10. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² независимо представляют собой водород или C_1-3алкил.

11. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² независимо представляют собой водород или метил.

12. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном или С_1-6алкокси.

13. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном.

14. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой фенил, возможно замещенный фторо.

15. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из:

{[5-хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты;

{[3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты;

(2S)-2-{[3',5-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановой кислоты;

({5-хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

{[2',5-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты;

{[5-хлор-2'-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты;

{[5-фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты;

(2S)-2-({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты;

({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

(2S)-2-({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(3-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты;

({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

(2S)-2-{[2'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановой кислоты;

({3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

({5-хлор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

({4'-[(2-хлорфенил)сульфонил]-3',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

(2S)-2-{[3'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси} пропановой кислоты;

({4'-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

({2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусной кислоты;

{[3'-фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты;

{[5-хлор-3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

16. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-15 для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых модуляция активности рецептора CRTh2 является полезной.

17. Соединение формулы (II):



где R¹, R², A, D, X, Y и Z являются такими, как определено в п.1, и R⁴ представляет собой C₁-С₁₀алкил.

18. Соединение формулы (III):

,

где A, D, X, Y и Z являются такими, как определено в п.1.

19. Соединение формулы (V):

,

где А, D, X, Y и Z являются такими, как определено в п.1, и R⁵ представляет собой бензил или С_1-6 алкил.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к замещенным феноксиуксусным кислотам в качестве полезных фармацевтических соединений для лечения респираторных расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам их получения.

В WO 2004089884 и WO 2004089885 раскрыт ряд феноксиуксусных кислот, которые являются активными в отношении рецептора CRTh2. На данный момент обнаружили, что некоторые соединения в пределах основных объемов WO 2004089884 и WO 2004089885, но конкретно в них не раскрытые, демонстрируют неожиданно высокую активность в отношении рецептора CRTh2, наряду с превосходными фармакокинетическими свойствами у животных видов, и, как следствие, ожидается, что они являются потенциально полезными для лечения разных респираторных заболеваний, включая астму и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).

Поэтому в первом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где А и D независимо выбраны из водорода, галогена, нитрила, C_1-3алкила, C_1-3алкокси (последние 2 группы могут быть возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена); Х представляет собой галоген или C_1-3алкил, который возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой связь;

Z представляет собой арил или гетероарил, замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из водорода, галогена, нитрила, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, группы SO ₂С_1-6алкил, гетероарила, причем последние четыре группы могут быть возможно замещены атомами галогена, нитрилом или группой SO₂С_1-6алкил;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или C_1-3алкильную группу;

R ¹ и R² вместе могут образовывать 3-8-членное кольцо, возможно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S, NR³, и само возможно замещенное одним или более чем одним C_1-3алкилом, и

R ³ представляет собой водород или С_1-6алкил.

В контексте описания настоящего изобретения, если не указано иначе, алкильная группа или алкильная группировка в группе заместителя может быть линейной или разветвленной.

Арил определяют как фенил, нафтил или бифенил.

Гетероарил определяется как 5-7-членное ароматическое кольцо или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированное бициклическое кольцо, возможно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, S, О. Бициклическое кольцо может быть связано через атом углерода или азота и может быть присоединено через 5- или 6-членное кольцо, и может быть полностью или частично насыщенным.

Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1H-индазол, бензимидазол, бензтиазол, бензоксазол, пурин, 4H-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин, хинолон и 1,2-метилендиоксибензол.

Предпочтительно Х представляет собой хлоро, фторо или метил.

Предпочтительно группа SO₂ -Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца:

Более предпочтительно группа SO₂ -Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца в орто-положении относительно как группы А, так и группы D:

Более предпочтительно группа SO₂ -Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца в орто-положении относительно группы А и в мета-положении относительно группы D:

Предпочтительно группы А и D независимо представляют собой водород, галоген или C_1-3алкил (причем последний возможно замещен атомами гелогена); более предпочтительно А представляет собой водород, галоген или CF₃; D представляет собой водород, галоген или метил; наиболее предпочтительно А и D независимо выбраны из водорода и галогена.

Предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой водород или C_1-3алкил, наиболее предпочтительно водород или метил.

Предпочтительно Y представляет собой связь.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном или C_1-6алкокси; более предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном; наиболее предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный фторо.

Предпочтительные соединения по изобретению включают следующие:

{[5-хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

(2S)-2-{[3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановую кислоту;

({5-хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

{[2',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[5-хлор-2'-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[5-фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

(2S)-2-({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

(2S)-2-({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

(2S-2-({3',5-дифтор-4'-[(3-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

(2S)-2-{[2'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановую кислоту;

({3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

({5-хлор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

({4'-[(2-хлорфенил)сульфонил]-3',5'-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

(2S)-2-{[3'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановую кислоту;

({4'-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

({2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

{[3'-фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[5-хлор-3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Будет понятно, что данное изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), приведенной выше, можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно в соль присоединения основания, такую как соль натрия, калия, кальция, алюминия, лития, магния, цинка, бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, трет-бутиламина, меглумина, трометамина или прокаина, или в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Специалистам в данной области будет понятно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы в исходных реагентах или в промежуточном соединении могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединения формулы (I) может включать, на подходящей стадии, удаление одной или более чем одной защитной группы. Защита и снятие защиты с функциональных групп полностью описано в Protective Groups in Organic Chemistry, под редакцией J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (I) могут быть получены гидролизом соединения формулы (II):

в котором X, A, D, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I), или их защищенными производными. R⁴ представляет собой C₁-С₁₀алкильную группу. Подходящие группы R⁴ включают метил, этил или трет-бутил. Гидролиз сложноэфирной группы R⁴ можно осуществлять с использованием традиционных методик, например обработкой метиловых или этиловых сложных эфиров водным гидроксидом натрия и обработкой трет-бутиловых сложных эфиров кислотами, такими как трифторуксусная кислота.

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):

в котором X, А, D, Y, Z, R¹ , R² являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными. L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогено или активированный спирт, в частности хлор, бром или тозилат. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или DMF, с использованием основания, такого как карбонат калия или тому подобное. L также может представлять собой гидрокси, так что можно проводить реакцию Мицунобу с соединением (II), используя, например, трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат. Соединения формулы (II) являются новыми и образуют дополнительную часть данного изобретения.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы (V):

в котором X, A, D, Y, Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными. R⁵ представляет собой подходящую защитную группу, например, бензил или C_1-6алкил, такой как метил. Защитную группу R⁵ можно удалить с использованием подходящего деалкилирующего агента, такого как ВВr₃, в подходящем растворителе, таком как DCM или тому подобное. Если R⁵ представляет собой бензил, тогда он также может быть удален с использованием стандартных условий гидрогенизации, таких как палладий на углероде, в подходящем органическом растворителе в атмосфере водорода в запаянном сосуде. Соединения формулы (V) являются новыми и образуют дополнительную часть данного изобретения.

Соединения формулы (III) и соединения формулы (V) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VI) или соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) через реакцию сочетания Сузуки с последующим удалением защитной группы R⁵:

в которых X, А, D, Y, Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R⁵ является таким, как определено для соединений формулы (V). L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогено или активированный спирт, соответственно бромо, йодо или трифлат. Соединения формулы (VI) имеются в продаже или могут быть получены, как описано ранее в WO 2004089884 и WO 2004089885.

Приведенные выше стадии также можно обратить. Например, соединения формулы (V) могут быть получены проведением взаимодействия соединений формулы (VIa) с соединением формулы (VIIIa) с использованием реакции сочетания Сузуки с последующим удалением защитной группы, как описано выше.

в которых X, A, D, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹, R⁵ и R⁶ являются такими, как описано выше.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX) с соединениями формулы (X):

в которых А, D, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹ является таким, как описано выше.

Данную реакцию можно проводить в микроволновой печи при повышенных температурах или можно проводить термически путем нагревания соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) при повышенных температурах, таких как условия нагревания с обратным холодильником. Данные реакции проводят с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса, такого как хлорид железа (III).

