ингибиторы аспартат-протеазы

Формула изобретения

1. Соединение общей структурной формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль,

где Z обозначает -О- или -СН₂- или -СН₂ -СН₂-;

X₁ обозначает ковалентную связь или -O-;

Y₁ обозначает ковалентную связь или С₁-С₁₀ алкилен, при условии, что Y ₁ является ковалентной связью только тогда, когда X ₁ обозначает ковалентную связь;

R¹ обозначает а) (С₃-С₇)циклоалкил или б) фенил или гетероарил, который представляет собой одновалентный гетероароматический моноциклический кольцевой радикал, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, возможно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, (С ₁-С₆)алкила или (С₁-С₆ )-алкокси;

R² обозначает -OC(O)(NH₂ ), -OC(O)(NHR⁹), -NHC(O)OR⁹, -C(O)R ⁹, -C(O)(NH₂), -C(O)(NHR⁹) или -NHC(O)H, где R⁹ обозначает линейный или разветвленный C ₁-C₅ алкил или линейный или разветвленный (C ₁-C₅)алкоксиалкил;

R³ обозначает Н, C₁-С₅ алкил, -NHC(O)R¹⁰ или ОН, где R¹⁰ обозначает C₁-С₃ алкил, при условии, что, когда R³ обозначает -ОН, тогда X₁ не является О и R²-Y₁ -X₁ не является -OC(O)(NH₂), -OC(O)(NHR ⁹)-, NHC(O)OR⁹ или -NHC(O)H;

Q обозначает Q1 или Q4:



где N и N присоединены к связям, обозначенным волнистой чертой;

R⁴ обозначает Н;

R⁵ и R⁶ независимо обозначают:

а) Н, (С₁-С₁₀)алкил, (С₄-С ₁₀)циклоалкилалкил, гидроксилированный (C₄-С ₁₀)циклоалкилалкил, гало(С₄-С₁₀)циклоалкилалкил, (С₁-С₂)алкил(С₄-С₁₀ )циклоалкилалкил, (С₄-С₁₀)бициклоалкил(С ₁-С₃)алкил, (С₁-С₅)алкокси(С ₁-С₅)алкил; или насыщенный гетероциклил (С ₁-С₃)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или

б) фенил(С₁-С₂)алкил, феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С₁-С₃ )алкила, (С₁-С₃)алкокси; при условии, что R⁵ и R⁶ оба не являются Н;

G обозначает NH₂ или NHR⁷;

R⁷ обозначает (С₁-С₆)алкил; или

R⁵ и R⁷ вместе обозначают -СН₂, -(СН ₂)₂ или -(СН₂)₃, возможно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (С₁ -С₈)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂ )алкила или (С₁-С₈)алкокси.

2. Соединение по п.1, представленное структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что один из R ⁵ и R⁶ обозначает Н или метил, а другой обозначает

а) Н, (С₁-С₁₀)алкил, (С₄ -С₁₀)циклоалкилалкил, гидроксилированный(С₄ -С₁₀)циклоалкилалкил, гало(С₄-С₁₀ )циклоалкилалкил, (С₁-С₂)-алкил(С₄ -С₁₀)циклоалкилалкил, (С₄-С₁₀ )бициклоалкил(С₁-С₃)-алкил, (С₁ -С₅)алкокси(С₁-С₅)алкил, или насыщенный гетероциклил(С₁-С₃)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или

б) фенил(С₁-С ₂)алкил, феноксиметил, каждый из которых возможно является замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, или (С₁-С₃)алкила, (С₁-С ₃)алкокси.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R⁶ обозначает Н или метил, или R⁵ обозначает Н или метил.

5. Соединение по п.2, представленное структурной формулой, выбранной из группы, включающей:



или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ обозначает:

а) Н, (С₁-С ₁₀)алкил, (С₄-С₁₀)циклоалкилалкил, гидроксилированный (C₄-С₁₀)циклоалкилалкил, гало(С₄-С₁₀)циклоалкилалкил, (С₁ -С₂)-алкил(С₄-С₁₀)циклоалкилалкил, (С₄-С₁₀)бициклоалкил(С₁-С ₃)алкил, (С₁-С₅)алкокси(С₁ -С₅)алкил; или насыщенный гетероциклил(С₁ -С₃)алкил; где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или

б) фенил(С₁-С₂)алкил или феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С₁-С₃ )алкила, (С₁-С₃)алкокси.

6. Соединение по п.5, представленное структурной формулой



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹¹ обозначает фтор, хлор, бром, (С₁ -С₆)алкил, (С₁-С₆)-алкокси;

n равен 0, 1, 2 или 3 и

m равен 2 или 3.

7. Соединение по п.5, представленное структурной формулой, выбранной из группы, включающей:



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹¹ обозначает фтор, хлор, бром, (С₁ -С₆)алкил, (С₁-С₆)-алкокси;

n равен 0, 1, 2 или 3 и

m равен 2 или 3.

8. Соединение по п.6 или 7, отличающееся тем, что

R ⁵ обозначает (С₁-С₇)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, 2-(циклогексил)метил, (C₁-C₂)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)метил или (тетрагидропиранил)метил; и

R⁶ обозначает Н или метил;

G обозначает NH₂ или NHR ⁷;

R⁷ обозначает метил или R⁵ и R⁷ вместе образуют -(CH₂)₃ , возможно замещенный (С₁-С₄)алкилом или циклогексилом.

9. Соединение по п.8, представленное структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.8, представленное структурной формулой, выбранной из:



или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представленное следующей структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁵ обозначает Н или метил;

R ⁶ обозначает Н, (С₁-С₇)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, (С ₁-С₂)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)-метил или (тетрагидропиранил)метил; и

R¹¹ обозначает фтор, хлор, бром, (С₁-С₆)алкил, (С ₁-С₆)алкокси;

n равен 0, 1, 2 или 3 и

m равен 2 или 3.

