мономерные производные гликопептидного антибиотика

Формула изобретения

1. Соединение, представленное общей формулой:



его фармацевтически приемлемая соль,

в которой R^A представлен формулой: X¹-Ar ¹-X²-Y-X³-Ar²,

в которой X¹, X² и X³ независимо представляют собой одинарную связь;

содержащую гетероатом группу, выбранную из группы, состоящей из -NR¹-, где R¹ представляет собой водород или низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода; или

Y представляет собой -NR²СО-, -CONR²-, где R² представляет собой водород или низший алкил, или группу формулы:



Аr¹ представляет собой С6-10 арил, необязательно замещенный группой гетероцикла,

(который может быть замещен гетероарилом), гетероцикл низшей алкоксигруппой, гетероцикл низшим алкилом, бензилоксигруппой (необязательно замещенной -ОН группой), карбоксильной группой, галогеном, гидрокси, нитро, циано, NHCOCH3, низшим алкилом, необязательно замещенного аминогруппой (которая может быть замещена низшим алкилом (который возможно замещен аминогруппой), гетероциклом), низшего алкилгалогенида; или

гетероциклическую группу;

гетероарил;

Аr² представляет собой С_6-10арил, необязательно замещенный группой, выбранной из: низшего алкила, необязательно замещенного аминогруппой, которая может быть замещена низшим алкоксикарбонилом; низшей алкокси; С_3-6циклоалкила; фенилокси; бензилокси, возможно замещенный циано, нитро, гидроксилом; циано; SO₂NH₂, SO₂Me; галогена; низшего алкоксикарбонила, низшего алкилгалогенида; низшего алкоксигалогенида; низшего алкилтиогалогенида; амина, необязательно замещенного группой низшего алкила, СОСН₃, низшим алкоксикарбонилом, COPh, бензилом, фенилом, который может быть замещен галогеном, гетероциклонизшего алкила; гетероарильной группы, которая может быть замещена низшим алкилом; гетероарилнизшего алкила, возможно замещенного галогеном; гетероциклнизшего алкокси; гетероарил низшего алкокси, возможно замещенного нитрогруппой; С_3-6 -циклоалкиланизшего алкокси;

или гетероарильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, низшего алкила, бензилокси, бензила, низшей алкоксигруппы,

или конденсированных колец формулы:







которые могут быть замещены С_3-6циклоалкилом, галогеном;

R^B представляет собой -NR⁵ R⁵', где R⁵ и R^5' независимо представляют собой водород; низший алкил, необязательно замещенный группами, выбранными из: аминогруппы, низшей моно-, ди- или триалкиламиногруппы, карбоксильной группы, гидрокси, низшей алкоксигруппы, тиогетероциклической группы, гетероциклической группы, которая может быть замещена гидроксигруппой, гетероарильной группы, SO₃H группы, -N(=N)-NH₂ группы, -NHSO₂NH₂ группы, -CONH₂ группы, CONHCN группы, NH-R группы, -O-R группы, где R представляет собой низший алкил, возможно замещенный аминогруппой, карбоксильной группой или гидроксигруппой; NH-R; -NH-COR, -NH-CONHR, диалкиламино; O-R, где каждый R независимо представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный алкоксигруппой, гетероциклической группой или цианогруппой; или остаток аминосахара;

R^С представляет собой водород или низший алкил, необязательно замещенный аминогруппой, которая может быть замещена низшим алкилом, возможно замещенным -ОН, РО₃Н₂, -CONH₂, -COOH, -N(=N)-NH ₂, -SO₃Н, гетероарилом, гетероциклилом, необязательно замещенным -N(=N)-NH₂; гетероарильной группой, необязательно замещенной гидрокси;

R^D представляет собой водород;

и где гетероцикл представляет собой неароматическую С5-8 гетероциклическую группу, содержащую в составе кольца, по крайней мере, один атом N, О или S,

гетероарил представляет собой 5-8-членное ароматическое кольцо, которое содержит 1-4 атома О, S и/или N, которое может быть конденсировано с 5-8-членным ароматическим карбоциклом или с другим 5-8-членным ароматическим гетерокольцом.

2. Соединение по п.1, представленное формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которой значения R^A, R^B, R^C и R^D определены в п.1.

3. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, исключая соединение, в котором Аr² представляет собой монофторфенил.

4. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y представляет собой -NR²CO- или -CONR ²-, и R² представляет собой водород или низший алкил.

5. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Аr¹ и Аr² представляют собой необязательно замещенный С_6-10 арил или гетероарил.

6. Соединение по любому из пп.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Аr¹ и Аr² представляют собой необязательно замещенный С_6-10арил, и Y представляет собой -NHCO- или -CONH-.

7. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X¹ представляет собой низший алкилен.

8. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х ² представляет собой одинарную связь, низший алкилен.

9. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен.

10. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х¹ представляет собой низший алкилен; Х представляет собой одинарную связь, низший алкилен; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Аr¹ представляет собой необязательно замещенный фенил; и Аr² представляет собой необязательно замещенный фенил.

11. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² и X³ независимо представляют собой одинарную связь, низший алкилен; Аr¹ представляет собой необязательно замещенный фенил; и Аr² представляет собой необязательно замещенный С_6-10арил.

12. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Аr ² представляет собой любой из С_6-10арила, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного аминогруппой, которая может быть замещена низшим алкоксикарбонилом, низшей алкоксигруппы, С_3-6циклоалкила, фенилокси, бензилокси, возможно замещенного циано, нитро, гидрокси; циано, SO₂ NH₂; SO₂Ме, галогена, низщего алкоксикарбонила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, низшего алкилтиогалогенида, амино, необязательно замещенного низшей алкильной группой, СОСН ₃, низшим алкоксикарбонилом, COPh, бензилом, фенилом, который может быть замещен галогеном; гетероциклонизшего алкила; гетероарильной группы, которая может быть замещена низшим алкилом; гетероарилнизшего алкила, необязательно замещенного галогеном, гетероарилнизшего алкилокси, необязательно замещенного нитрогруппой; С_3-6 циклоалкилнизшего алкокси; или гетероарильной группы, необязательно замещенной группой, выбранной из галогена, низшего алкила, бензилокси, бензила, низшей алкоксигруппы, или конденсированных колец формулы:







которые могут быть замещены С_3-6циклоалкилом, галогеном.

13. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Аr² представляет собой С_6-10арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкила, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкокси, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкилтио, моно- или дизамещенного низшего алкиламина, С_3-6циклоалкилметилокси, бензилокси, низшего алкоксикарбониламино, нитро.

14. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Аr¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный аминогруппой.

15. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Аr¹ представляет собой гетероарил.

16. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Аr¹ представляет собой гетероарил; и Аr² представляет собой необязательно замещенный фенил.

17. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

18. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^B представляет собой -NR ⁵R^5'; R⁵ и R^5' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R или остаток аминосахара; и R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

19. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^B представляет собой -NR⁵R^5'; R ⁵ представляет собой водород, R^5' представляет собой алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R или остаток аминосахара, который является замещенным; R независимо представляет собой водород или, необязательно замещенный низший алкил; R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

20. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^C представляет собой необязательно замещенный низший алкил; и R^D представляет собой водород.

21. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^C представляет собой низший алкил; и R^D представляет собой водород.

22. Соединение по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х¹ представляет собой низший алкилен; Х² представляет собой одинарную связь, низший алкилен; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Аr¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, гетероарил гетероцикл; Аr² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил; и в котором соединение соответствует, по крайней мере, одному из требований 1)-2) для R^B и R^C :

1) R^B представляет собой -NR⁵ R^5', где R⁵ и R^5' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R или остаток аминосахара; и R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; и

2) R^C представляет собой необязательно замещенный низший алкил.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производному гликопептидного антибиотика и фармацевтическому составу, содержащему указанное производное.

Гликопептидные антибиотики, имеющие сложную полициклическую пептидную структуру, продуцируются различными микроорганизмами и эффективны в качестве противомикробного средства в отношении большинства грамположительных бактерий. В последние годы появляются лекарственно-устойчивые штаммы, такие как устойчивые к пенициллину, устойчивые к цефалоспорину, и в клинической практике возникли серьезные проблемы с инфекциями, устойчивыми к множеству лекарств и устойчивыми к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). Гликопептидные антибиотики, такие как ванкомицин, обычно эффективны в отношении указанных устойчивых штаммов, и ванкомицин являлся «лекарством последнего выбора» в отношении инфекций MRSA и другими устойчивыми штаммами.

Однако растет обеспокоенность возникновением устойчивости к ванкомицину в некоторых штаммах, таких как устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE). VRE обладают различными механизмами и степенью устойчивости в зависимости от типа ассоциированного с устойчивостью гена, такого как Van A, B, C, D, E, G. Например, тейкопланин, так же как и ванкомицин являющийся гликопептидным антибиотиком, эффективен в отношении VRE типа Van B. С другой стороны, не было выявлено эффективного гликопептидного антибиотика в отношении VRE типа Van A, тогда как клинические средства борьбы с указанным устойчивым штаммом особенно необходимы. Кроме того, недавно был обнаружен Staphylococcus aureus, обладающий устойчивостью к VRE (VRSA). Поэтому существует необходимость в разработке гликопептидного производного, обладающего улучшенной активностью и/или селективностью. В данной области техники известно множество ванкомицинов и других гликопептидных производных (см., например, следующие ссылки).

(1) Публикация патента Японии 61-251699.

(2) Публикация патента Японии 7-258289.