Соединения формулы (VIII) также могут быть получены, как описано ниже:

в которых A, D и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, как описано выше. Тиол подвергают димеризации путем взаимодействия с сульфурилхлоридом в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, при низких температурах, предпочтительно при 0°С. В качестве альтернативы, тиол подвергают димеризации путем взаимодействия с гексаметилдисилазаном и ДМСО в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил. Дисульфидный продукт затем может быть подвергнут взаимодействию с арилгалогенидом, в частности с арилйодидными соединениями формулы (XI), с использованием стандарнтных условий сочетания по Гриньяру. Образующийся сульфид затем можно подвергнуть окислению с использованием стандартных методик окисления, известных специалистам в данной области, таких как взаимодействие с mСРВА в дихлорметане или тому подобное.

В качестве альтернативы, соединения формулы (VIII) также могут быть образованы из дисульфида путем взаимодействия с анилином формулы (VIV) с использованием условий диазотирования, предпочтительно с использованием изоамилнитрита в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или тому подобное, при повышенных температурах. Образующийся сульфид окисляли, как описано выше.

в которых A, D и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, как описано выше.

Соединения формулы (VIV) имеются в продаже или легко могут быть получены с использованием методик, описанных в литературе, специалистами в данной области.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I), его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для применения в терапии.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют активность в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве модуляторов активности рецептора CRTh2, и могут быть использованы при лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и животных, не являющихся человеком, которые обостряются или вызываются избыточной или нерегулируемой продукцией PGD ₂ (простагландин D₂) и его метаболитов.

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы при лечении:

1) дыхательных путей: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающих астму, включая бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, индуцированную физическими упражнениями, индуцированную лекарственными средствами (включая индуцированную аспирином и NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство)) и индуцированную пылью астму, как периодическую, так и постоянную, и всех степеней тяжести, и других причин гиперреактивности дыхательных путей; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); бронхита, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфиземы; бронхоэктазии; кистозного фиброза; саркоидоза; аллергического альвеолита у сельскохозяйственных рабочих и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, включая криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий антинеопластическую терапию, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений при пересадке легкого; сосудистых и тромботических расстройств сосудов легкого и легочной гипертензии; при противокашлевой активности, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, включая медикаментозный ринит, и вазомоторного ринита; хронического и сезонного аллергического ринита, включая rhinitis nervosa (сенная лихорадка); полипоза носа; острой вирусной инфекции, включая обычную простуду, и инфекции, обусловленной респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая SARS (атипичная пневмония)) и аденовирусом;

2) костей и суставов: артритидов, ассоциированных с остеоартритом/остеоартрозом или включающих остеоартрит/остеоартроз как первичный, так и вторичный относительно, например, врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейного или поясничного спондилита и боли в нижней части спины и в шее; ревматоидного артрита и болезни Стилла; серонегативных спондилоартропатий, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондартропатию; септического артрита и других, ассоциированных с инфекциями артропатий и расстройств кости, таких как туберкулез, включая болезнь Почта и синдром Понсе; острого и хронического синовита, индуцированного кристаллами, включая уратную подагру, заболевание, ассоциированное с отложением пирофосфата кальция, и сухожилие с отложением апатита кальция, воспаление синовиальной сумки и синовиального слоя; болезни Бехчета; первичного и вторичного синдрома Шегрена; системного склероза и ограниченной склеродермии; системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани и заболевания недифференцированной соединительной ткани; воспалительных миопатий, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматической полимиалгии; ювенильного артрита, включая идиопатические воспалительные артритиды с любым распределением в суставах, и ассоциированные синдромы и ревматическую лихорадку и ее системные осложнения; васкулитов, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросса (Churg-Strauss), узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, гиперчувствительными реакциями, криоглобулинами и парапротеинами; боли в нижней части спины; семейной средиземноморской лихорадки, синдрома Макла-Уэлса и семейной ирландской лихорадки, болезни Кикучи; артралгий, индуцированных лекарствами, тендинитов и миопатий;

3) боли и ремоделирования соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах, обусловленных травмой [например, спортивной травмой] или заболеванием: артритидов (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры или кристаллической артропатии), других заболеваний суставов (таких как дегенерация межпозвоночных дисков или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевания, ассоциированного с ремоделированием кости (такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрита, склеродермии, смешанного расстройства соединительной ткани, спондилоартропатий или периодонтального заболевания (такого как периодонтит);

4) кожи: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных дерматозов и гиперчувствительных реакций замедленного типа; фито- и фотодерматита; себорейного дерматита, герпетического дерматита, плоского лишая, склеротического атрофического лишая, гангренозной пиодермии, саркоида кожи, дискоидной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангиоэдемы, васкулитов, токсических эритем, кожных эозинофилий, гнездной алопеции, мужского облысения, синдрома Свита, синдрома Вебера-Христиана, полиморфной эритемы; целлюлита как инфекционного, так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; расстройств, индуцированных лекарственными средствами, включая стойкие лекарственные эритемы;

5) глаз: блефарита; конъюнктивита, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; автоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, поражающих сетчатку; офтальмита, включая симпатический офтальмит; саркоидоза; ифекций, включая вирусные, грибковые и бактериальные;

6) желудочно-кишечного тракта: глоссита, гингивита, периодонтита; воспаления пищевода, включая рефлюкс; эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, колита, включая язвенный колит, проктита, зуда в области заднего прохода; целиакии, синдрома раздраженного кишечника и аллергий, ассоциированных с пищей, которые могут иметь эффекты, удаленные от кишечника (например мигрень, ринит или экзема);

7) брюшной полости: гепатита, включая аутоиммунный, алкогольный или вирусный; фиброза и цирроза печени; холецистита; панкреатита, как острого, так и хронического;

8) мочеполовых: нефрита, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротического синдрома; цистита, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; эректильной дисфункции (как мужской, так и женской);

9) отторжения аллотрансплантата: острого и хронического, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы, или после переливания крови; или хронического заболевания "трансплантат против хозяина";

10) ЦНС: болезни Альцгеймера и других дементных расстройств, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба и новую форму болезни Крейтцфельдта-Якоба; амилоидоза; рассеянного склероза и других демиелинизирующих синдромов; церебрального атеросклероза и васкулита; височного артериита; тяжелой псевдопаралитической миастении; острой и хронической боли (острой, периодической или постоянной, центрального или периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, тригеминальную невралгию, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие раковой и опухолевой инвазии, синдромы невропатической боли, включая диабетическую, постгерпетическую и невропатии, ассоциированные с ВИЧ; нейросаркоидоза, осложнений злокачественных, инфекционных или автоиммунных процессов в центральной и периферической нервной системе;

11) других автоиммунных и аллергических расстройств, включая тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-lgE синдром, антифосфолипидный синдром;

12) других расстройств с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

13) сердечно-сосудистых: атеросклероза, поражающего коронарное и периферическое кровообращение; перикардита; миокардита, воспалительных и автоиммунных кардиомиопатий, включая саркоид миокарда; ишемических поражений, ассоциированных с реперфузией; эндокардита, вальвулита и аортита, включая инфекционный (например сифилитический); васкулитов; расстройств проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;

14) онкологии: лечение обычных раковых заболеваний, включая опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и мозга и злокачественные образования, поражающие костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-ходжкинская лимфома, включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластические синдромы;

15) желудочно-кишечного тракта: целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, микроскопического колита, неопределенного колита, расстройства раздраженного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, невоспалительной диареи, аллергий, ассоциированных с пищей, которые имеют эффекты, отдаленные от кишечника, например мигрень, ринит или экзему;

16) заболеваний, ассоциированных с повышенными уровнями PDG2 или его метаболитов.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, как определено выше, для применения в терапии.

Предпочтительно соединения по данному изобретению используют для лечения заболеваний, в которых хемокиновый рецептор принадлежит к подсемейству рецептора CRTh2.

Конкретные состояния, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, представляют собой астму, ринит и другие заболевания, при которых наблюдаются повышенные уровни PGD₂ или его метаболитов. Предпочтительно соединения по данному изобретению используют для лечения астмы.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии в комбинации с лекарственными средствами, используемыми для лечения астмы и ринита (таких как ингалируемые и пероральные стероиды, ингалируемые агонисты 2-рецептора и пероральные антагонисты лейкотриенового рецептора).