12. Соединение по п.1, представленное структурной формулой, выбранной из:



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁵ обозначает Н или метил;

R ⁶ обозначает H, (С₁-С₇)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, (С ₁-С₂)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)метил или (тетрагидропиранил)метил; и

R¹¹ обозначает фтор, хлор, бром, (С₁-С₆)алкил, (С ₁-С₆)-алкокси;

n равен 0, 1, 2 или 3 и

m равен 2 или 3.

13. Соединение по пп.11 и 12, отличающееся тем, что R⁵ обозначает Н или метил;

R⁶ обозначает (С₁-С₇)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, (С₁-С₂)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)-метил или (тетрагидропиранил)метил;

G обозначает NH₂ или NHR⁷;

R⁷ обозначает метил или R⁵ и R⁷ вместе образуют (CH₂ )₃, возможно замещенный (С₁-С₄ )алкилом или циклогексилом.

14. Соединение по п.13, представленное следующей структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.13, представленное структурной формулой, выбранной из:



или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по одному из пп.8-10 и 13-15, отличающееся тем, что R⁹ обозначает метил или этил и R¹¹ обозначает хлор, фтор или метил.

17. Соединение по п.16, представленное структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.16, представленное структурной формулой, выбранной из:











или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, выбранное из группы, включающей

метил-(S)-4-(3-хлорфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;

метил-(S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;

метил-(S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;

метил-(S)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-4-((R)-1-((S)-1-(транс-4-фторциклогексил)-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;

метил-(S)-4-ацетамидо-4-(3-хлорфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-бутилкарбамат;

метил-(S)-4-(3-хлорфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-пропионамидобутилкарбамат;

метил-2-((R)-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-ил-карбамоил)пиперидин-3-ил)(3-фторфенил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-((R)-1-((S)-1-амино-3-циклогексилпропан-2-илкарбамоил)-пиперидин-3-ил)(3-хлорфенил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-(3-хлорфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-амино-1-циклогексилбутан-2-ил-карбамоил)пиперидин-3-ил)(3-хлорфенил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-ил-карбамоил)пиперидин-3-ил)(2,3-дифторфенил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-1-(3-хлорфенил)-1-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)этокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-(3-хлор-2-фторфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-(3-хлор-2-фторфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-(3-хлор-5-фторфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-(3-хлорфенил)((R)-1-((S)-1-(транс-4-фторциклогексил)-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;

метил-2-((R)-(3-хлор-2-фторфенил)((R)-1-((S)-1-(транс-4-фторциклогексил)-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат; и метил-2-((R)-(3-хлорфенил)((R)-1-((S)-1-(3-норадамантил)-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат или

фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ренина, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ антагонизации одной или более аспартат-протеаз у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что аспартат-протеаза представляет собой ренин.

23. Способ лечения опосредованного аспартат-протеазой нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное нарушение является гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, сердечным фиброзом, инфарктом после кардиомиопатии, нефропатией, васкулопатией, нейропатией, заболеванием коронарных сосудов, гипертензией после хирургического вмешательства, рестенозом после аигиопластики, повышенным внутриглазным давлением, глаукомой, анормальным ростом сосудов, гиперальдостеронизмом, состоянием беспокойства или расстройством познавательных способностей.

25. Соединение, представленное структурной формулой



или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ренина, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение, представленное структурной формулой



или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Способ лечения опосредованного аспартат-протеазой нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой



или его фармацевтически приемлемой соли.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное нарушение является гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, сердечным фиброзом, инфарктом после кардиомиопатии, нефропатией, васкулопатией, нейропатией, заболеванием коронарных сосудов, гипертензией после хирургического вмешательства, рестенозом после ангиопластики, повышенным внутриглазным давлением, глаукомой, анормальным ростом сосудов, гиперальдостеронизмом, состоянием беспокойства или расстройством познавательных способностей.

29. Соединение, представленное структурной формулой



или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ренина, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение, представленное структурной формулой



или его фармацевтически приемлемую соль.

31. Способ лечения опосредованного аспартат-протеазой нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой



или его фармацевтически приемлемой соли.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное нарушение является гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, сердечным фиброзом, инфарктом после кардиомиопатии, нефропатией, васкулопатией, нейропатией, заболеванием коронарных сосудов, гипертензией после хирургического вмешательства, рестенозом после ангиопластики, повышенным внутриглазным давлением, глаукомой, анормальным ростом сосудов, гиперальдостеронизмом, состоянием беспокойства или расстройством познавательных способностей.

33. Соединение, представленное структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль,

где Z обозначает -О- или-CH₂-;

X ₁ обозначает ковалентную связь или -O-;

Y₁ обозначает ковалентную связь или C₁-С₁₀ алкилен, при условии, что Y₁ является ковалентной связью только тогда, когда X₁ обозначает ковалентную связь;

Е обозначает водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил;

R² обозначает -NHC(O)OR ⁹, где R⁹ обозначает линейный или разветвленный С₁-С₅ алкил или линейный или разветвленный (С₁-С₅)-алкоксиалкил;

R³ обозначает Н, С₁-С₅алкил, -NHC(O)R ¹⁰ или- ОН, где R¹⁰ обозначает C₁ -С₃ алкил, при условии, что, когда R³ обозначает -ОН, тогда X₁ не является О, и R²-Y ₁-X₁ не является -OC(O)(NH₂), -OC(O)(NHR ⁹), -NHC(O)OR⁹ или -NHC(O)H;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R¹¹ обозначает фтор, хлор, бром, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С ₆)-алкокси.

34. Соединение по п.33, представленное структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.33, представленное структурной формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.