(3) WO 96/30401.

(4) WO 00/39156.

(5) Публикация патента Японии 2000-302687.

(6) WO 2004/44222.

(7) WO 2001/81372.

Настоящее изобретение относится к новому производному гликопептидного антибиотика, которое обладает усиленным и улучшенным качеством по сравнению с таковым у традиционных гликопептидных антибиотиков. Некоторые гликопептидные производные по настоящему изобретению, в частности производные ванкомицина, обладают повышенной противомикробной активностью по сравнению с самим ванкомицином.

Настоящее изобретение относится к:

(1) соединению формулы:

(агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)-(Sac-NH)-R^A

или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

в которой

«(агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)» представляет собой часть известного производного гликопептидного антибиотика, с которого удален фрагмент сахара;

«(Sac-NH)» представляет собой аминосахар или содержащую аминосахар последовательность сахара;

R^A представлен формулой:

-X¹-Ar¹-X²-Y-X³-Ar ²,

в которой X¹, X² и X³ независимо представляют собой

1) одинарную связь;

2) содержащую гетероатом группу, выбранную из группы, состоящей из -N=, =N-, -NR¹-, где R¹ представляет собой водород или низший алкил, -O-, -S-, -SO- и -SO₂- или их сцепление; или

3) необязательно замещенный алкилен или алкилен, необязательно прерванный одной или несколькими одинаковыми или разными гетероатомными группами;

Y представляет собой -NR² CO-, -CONR²-, где R² представляет собой водород или низший алкил, или группу формулы:

[Формула 1]

или

где R³ представляет собой алкилен; и

Ar¹ и Ar² независимо представляют собой карбоцикл или гетероцикл, который необязательно замещен и может содержать ненасыщенную связь.

Предпочтительной является формула:

[Формула 2]

или

[Формула 3]

более предпочтительной - формула:

[Формула 4]

в которой

значение R ^A определено выше;

R^B представляет собой -OH, -NR⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R, где каждый R независимо представляет собой водород, или необязательно замещенный алкил, или остаток аминосахара, или -OR⁶ , где R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, который может содержать гетероатомную группу;

R^C представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, который может содержать гетероатомную группу, предпочтительно -NH-; и

R^D представляет собой водород или низший алкил,

R представляет собой необязательно замещенный алкил,

при условии, что радикал (агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)-(Sac-NH) не представлен формулой:

[Формула 5]

в которой R представляет собой остаток сахара.

(2) Фармацевтический состав, предпочтительно противомикробный состав, содержащий соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по настоящему изобретению, описанные выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанным выше в п. (1), и к фармацевтической композиции, описанной выше в п. (2), исключая соединение, в котором R^A представляет собой 4-(монофторбензоиламино)бензил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанным выше в п. (1), и к фармацевтической композиции, описанной выше в п. (2), исключая соединение, в котором Ar¹ представляет собой фенилен, Y представляет собой -NR²CO-, и Ar² представляет собой монофторфенил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанным выше в п. (1), и к фармацевтической композиции, описанной выше в п. (2), исключая соединение, в котором Ar² представляет собой монофторфенил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, и к фармацевтической композиции, предпочтительно противомикробной композиции, содержащей соединение, описанное в последующих пп. (3)-(18).

(3) Соединение по п. (1), в котором Y представляет собой -NR²CO- или -CONR² -, где R² представляет собой водород или низший алкил.

(4) Соединение по п. (1), в котором Ar¹ и Ar² представляют собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(5) Соединение по п. (1), в котором Ar¹ и Ar² представляют собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил, и Y представляет собой -NHCO- или -CONH-.

(6) Соединение по п. (1), в котором X¹ представляет собой низший алкилен.

(7) Соединение по п. (1), в котором X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше.

(8) Соединение по п. (1), в котором X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше.

(9) Соединение по п. (1), в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; X ³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил; и Ar ² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(10) Соединение по п. (1), в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² и X³ независимо представляют собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; Y представляет собой группу формулы:

[Формула 6]

в которой R³ представляет собой алкилен;

Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(11) Соединение по любому из пп. (1)-(10), в котором Ar² представляет собой любой заместитель из числа арила, гетероцикла или насыщенных колец формулы:

[Формула 7]

которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшей алкокси, циклоалкила, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного арилокси низшего алкила, необязательно замещенного арилоксикарбонила, низшего алкоксикарбонила, нитро, гидрокси, карбокси, циано, оксо, SO₂NH₂ , SO₂Me, SO₂ циклического амина, необязательно замещенного амина, необязательно замещенного карбамоила, необязательно замещенного карбамоилокси, галогена, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, низшего алкилтиогалогенида, низшего алкилкарбонилгалогенида, гетероцикло низшего алкила, гетероцикло низшего алкокси, циклоалкил низшего алкокси, аралкилокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарила низшего алкила, необязательно замещенного гетероарила-низшего алкилокси, гетероцикла, гетероцикл низшего алкилокси, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.