Данное изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, или препарат, содержащий соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного из перечисленных состояний.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но не ограничиваясь ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению могут быть объединены с агентами, перечисленными ниже:

нестероидные противовоспалительные агенты (далее NSAID), включающие неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, применяемые либо местно, либо системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумароксиб, парекоксиб и эторикоксиб); доноры оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые либо местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным, либо внутрисуставным путем); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные терапевтические агенты, такие как производные гиалуроновой кислоты, и пищевые добавки, такие как глюкозамин.

Кроме того, настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с цитокином или агонистом или антагонистом цитокиновой функции (включая агенты, которые действуют на цитокиновые сигнальные пути, такие как модуляторы системы SOCS (от англ. the suppressor of cytokine signaling, супрессор сигнальных путей, активируемых цитокинами), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа I (IGF-1); интерлейкины (IL), включая IL1-17, или антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF- ), такие как моноклональные антитела против TNF (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецептора TNF, включая молекулы иммуноглобулинов (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.

Кроме того, данное изобретение относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с моноклональным антителом, нацеленным на В-лимфоциты (таким как CD20 (ритуксимаб), MRA-aIL16R и Т-лимфоциты, CTLA4-lg, HuMax II-15).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с модулятором функции хемокинового рецептора, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3,CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и СХ₃СR1 для семейства С-Х ₃-С.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором матриксных металлопротеиназ (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также агреканазы; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, включая такие агенты, как доксициклин.

Кроме того, настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора биосинтеза лейкотриена, ингибитора 5-липоксигеназы (5-LO) или антагониста белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), такого как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинилзамещенное 2-цианонафталиновое соединение, такое как L-739010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746530, или индольное, или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY × 1005.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора для лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранного из группы, состоящей из фенотиазина-3-1, такого как L-651392; амидиносоединений, таких как CGS-25019c; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксиимидамидов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY × 7195.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; избирательного ингибитора изозима PDE, включая ингибитор PDE4 и ингибитор изоформы PDE4D, или ингибитор PDE5.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора гистамина типа 1, такого как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин, применяемых перорально, местно или парентерально.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора протонной помпы (такого как омепразол) или гастропротективного антагониста рецептора гистамина типа 2.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора гистамина типа 4.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агониста адреноцептора альфа-1/альфа-2 сосудосуживающего симпатомиметического агента, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антихолинергических агентов, включая антагонист мускаринового рецептора (М1, М2 и М3), такой как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агониста бета-адреноцептора (включая подтипы 1-4 бета-рецептора), такого как изопреналин, сальбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат или пирбутерол или его хиральный энантиомер.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и хромона, такого как кромогликат натрия или недокромил натрия.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, который модулирует ядерный рецептор гормона, такой как PPAR.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig, или с антагонистом, или с антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти-IgE (например, омализумаб).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и другого системного или применяемого местно противовоспалительного агента, такого как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и к комбинациям аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; с антивирусным агентом, включающим ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамивир и осельтамивир; с ингибитором протеиназы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин или зидовудин; или с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренз.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и сердечно-сосудистого агента, такого как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адреноцептора, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агента, понижающего уровень липидов, такого как статин или фибрат; модулятора морфологии клеток крови, такого как пентоксифиллин; тромболитического средства или антикоагулянта, такого как ингибитор агрегации тромбоцитов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агента, действующего на ЦНС, такого как антидепрессант (такой как сертралин), лекарственное средство против болезни Паркинсона (такое как депренил, L-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ, такой как селегин и разагилин, ингибитор соmР, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист NMDA, агонист никотина, агонист дофамина или ингибитор нейронной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агента для лечения острой или хронической боли, такого как анальгетик, действующий центрально или периферически (например, опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с применяемым парентерально или местно (включая ингаляцию) местным анальгетиком, таким как лигнокаин или его производное.

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также может быть использована в комбинации с агентом против остеопороза, включая гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF); (3) ингибитором фермента, превращающего интерлейкин (ICE); (4) ингибитором IMPDH; (5) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонист VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например, гефитиниб или иматиниба мезилат), серин/треониновой киназы (такой как ингибитор MAP киназы, такой как р38, JNK, протеинкиназы А, В, С или IKK), или киназы, участвующей в регуляции клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистом рецептора B₁ или В₂ кинина; (10) антиподагрическим агентом, например колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) средством, способствующим выведению мочевой кислоты, например, пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) стимулятором секреции гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGF ); (15) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например, с основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом рецептора NK₁ или NК₃ тахикинина, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором фермента, превращающего TNF-альфа (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS); (23) молекулой, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессирующейся на клетках ТН2 (такой как антагонист CRTH2); (24) ингибитором Р38; (25) агентом, модулирующим функцию Toll-подобных рецепторов (TLR), (26) агентом, модулирующим активность пуринергических рецепторов, таких как Р2Х7, или с (27) ингибитором активации транскрипционного фактора, такого как NFkB, API или STATS.

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также может быть использована в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:

(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинацию в том виде, как они используются в медицинской онкологии, такое как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидинподобный 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или анатоксин, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);

(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или йодоксифен), понижающий регулятор рецептора эстрогена (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист LHRH или агонист LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин или бузерелин), прогестоген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или экземестан) или ингибитор 5 -редуктазы, такой как финастерид;

(3) агент, который ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназы, подобный маримастату, или ингибитор функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);

(4) ингибитор функции фактора роста, например антитело против фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб или анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треониновой киназы, ингибитор семейства эпидермального фактора роста (например, ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR, такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033)), ингибитор семейства тромбоцитарного фактора роста или ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов;

(5) антиангиогенный агент, такой как агент, который ингибирует эффекты фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело против фактора роста сосудистых эндотелиальных клеток бевацизумаб, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354) или соединение, которое работает посредством другого механизма (например, линомид, ингибитор функции интегрина 3 или ангиостатин);

(6) агент, повреждающий сосуды, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;

(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, направленный на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503 или анти-ras антисмысловой агент;

(8) агент, используемый в генотерапевтическом подходе, например в подходах с замещением аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, в подходах с GDEPT (направленная на ген ферментативная терапия с применением пролекарств), таких как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального нитроредуктазного фермента, и подходах с увеличением устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, таких как генная терапия множественной лекарственной устойчивости, или

(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например, в подходах ex vivo и in vivo для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, в подходах для снижения анергии Т-клеток, в подходах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, в подходах с использованием цитокин-трансфицированных опухолевых клеточных линий и в подходах с использованием антиидиотипических антител.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний человека или состояний, при которых модуляция активности рецептора CRTD2 является полезной.

В контексте настоящего изобретения термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретных указаний противоположного. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

Согласно данному изобретению дополнительно предложен способ лечения заболеваний, опосредованных PGD2 или его метаболитами, где простаноид связывается с его рецептором (особенно с рецептором CRTh2), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, как определено выше.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания, особенно псориаза, у пациента, страдающего от указанного заболевания или подверженного риску указанного заболевания, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, как определено выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимые дозировки будут, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, желательного лечения или указанного расстройства.

Соединение формулы (I), его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы сами по себе, но обычно будут вводиться в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль/сольват формулы (I) (активный ингредиент) находится в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения данная фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99 мас.% (процентов по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все процентные содержания по массе взяты из расчета на всю композицию.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как здесь определено выше, в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкое и/или в дыхательные пути, или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и препаратов в виде сухого порошка; или системно, например, посредством перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, или путем подкожного введения, или путем ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально. Предпочтительно соединение по данному изобретению вводят перорально.

Данное изобретение теперь будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иначе:

(1) данные ¹H ЯМР, когда они приведены, выражены в виде дельта-значений для основных диагностических протонов, представленных в частях на миллион (млн^-1) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта;

(2) масс-спектры (МС): обычно приведены только ионы, которые указывают материнскую массу, если не указано иное;

(3) соединения, указанные в заголовке, из примеров и способов называли согласно правилам IUPAC, используя программу ACD/name и ACD/name batch (версия 8.0) от Advanced Chemical Development Inc, Канада;

(4) если не указано иное, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой проводили с использованием колонки Symmetry, NovaPak или Ex-Terra с силикагелем с обращенной фазой;

(5) растворители сушили над MgSO₄ или Na₂SO₄;

(6) использованы следующие сокращения:

ЕtOАс	этилацетат
Эфир	диэтиловый эфир
MgSO4	безводный сульфат магния
Na2SO4	безводный сульфат натрия
HCl	соляная кислота
DCM	дихлорметан
ДМСО	диметилсульфоксид
ч	час
МСРВА	3-хлорпероксибензойная кислота (Aldrich макс.77%)
мин	минуты
NaHCO3	гидрокарбонат натрия
TFA	трифторуксусная кислота
Pd(dppf)Cl2	комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(II) с дихлорметаном
THF	тетрагидрофуран
NaOH	гидроксид натрия
КT	комнатная температура

Пример 1

{[5-Хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

(1) 2'-(Бензилокси)-5'-хлорбифенил-4-илфенилсульфон

5-Хлор-2-(фенилметокси)фенил]бороновую кислоту (полученную способом из WO 2004089885A1) (0,5 г) в диоксане (20 мл) обрабатывали 1-бром-4-(фенилсульфонил)бензолом (0,57 г), полученным способом, используемым в JACS (1952), 74, 394-7. Добавляли карбонат натрия (0,40 г) и палладий(дифенилфосфиноферроцен)дихлорид (0,070 г) и смесь нагревали до 80°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили и выпаривали при пониженном давлении с получением масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/диэтиловый эфир, 2:1, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества, выход 0,9 г.

¹H ЯМР, CDCl₃: 8.00-7.92 (4Н, m), 7.67-7.49 (5Н, m), 7.30-7.19 (7Н, m), 7.02-6.95 (1H, d), 5.06 (2H, s).

(2) 5-Хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Продукт из примера 1, стадия (1) (0,9 г), обрабатывали 1,0 М трибромидом бора в DCM (3,10 мл) в сухом DCM (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили в ледяной воде и экстрагировали DCM, сушили (MgSO ₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке, выход 0,9 г.

МС: ИЭР(-vе) (ионизация электрораспылением с определением отрицательных ионов) 343 (М-1).

(3) трет-Бутил-{[5-хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}ацетат

В колбу загружали трет-бутилбромацетат (0,42 мл), сухой DMF (20 мл), карбонат калия (0,36 г) и продукт из примера 1, стадия (2) (0,9 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/диэтиловый эфир, 2:1, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла, выход 0,6 г.

МС: ИЭР(+vе) (ИЭР с определением положительных ионов) 476 (M+NH₄)

(4){[5-Хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта со стадии (3) (0,6 г), который перемешивали в TFA/DCM (1:1, 10 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, выход 0,31 г.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.03-7.62 (9Н, m), 7.42-7.39 (2Н, m), 7.08-7.05 (1Н, d), 4.74 (2Н, s).

МС: ИЭР(-vе) 401 (М-1).

Пример 2

{[3',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

(1) 4-Бром-2-фтор-1-(фенилсульфонил)бензол

4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид (2 г), бензол (1,3 мл) и хлорид железа(III) (35 мг) нагревали в запаянной пробирке с использованием микроволновой печи при 200 Вт в течение 15 секунд. После охлаждения в результате очистки колоночной флэш-хроматографией (элюент 20% ЕtOАс/гексан) получали соединение, указанное в подзаголовке, в виде твердого вещества, выход 1,8 г.

¹ H ЯМР, ДМСО-d6: 8.03-7.95 (3Н, m), 7.84 (1Н, dd), 7.80-7.65 (4H, m).

(2) 3',5-Дифтор-2-метокси-4'-(фенилсульфонил)бифенил

К раствору/суспензии продукта из части (1) (0,55 г), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,3 г) в толуоле (6 мл), этаноле (4 мл) и 2 М Nа₂СО₃ (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,05 г). Смесь нагревали до 85°С в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Остаток суспендировали в воде, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (элюент 10% диэтиловый эфир/гексан) получали соединение, указанное в подзаголовке, выход 0,39 г.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.08 (1Н, t), 8.00 (2H, d), 7.81-7.55 (5Н, m), 7.28 (2H, m), 7.17 (1H,m), 3.77 (3Н, s).

(3) 3',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Продукт со стадии (2) (0,44 г) обрабатывали 1,0 М трибромидом бора в DCM (3,7 мл) в DCM (10 мл) и перемешивали при 0°С в течение 18 ч. Смесь гасили в ледяной воде и экстрагировали ЕtOАс; сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, выход 0,39 г.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 9.97 (1Н, s), 8.07 (1Н, t), 7.99 (2H, d), 7.80-7.60 (5Н, m), 7.25 (1Н, m), 7.10 (1H, m), 6.96 (1Н, m).

(4) трет-Бутил-{[3',5-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.09 (1Н, t), 8.00 (2H, d), 7.80-7.65 (5Н, m), 7.34 (1Н, m), 7.25 (1Н, m), 7.07 (1Н, m), 4.71 (2H, s), 1.37 (9H, s).

(5) {[3',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта из части (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 13.08 (1Н, s), 8.08 (1Н, t), 8.00 (2H, d), 7.80-7.66 (5Н, m), 7.33 (1Н, m), 7.24 (1Н, m), 7.09 (1Н, m), 4.75 (2H, s).

МС: ХИАД-ve (химическая ионизация при атмосферном давлении с определением отрицательных ионов) 403 (М-1).

Пример 3

(2S)-2-{[3',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановая кислота

(1) трет-Бутил-(2S)-2-{[3',5-дифтop-4'-(фенилсульфонил)бифeнил-2-ил]окси}пропаноат

Диизопропилазодикарбоксилат (0,19 мл) добавляли к раствору продукта из примера 2, часть (3) (250 мг), трет-бутил-(R)-(+)-лактата (141 мг) и трифенилфосфина (252 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Через 20 минут удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии (элюент 10% этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде масла, выход 140 мг.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.09 (1Н, t), 8.00 (2Н, m), 7.81-7.66 (5Н, m), 7.34 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.02 (1H, m), 4.91 (1H, q), 1.40 (3H, d), 1.34 (9H, s).

(2) (2S)-2-{[3',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (1).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.08 (1H, t), 8.00 (2Н, d), 7.80-7.67 (5Н, m), 7.33 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.02 (1H, m), 4.95 (1H, q), 1.42 (3H, d).

МС:ХИАД-vе 417 (М-1).

Пример 4

{{5-Хлор-3'-фтор-4'-[{4-фторфенил)сульфонил1бифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 4-Бром-2-фтор-1-[(4-фторфенил)сульфонил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (1), с использованием 4-бром-2-фторбензолсульфонилхлорида и фторбензола.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.04 (2Н, m), 7.99 (1Н, t), 7.86 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.51 (2H, m).

2) 5-Хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-метоксибифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.1-8.05 (3Н, m), 7.65-7.44 (6Н, m), 7.19 (1H, d), 3.78 (3Н, s).

(3) 5-Хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 10.27 (1H, s), 8.09-8.04 (3Н, m), 7.7 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.52 (2Н, m), 7.41 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.99 (1H, d).

(4) трет-Бутил-({5-хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил)бифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.11-8.05 (3Н, m), 7.73-7.66 (2Н, m), 7.56-7.43 (4H, m), 7.09 (1H, m), 4.74 (2Н, s), 1.38 (9H, s).

(5) ({5-Хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО - d6: 13.13 (1H, s), 8.10-8.05 (3Н, m), 7.73 (1H, s), 7.7 (1H, dd), 7.53 (2Н, dt), 7.49 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.78 (2Н, s).

МС:ХИАД(-vе) 436 (М-1).

Пример 5

{[2',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

(1)1-Бром-2-фтор-4-(фенилсульфонил)бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (1), с использованием 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорида и бензола.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.04-7.97 (4Н, m), 7.74 (2Н, m), 7.65 (2H, m).

(2) 2,5'-Дифтор-2'-метоксибифенил-4-илфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.07 (2H, m), 7.91 (1Н, dd), 7.85 (1Н, dd), 7.75 (1H, m), 7.7-7.61 (3H, m), 7.29 (1Н, m), 7.21 (1Н, dd), 7.15 (1Н, dd), 3.72 (3H, s).

(3) 2',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 9.77 (1Н, s), 8.06 (2H, d), 7.89 (1Н, d), 7.83 (1Н, d), 7.78-7.63 (4Н, m), 7.12 (2H, m), 6.93 (1Н, m).

(4) {[2',5-Дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способами из примера 1, стадия (3), и из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 12.97 (1Н, s), 8.07 (2H, m), 7.91 (1Н, dd), 7.85 (1Н, dd), 7.77-7.64 (4Н, m), 7.29-7.21 (2H, m), 7.05 (1Н, dd), 4.67 (2H, s).

МС:ХИАД(-vе) 403 (М-1).

Пример 6

{[5-Хлор-2'-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

(1) 5'-Хлор-2-фтор-2'-метоксибифенил-4-илфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта из примера 5, стадия (1), и 5-хлор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.08-8.05 (2Н, m), 7.91 (1Н, dd), 7.84 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.7-7.62 (3H, m), 7.50 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.73 (3H, s).

(2) 5-Хлор-2'-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (1).

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 10.09 (1H, s), 8.08-8.05 (2Н, m), 7.89 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 7.77-7.72 (1H, m), 7.69-7.64 (3H, m), 7.32-7.27 (2Н, m), 6.96 (1H, dd).

(3){[5-Хлор-2'-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способами из примера 1, стадия (3), и из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 13.02 (1H, s), 8.09-8.06 (2Н, m), 7.92 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77-7.65 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.7 (2Н, s).

МС: ХИАД(-vе) 419 (М-1).

Пример 7

{[5-Фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси)уксусная кислота

(1) 4-Бром-1-(фенилсульфонил)-2-(трифторметил)бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (1), с использованием 4-бром-2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида и бензола.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.35 (1Н, d), 8.25 (1Н, dd), 8.21 (1Н, d), 7.88 (2H, d), 7.76-7.72 (1Н, m), 7.67-7.62 (2H, m).

(2) 5'-Фтор-2'-метокси-3-(трифторметил)бифенил-4-илфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 8.47 (1Н, d), 8.12 (1Н, dd), 8.09 (1Н, d), 7.92 (2H, d), 7.77-7.64 (3H, m), 7.40 (1Н, dd), 7.31 (1Н, td), 7.20 (1Н, dd), 3.78 (3H, s).

(3) 5-Фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 10.06 (1Н, s), 8.47 (1Н, d), 8.21-8.15 (2H, m), 7.91 (2H, d), 7.77-7.62 (3H, m), 7.35 (1Н, dd), 7.14 (1Н, m), 6.99 (1Н, dd).

(4) трет-Бутил-{[5-фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР ДMCO-d6: 8.47 (1Н, s), 8.25 (1Н, d), 8.17 (1Н, m), 7.92 (2H, d), 7.74 (1Н, m), 7.66 (2H, m), 7.42 (1Н, m), 7.28 (1Н, m), 7.13 (1Н, m), 4.74 (2H, s), 1.36 (9H,s).

{5) {[5-Фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР ДМСО-d6: 13.10 (1Н, s), 8.47 (1Н, d), 8.31 (1Н, d), 8.18 (1Н, dd), 7.92 (2H, d), 7.74 (1Н, m), 7.66 (2H, t), 7.42 (1Н, dd), 7.28 (1Н, td), 7.15 (1Н, dd), 4.78 (2H,s).

МС:ХИАД(-vе)453(М-1).

Пример 8

(2S)-2-({5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

(1) 4-Бромфенил-4-фторфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (1), с использованием 4-фторбензолсульфонилхлорида и бромбензола.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.1-8.02 (2Н, т), 7.94-7.82 (4Н, m), 7.53-7.44 (2Н, m).

(2) 5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-метоксибифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.13-8.06 (2Н, m), 8.00 (2Н, dt), 7.73 (2Н, dt), 7.54-7.38 (4H, m), 7.17 (1H, d), 3.76 (3H, s).

(3) 5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 10.14 (1Н, s), 8.14-8.07 (2Н, m), 8.01 (2Н, а), 7.81 (2Н, d), 7.54-7.46 (2Н, m), 7.36 (1Н, d), 7.29 (1Н, dd), 6.99 (1Н, d).

(4) трет-Бутил-(2S)-2-({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропаноат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 3, стадия (1), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.15-8.10 (2Н, m), 8.03 (2Н, d), 7.88 (2Н, d), 7.54-7.42 (4Н, m), 7.03-6.99 (1Н, m), 4.95 (1Н, q), 1.41 (3H, d), 1.36 (9H, s).

(5) (2S)-2-({5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.12-8.07 (2Н, m), 8.0 (2Н, d), 7.87 (2Н, d), 7.49 (2Н, t), 7.43-7.38 (2Н, m), 7.0 (1Н, d), 4.95 (1Н, q), 1.41 (3H, d).

МС: ХИАД(-vе) 433 (М-1).

Пример 9

({5-Хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

(1) 1-Бром-2-фтор-4-[(4-фторфенил)сульфонил]бензол

Хлорид железа(III) (0,5 г) добавляли к смеси 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорида (2,5 г) и фторбензола (3 мл) и затем перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 часов. Колбу охлаждали до комнатной температуры и остаток распределяли между водным NaHCO₃ и DCM. DCM слой промывали рассолом, сушили (MgSO₄ ) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из этанола с получением желтовато-коричневых кристаллов.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.15-7.98 (4Н, m), 7.76 (1Н, dd), 7.56-7.46 (2Н, m).

(2) 5'-Хлор-2-фтор-4-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метоксибифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.12 (2Н, dddd), 7.9 (1Н, dd), 7.82 (1Н, dd), 7.62 (1Н, t), 7.51-7.44 (3H, m), 7.33 (1Н, d), 7.14 (1Н, d), 3.7 (3H, s).

(3) 5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 10.12 (1Н, s), 8.2-8.14 (2Н, m), 7.93 (1Н, dd), 7.86 (1Н, dd), 7.68 (1Н, t), 7.52 (2Н, t), 7.35-7.28 (2Н, m), 6.98 (1Н, d).

(4) трет-Бутил-({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР ДМСО-d6: 8.21-8.14 (2Н, m), 7.95 (1Н, dd), 7.89 (1Н, dd), 7.74-7.68 (1Н, m), 7.58-7.41 (4Н, m), 7.05 (1Н, d), 4.68 (2Н, s), 1.36 (9H, s).

(5) (2S)-2-({5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.18-8.13 (2Н, m), 7.94 (1Н, dd), 7.86 (1Н, dd), 7.74-7.69 (1Н, m), 7.54-7.48 (2Н, m), 7.46 (1Н, dd), 7.39 (1Н, d), 7.06 (1Н, d), 4.70 (2Н, s).

МС:ХИАД(-vе) 437 (М-1).

Пример 10

(2S)-2-({5-Хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил)окси)пропановая кислота

(1) трет-Бутил-(2S)-2-({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропаноат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 3, стадия (1), с использованием продукта из примера 9, стадия (3).

¹H ЯМР ДMCO-d6: 8.21-8.14 (2Н, m), 7.96 (1Н, dd), 7.89 (1Н, dd), 7.78-7.73 (1Н, m), 7.56-7.46 (3Н, m), 7.42 (1Н, d), 7.0 (1Н, d), 4.88 (1Н, q), 1.36-1.33 (12H, m).

(2) (2S)-2-({5-Хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР ДMCO-d6: 8.18-8.12 (2Н, m), 7.93 (1Н, dd), 7.87-7.79 (2Н, m), 7.53-7.47 (2Н, m), 7.42 (1Н, dd), 7.37 (1Н, d), 6.97 (1Н, d), 4.78 (1Н, q), 1.31 (3Н, s).

МС: ХИАД(-vе) 451 (М-1).

Пример 11

(2S)-2-({3',5'-Дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

1) 1,1'-Дитиобис(2-фторбензол)

Сульфурилхлорид (0,7 мл) добавляли по каплям к раствору 2-фторбензолтиола (1,5 мл) в DCM (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле изогексаном с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде масла, выход 1,7 г.

МС: ХИАД(+vе) 254 (М+Н).

2) 4-Бром-2-фтор-1-[(2-фторфенил)тио]бензол

4-Бром-2-фтор-1-йодбензол (1,67 г) добавляли к раствору изопропилмагния хлорида (2,79 мл, 2 М раствор в THF) в THF (8 мл), который охлаждали до 0°С и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь затем добавляли к раствору продукта со стадии (1) в THF (5 мл). Реакционной смеси позволяли достичь КТ в течение ночи, затем перемешивали ее при 40°С в течение 1 часа и при 50°С в течение еще 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли хлоридом аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтилэфирные фракции сушили (MgSO₄) и выпаривали при пониженном давлении, выход 1,9 г. Использовали непосредственно без дальнейшей очистки.

МС: ХИАД(+vе) 302 (М+Н).

3) 4-Бром-2-фтор-1-[(2-фторфенил)сульфонил]бензол

МСРВА (2,58 г) добавляли к раствору продукта со стадии (2) (1,8 г) в DCM (25 мл) при 0°С. Реакционной смеси позволяли достичь КT и перемешивали ее в течение 23 часов. Реакционную смесь промывали водным метабисульфитом натрия, водным NаНСО ₃, сушили (MgSO₄) и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя изогексаном, затем смесью изогексан/этилацетат, 4:1, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества, выход 0,71 г.

¹H ЯМР, СDСl ₃: 8.16 (1Н, t), 8.05 (1Н, t), 7.67-7.62 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.13 (1H, t).

4) 3',5-Дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]-2-метоксибифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (3) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.12 (2Н, dddd), 7.9 (1Н, dd), 7.82 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.51-7.44 (3H, m), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.7 (3H, s).

5) 3',5-Дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (4).

МС: ХИАД(-vе) 363 (М-Н).

6) Метил-(2R)-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пропаноат

Раствор метил-(R)-(+)-лактата (6,66 г) в ацетонитриле (33 мл) охлаждали до 5°С и добавляли триэтиламин (9,8 мл) с последующим добавлением триметиламина гидрохлорида (0,62 г). Добавляли по каплям отдельный раствор пара-толуолсульфонилхлорида (11,6 г) в ацетонитриле (33 мл) в течение 20 мин, поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Добавляли диэтиловый эфир и воду, и органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого масла (13,71 г).

¹H ЯМР, CDCl₃: 7.82 (2Н, d), 7.35 (2Н, d), 4.95 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.51 (3H, d).

7) Метил-(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропаноат

Продукт со стадии (5) (175 мг), продукт со стадии (6) (124 мг) и карбонат калия (133 мг) в ацетонитриле (10 мл) загружали в колбу и перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя изогексаном, затем смесью изогексан/этилацетат, 4:1, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла, выход 121 мг.

МС:ХИАД(+vе) 451 (М+Н).

8) (2S)-2-({3',5-Дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

Продукт со стадии (7) (121 мг), 1 М NaOH (0,4 мл), THF (2 мл) и DCM (2 мл) загружали в колбу, перемешивали в течение 3 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕtOАс, промывали 1 М HCl. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, выход 63 мг.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.12 (2Н, q), 7.89-7.8 (2Н, m), 7.75 (1Н, dd), 7.56 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.96 (1H, q), 1.43 (3Н, d).

МС: ХИАД(-vе) 435 (М-Н).

Пример 12

(2S)-2-({3',5-Дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил)бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

1) 4-Бром-2-фтор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 9, стадия (1), используя 4-бром-2-фторбензолсульфонилхлорид и анизол.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 7.94 (1H, t), 7.89-7.85 (2Н, m), 7.8 (1H, dd), 7.71-7.68 (1H, m), 7.18-7.14 (2Н, m), 3.84 (3Н, s).

2) 2-(Бензилокси)-3',5-дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), используя продукт со стадии (3) и [2-(бензилокси)-5-фторфенил]бороновую кислоту.

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 8.01 (1H, t), 7.9 (2Н, d), 7.64 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.33-7.29 (6H, m), 7.26-7.23 (2Н, m), 7.2-7.16 (2Н, m), 5.12 (2Н, s), 3.85 (3Н, s).

3) 3',5-Дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Суспензию продукта со стадии (2) (838 мг) в уксусной кислоте (30 мл) и 10% Pd/C (200 мг) перемешивали при давлении водорода 2 бар (200 кПа) в течение 30 мин. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали с получением соединения, указанного в подзаголовке, выход 630 мг.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.04-7.99 (1Н, m), 7.91 (2Н, dd), 7.68 (1H, dd), 7.6 (1H, dd), 7.23 (1H, dd), 7.18 (2Н, dd), 7.09 (1H, td), 6.95 (1H, dd), 3.85 (3H, s).

4) трет-Бутил-(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропаноат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 3, стадия (1), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.08-8.02 (1H, m), 7.93 (2Н, dd), 7.73 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.28-7.15 (3H, m), 7.02 (1H, dd), 4.91 (1H, q), 3.86 (3H, s), 1.41 (3H,d), 1.34 (9H,s).

5) (2S)-2-({3',5-Дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.01 (1H, t), 7.92 (2Н, d), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.20-7.12 (3H, m), 6.96 (1H, dd), 4.74 (1H, q), 3.85 (3H, s), 1.34 (3H, d).

МС:ХИАД(-vе) 447 (М-1).

Пример 13

(2S)-2-({3',5-Дифтор-4'-[(3-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

1) 1,1'-Дитиобис(3-фторбензол)

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 11, стадия (1), с использованием 3-фторбензолтиола.

¹H ЯМР, CDCl₃: 7.3-7.21 (6Н, m), 6.92 (2Н, tt).

2) 4-Бром-2-фтор-1-[(3-фторфенил)сульфонил]бензол

Раствор продукта со стадии (1) (1,98 г) и изоамилнитрита (1,6 мл) в сухом ацетонитриле (25 мл) перемешивали при 50°С. Добавляли порциями 4-бром-2-фторанилин (1,23 г), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток (2,1 г) растворяли в DCM (25 мл) и добавляли порциями МСРВА (6 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водным раствором метабисульфита натрия, водным NаНСО₃, сушили (МgSO₄) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан/этилацетат, 9:1, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (0,67 г).

¹H ЯМР, CDCl₃: 7.96 (1Н, td), 7.8 (1Н, dq), 7.7 (1H, dq), 7.56-7.49 (2H, m), 7.33 (2H, dd).

3) 3,5'-Дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил-3-фторфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (2) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, CDCl₃: 8.10 (1Н, t), 7.85 (1Н, d), 7.75 (1Н, d), 7.54 (1Н, td), 7.46 (1Н, dd), 7.36-7.3 (2H, m), 7.07 (1Н, ddd), 7.01 (1Н, dd), 6.92 (1Н, dd), 3.79 (3Н, m).

4) 3',5-Дифтор-4'-[(3-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3).

МС: ХИАД(-vе) 363 (М-Н).

5) Метил-(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(3-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропаноат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 11, стадия (7), с использованием продукта со стадии (4) и продукта из примера 11, стадия (6).

¹H ЯМР, CDCl₃: 8.11 (1Н, t), 7.86 (2H, d), 7.76 (1Н, d), 7.58-7.51 (2H, m), 7.47 (1Н, dd), 7.33 (1Н, dd), 7.04-6.98 (2H, m), 6.82-6.77 (1Н, m), 4.72 (1Н, q), 3.72 (3H, s), 1.51 (3H, d).

6) (2S)-2-({3',5-Дифтop-4'-[(3-фтopфeнил)cульфoнил]бифeнил-2-ил}окси)пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 11, стадия (8), с использованием продукта со стадии (5).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.1 (1Н, t), 7.87-7.736 (5Н, m), 7.67 (1H, td), 7.33 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.96 (1H, q), 1.43 (3H, d).

MC: ХИАД(-vе) 435 (М-Н).

Пример 14

({5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 4-Бром-3-метилфенил-4-фторфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 9, стадия (1), с использованием 4-бром-3-метилбензолсульфонилхлорида и фторбензола.

¹H ЯМР, CDCl₃ : 7.97-7.92 (2Н, m), 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.19 (2H, t), 2.45 (3H, s).

2) 5'-Хлор-4-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метокси-2-метилбифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

MC: ХИАД(+vе) 391 (М+Н).

3) 5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

MC: ХИАД(-vе) 375 (М-Н).

4) трет-Бутил-({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3).

MC: ХИАД(+vе) 435 (M-tBu).

5) ({5-Хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d ₆: 8.10 (2Н, ddd), 7.89 (1Н, d), 7.8 (1H, dd), 7.49 (2H, tt), 7.43-7.39 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.66 (2H, s), 2.2 (3H, s).

МС:ХИАД(-vе) 447 (М-1).

Пример 15

(2S)-2-{[2'-Хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановая кислота

1) 4-Бром-3-хлорфенилфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 9, стадия (1), с использованием 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлорида и бензола.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.19 (1H, d), 8.05-8.03 (3H, m), 7.83 (1H, dd), 7.74 (1H, t), 7.65 (2H, t).

2) 2-Хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.11-8.07 (3H, m), 7.96 (1H, dd), 7.78-7.73 (1H, m), 7.68 (2H, t), 7.59 (1H, d), 7.28 (1H, td), 7.16-7.11 (2H, m), 3.69 (3H, s).

3) 2'-Хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2. стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР ДМСО-d6: 9.68 (1H, s), 8.09-8.06 (3H, m), 7.94 (1H, dd), 7.77-7.72 (1H, m), 7.7-7.65 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, td), 7.02 (1H, dd), 6.92 (1H, dd).

4) трет-Бутил-(2S)-2-({2'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропаноат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 3, стадия (1), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.12-8.06 (3Н, m), 8.019-7.95 (1Н, m), 7.79-7.72 (1H, m), 7.67 (3Н, t), 7.25 (1H, td), 7.17 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 4.77-4.68 (1H, m), 1.32 (9H,s), 1.26 (3H, d).

5) (2S)-2-({2'-Хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 3, стадия (1), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.12-8.07 (3Н, m), 7.97 (1H, dd), 7.8-7.65 (4H, m), 7.21 (1H, td), 7.14 (1H, dd), 6.96 (1H, dd), 4.69-4.6 (1H, m), 1.25 (3Н, d).

МС: ХИАД(-vе) 433 (М-1).

Пример 16

({3'-Фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 3-Фтор-2'-метокси-5'-метилбифенил-4-ил-4-фторфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта из примера 4, стадия (1), и (2-метокси-5-метилфенил)бороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 8.10-8.03 (3Н, m), 7.60 (1H, dd), 7.55-7.50 (3Н, m), 7.23 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.04 (1H, d), 3.74 (3Н, s), 2.28 (3Н, s).

2) 3'-Фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (1).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 9.71 (1H, s), 8.09-8.02 (3Н, m), 7.68 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.54-7,49 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 2.23 (3Н, s).

3) трет-Бутил-({3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.09-8.04 (3Н, m), 7.69-7.63 (2Н, m), 7.55-7.49 (2Н, m), 7.24 (1Н, d), 7.19 (1Н, dd), 6.93 (1Н, d), 4.67 (2Н, s), 2.28 (3Н, s), 1.38 (9H, s).

4) ({3'-Фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.1-8.03 (3Н, m), 7.71-7.67 (2Н, m), 7.55-7.49 (2Н, m), 7.23 (1Н, d), 7.19 (1Н, dd), 6.95 (1Н, d), 4.71 (2Н, s), 2.27 (3Н, s).

Пример 17

({5-Хлор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 1-Бром-4-[(4-метоксифенил)сульфонил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 9, стадия (1), с использованием 4-бромбензолсульфонилхлорида и анизола.

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 7.91-7.87 (2Н, m), 7.86-7.80 (4H, m), 7.16-7.12 (2Н, m), 3.83 (3Н, s).

2) 2-(Бензилокси)-3',5-дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и [2-(бензилокси)-5-хлорфенил]бороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 7.95-7.91 (4H, m), 7.77-7.74 (2Н, m), 7.43 (1Н, dd), 7.40 (1Н, d), 7.31-7.29 (5H, m), 7.23 (1Н, d), 7.16-7.13 (2Н, m), 5.14 (2Н, s), 3.83 (3Н, s).

3) 3',5-Дифтор-4'-[4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 12, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2) и 10% Pd/C в уксусной кислоте.

¹ H ЯМР, ДМСО-d6: 8 7.95-7.89 (4H, m), 7.76 (2Н, dd), 7.32 (1Н, d), 7.25 (1Н, dd), 7.16-7.11 (2H, m), 6.97 (1H, d), 3.83 (3H, d).

4) трет-Бутил-({5-хлор-4'-[4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3) и трет-бутилбромацетата, который непосредственно использовали на стадии (5) без дальнейшей идентификации.

5) ({5-Хлор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 7.96-7.91 (4Н, m), 7.81-7.78 (2Н, m), 7.42-7.39 (2Н, m), 7.15 (2Н, dd), 7.06 (1Н, dd), 4.74 (2Н, s), 3.83 (3H, s).

Пример 18

({4'-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-3',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 1,1'-Дитиобис(2-хлорбензол)

Гексаметилдисилазан (4,4 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2-хлорбензолтиола (2,0 мл) и ДМСО (3,7 мл) в сухом ацетонитриле при комнатной температуре. Через 2 ч белый осадок фильтровали и промывали (холодный ацетонитрил) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (2,27 г).

¹H ЯМР, CDCl₃: 7.56 (2Н, dd), 7.36 (2Н, dd), 7.26-7.14 (4Н, m).

2) 4-Бром-1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-2-фторбензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 13, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 4-бром-2-фторанилина.

¹H ЯМР, CDCl₃: 8.38 (1Н, dt), 8.10 (1Н, dd), 7.60-7.51 (3H, m), 7.45 (1Н, dd), 7.29 (1H, dd).

3) 2-Хлорфенил-3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-илсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (2) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты, которую непосредственно использовали на стадии (4) без дальнейшей идентификации.

4) 4'-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-3',5-дифторбифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3) и трибромида бора.

МС: MM(-ve) 379 (М-Н).

5) трет-Бутил-({4'-({2-хлорфенил)сульфонил]-3',5-дифторбифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (4), который непосредственно использовали на стадии (4) без дальнейшей идентификации.

6) ({4'-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-3',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (5).

¹H ЯМР ДМСО-d6: 8.32 (1Н, а), 8.14 (1Н, t), 7.82-7.67 (5Н, m), 7.36 (1Н, dd), 7.24 (1Н, td), 7.09 (1Н, dd), 4.74 (2H, s).

МС: MM(-ve) 437 (М-Н).

Пример 19

(2S)-2-{[3'-Хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановая кислота

1) 4-Бром-2-хлор-1-(фенилсульфонил)бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 9, стадия (1), с использованием 4-бром-2-хлорбензолсульфонилхлорида и бензола.

МС: MM(-ve) 331 (М-Н).

2) 3'-Хлор-5-фтор-2-метокси-4'-(фенилсульфонил)бифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.37 (1Н, dd), 8.00 (2Н, dd), 7.61 (3Н, dd), 7.53 (2H, td), 7.07 (1Н, ddd), 7.02 (1Н, dd), 6.92 (1Н, dd), 3.79 (ЗН, s).

3) 3'-Хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

МС: MM(-ve) 361 (М-Н).

4) Метил-(2S)-2-{(3'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропаноат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 11, стадия (7), с использованием продукта со стадии (3) и продукта из примера 11, стадия (6).

МС: MM(+ve) 449 (М+Н).

5) (2S)-2-{[3'-Хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 11, стадия (8), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДMCO-d6: 8.32 (1Н, d), 7.98-7.96 (3Н, m), 7.93 (1Н, dd), 7.76 (1Н, tt), 7.67 (2H, t), 7.35 (1Н, dd), 7.23 (1Н, td), 7.03 (1Н, dd), 4.95 (1Н, q), 1.42 (3Н, d).

МС: MM(-ve) 433 (М-Н).

Пример 20

({4'-[(3-Хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 1,1'-Дитиобис(3-хлорбензол)

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 11, стадия (1), с использованием 3-хлорбензолтиола.

МС: MM(+ve) 287 (М+Н).

2) 1-Бром-4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-фторбензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 13, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 4-бром-3-фторанилина.

¹H ЯМР, CDCl₃: 7.91 (1Н, t), 7.82 (1H, dt), 7.74 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.59-7.56 (1H, m), 7.48 (1H, t).

3) 3-Хлорфенил-2,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-илсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (2) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты.

МС: ХИАД(-vе) 393 (М-Н).

4) 4'-[(3-Хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3) и трибромида бора.

МС: ХИАД(-vе) 381 (М-Н).

5) трет-Бутил-({4'-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (4).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.10 (1H, t), 7.98 (2H, dd), 7.55-7.49 (3Н, m), 7.45 (1H, dd), 7.07-7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.48 (2H, s), 1.44 (9H, s).

6) ({4'-[(3-Хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (5).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.09 (1H, t), 8.00 (2H, t), 7.77-7.72 (4H, m), 7.32 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.09 (1H, dd), 4.74 (2H, s).

МС: MM(-ve) 437 (М-Н).

Пример 21

({2'-Фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

1) 2-Фтор-2'-метокси-5'-метилбиФенил-4-ил-4-фторфенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта из примера 9, стадия (1), и 5-метил-2-метоксибензолбороновой кислоты.

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.00 (2Н, ddd), 7.73 (1Н, dd), 7.66 (1H, dd), 7.49 (1H, dd), 7.24-7.18 (3H, m), 7.01 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.76 (3H, s), 2.31 (3H, s).

2) 2'-Фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (1).

МС: MM(-ve) 360 (М-Н).

3) трет-Бутил-({2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

МС: MM(-ve) 472 (М-Н).

4) ({2'-Фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.14 (2Н, ddd), 7.90 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 7.50 (2Н, dd), 7.20 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.62 (2Н, s), 2.22 (3H, s).

MC: MM(-ve) 417 (M-H).

Пример 22

{[3'-Фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

1) 3'-Фтор-2-метокси-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта из примера 2, стадия (1), и (2-метокси-5-метилфенил)бороновой кислоты.

МС: ЭР(+) 357 (М+1).

2) 3'-Фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (1).

МС: ХИАД(-vе) 341 (М-1).

3) трет-Бутил-{[3'-фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2).

МС: ХИАД(-vе) 401 (М-[трет-бутил]).

4) {[3'-Фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (3).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.06 (1Н, t), 7.99 (2Н, d), 7.77 (1H, tt), 7.70-7.66 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 4.71 (2Н, s), 2.27 (3H, s).

МС: ХИАД(-vе) 399 (М-1).

Пример 23

{[5-Хлор-3'5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

1) 4-Бром-2,6-дифторфенилфенилсульфон

Раствор дифенилдисульфида (1,26 г) и изоамилнитрита (1,2 мл) в сухом ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 50°С. Добавляли порциями 4-бром-2,6-дифторанилин (1,0 г), реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток (2,1 г) растворяли в уксусной кислоте (7,5 мл), добавляли перекись водорода (0,7 мл, 30% водной мас./мас.) и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Добавляли лед, смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, бежевое твердое вещество отфильтровывали (0,76 г) и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

2) 5'-Хлор-3,5-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил-фенилсульфон

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (2), с использованием продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-метоксибензолбороновой кислоты, которую непосредственно использовали на стадии (4) без дальнейшей идентификации.

МС: MM(-ve) 394 (М-Н).

3) 4'-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-3',5-диФторбифенил-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 2, стадия (3), с использованием продукта со стадии (2) и трибромида бора.

МС: MM(-ve) 379 (М-Н).

4) трет-Бутил-{[5-хлор-3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом из примера 1, стадия (3), с использованием продукта со стадии (3), который непосредственно использовали на стадии (4) без дальнейшей очистки.

МС: ЭР(+) 495 (М+Н).

5) {[5-Хлор-3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом из примера 1, стадия (4), с использованием продукта со стадии (5).

¹H ЯМР, ДМСО-d6: 8.04 (2Н, а), 7.81 (1Н, tt), 7.71 (2Н, t), 7.65 (1Н, s), 7.62 (1H, s), 7.54 (1Н, а), 7.46 (1Н, dd), 7.12 (1Н, d), 4.80 (2Н, s).

МС: MM(-ve) 437 (М-Н).

Фармакокинетические данные для крыс

Фармакокинетические исследования на крысах при в/в и п/о введении

Тестируемые пробы приготавливали в концентрации 1 мг/мл в подходящем растворителе и вводили крысам Sprague Dawley либо через хвостовую вену (в/в, 1 мл/кг), либо через рот (п/о, 3 мл/кг). Пробы крови брали из хвостовой вены (с обратной стороны относительно в/в введения) последовательно в разные моменты времени и помещали на лед. Пробы крови центрифугировали и плазму удаляли для анализа. Пробы плазмы затем анализировали с использованием МС/МС и концентрации исходного соединения определяли из стандартной кривой. График "концентрация в плазме в зависимости от времени" анализируют с использованием имеющейся в продаже программы WinNonLin 3.1 (Pharsight, Mountain View, CA). Определяют фармакокинетические параметры, такие как клиренс, объем распределения и период полувыведения. Соединения формулы (I) имеют период полувыведения более 2,5 часов.

Фармакологические данные

Анализ связывания лиганда

[³H]PGD₂ с удельной активностью 100-210 Ки/ммоль приобретали у Perkin Elmer Life Sciences. Все другие реактивы имели аналитическую степень чистоты.

Клетки НЕК, экспрессирующие rhCRTh2/G 16, рутинно поддерживали в DMEM, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (HyClone), 1 мг/мл генетицина, 2 мМ L-глутамина и 1% заменимых аминокислот. Для получения мембран прикрепленные трансфицированные клетки НЕК выращивали до конфлюентности в сосудах для двухслойных тканевых культур (Fisher, каталожный номер ТКТ-170-070Е). Максимальные уровни экспрессии рецептора индуцировали добавлением 500 мМ бутирата натрия в течение последних 18 часов культивирования. Прикрепленные клетки один раз промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS, 50 мл на сосуд с клетками) и открепляли добавлением 50 мл на сосуд с клетками ледяного буфера для гомогенизации мембран [20 мМ HEPES (рН 7,4), 0,1 мМ дитиотрейтол, 1 мМ ЭДТА, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 100 мкг/мл бацитрацина]. Клетки осаждали центрифугированием при 220×g в течение 10 мин при 4°С, ресуспендировали в половине исходного объема свежего буфера для гомогенизации мембран и разрушали с использованием гомогенизатора Polytron в течение 2×20-секундных импульсов, все время выдерживая пробирку во льду. Неразрушенные клетки удаляли центрифугированием при 220×g в течение 10 мин при 4°С и мембранную фракцию осаждали центрифугированием при 90000×g в течение 30 мин при 4°С. Конечный осадок ресуспендировали в 4 мл буфера для гомогенизации мембран на используемый сосуд с клетками и определяли содержание белка. Мембраны хранили при -80°С в подходящих аликвотах.

Все анализы проводили в белых 96-луночных NBS планшетах Corning с прозрачным дном (Fisher). Перед анализом мембраны клеток НЕК, содержащие CRTh2, наносили на шарики SPA PVT WGA (Amersham). Для покрытия мембраны инкубировали с шариками обычно в соотношении 25 мкг мембранного белка на 1 мг шариков при 4°С с постоянным встряхиванием в течение ночи. (Оптимальные концентрации для покрытия определяли для каждой партии мембран). Шарики осаждали центрифугированием (800×g в течение 7 минут при 4°С), промывали один раз буфером для анализа (50 мМ HEPES, рН 7,4, содержащий 5 мМ хлорид магния) и, наконец, ресуспендировали в буфере для анализа при концентрации шариков 10 мг/мл.

Каждая проба для анализа содержала 20 мкл 6,25 нМ [³H]PGD₂ , 20 мкл насыщенных мембранами SPA шариков как в буфере для анализа, так и в 10 мкл раствора соединения или 13,14-дигидро-15-кето-простагландина D₂ (DK-PGD₂, для определения неспецифического связывания, химическая компания Cayman). Соединения и DK-PGD ₂ растворяли в ДМСО и разбавляли в том же растворителе до 100x относительно требующейся конечной концентрации. Добавляли буфер для анализа для получения конечной концентрации 10% ДМСО (соединения теперь находились в 10x относительно требующейся конечной концентрации), и это представляло собой раствор, который добавляли в планшет для анализа. Планшет для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов и осуществляли счет радиоактивности на жидкостном сцинтилляционном счетчике Wallac Microbeta (1 минута на лунку). Соединения формулы (I) имеют значение рIС₅₀ более 8,5.

Конкретно, пример 7 имеет значение рIС₅₀ 8,5; пример 8 имеет значение рIС₅₀ 8,8; пример 15 имеет значение рIС₅₀ 8,8.