(12) Соединение по любому из пп. (1)-(10), в котором Ar² представляет собой арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкила, моно-, ди- или тригалогензамещенной низшей алкокси, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкилтио, моно- или дизамещенного низшего алкиламино, циклоалкилметилокси, бензилокси, низшей алкоксикарбониламино, нитро.

(13) Соединение по любому из пп. (1)-(12), в котором Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный необязательно замещенной амино.

(14) Соединение по любому из пп. (1)-(12), в котором Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

(15) Соединение по любому из пп. (1)-(12), в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(16) Соединение, описанное предпочтительно в п. (1) или в любом из пп. (3)-(15), в котором R^B представляет собой -OH; R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

(17) Соединение, описанное предпочтительно в п. (1) или в любом из пп. (3)-(15), в котором R^B представляет собой -NR⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или остаток аминосахара, R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

(18) Соединение, описанное предпочтительно в п. (1) или в любом из пп. (3)-(15), в котором R^B представляет собой -NR ⁵R⁵', где R⁵ представляет собой водород, R⁵' представляет собой алкил-NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или остаток аминосахара, который замещен гидрофильным заместителем, R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше в п. (1) соединению формулы:

[Формула 8]

и к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

в которой

R ^A представляет собой формулу -X¹-Ar¹ -X²-Y-X³-Ar²,

в которой X¹, X² и X³ независимо представляют собой:

1) одинарную связь;

2) гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из -N=, =N-, -NR¹-, -O-, -S-, -SO- и -SO ₂-, где R¹ представляет собой водород или низший алкил; или

3) необязательно замещенный алкилен или алкенилен, необязательно прерванный одной или несколькими одинаковыми или разными гетероатомными группами;

Y представляет собой -NR²CO-, -CONR²-, где R² представляет собой водород, или низший алкил, или группу, представленную формулой:

[Формула 9]

в которой R³ представляет собой алкилен;

Ar¹ и Ar² независимо представляют собой карбоцикл или гетероцикл, который необязательно замещен и может содержать ненасыщенную связь;

R^B представляет собой -OH или -NR ⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород или необязательно замещенный алкил;

R^C представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, который может содержать гетероатомную группу; и

R^D представляет собой водород или низший алкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному формулой 7, и к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может содержать гетероатомную группу; X³ представляет собой одинарную связь; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, и R^B представляет собой OH, R ^C и R^D представляют собой водород.

Производное гликопептидного антибиотика по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль или сольват обладают противомикробным действием в отношении различных микроорганизмов, таких как стафилококк, включая MRSA, стрептококк, пневмококк и энтерококк. Соединение также эффективно в отношении их устойчивых к ванкомицину штаммов, в частности в отношении устойчивого к ванкомицину энтерококка (VRE) и устойчивого к ванкомицину Staphylococcus aureus (VRSA). Поэтому соединение применимо для лечения и профилактики различных бактериальных инфекционных заболеваний, таких как менингит, сепсис, пневмония, артрит, перитонит, бронхит, эмпиема и тому подобное. Более предпочтительное соединение хорошо растворимо в воде и обладает хорошей фармакокинетикой и/или безопасно с точки зрения токсичности.

(1) СОЕДИНЕНИЕ

Используемые в этом документе для описания соединения по настоящему изобретению термины имеют следующие значения, по отдельности или в сочетании с другими используемыми в этом документе терминами.

Термин «агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика» относится к радикалу, остающемуся после удаления описанного ниже «фрагмента сахара» от известного производного гликопептидного антибиотика, характеризуемого полициклическим пептидным каркасом, необязательно замещенным группой сахара. Может быть удален один или несколько «фрагментов сахара». Например, в том случае если производным гликопептидного антибиотика является ванкомицин, то агликоновой является часть, остающаяся после удаления фрагмента последовательности сахара (дисахарида), содержащего аминосахар (т.е. -L-ванкозаминил- -D-глюкопиранозы). Также известны производные ванкомицина, модифицированные в N-конце пептидной цепи, такие как с удаленным N-метил-D-лейцином и его ацилированная форма (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14, 141-173). Таким образом, агликоновая часть включает ту часть указанных производных ванкомицина, из которых был удален описанный выше «фрагмент сахара». Известные производные гликопептидного антибиотика могут быть найдены в публикации патента Японии 61-251699, публикации патента Японии 7-258289; WO 96/30401; WO 00/39156; публикации патента Японии 2000-302687; WO 2004/44222; патентах США № 4639433; 4643987; 4497802; 4698327; 5591714; 5840684; 5843889; EP 0802199; EP 0801075; EP 0667353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; и в J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; и в J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590.

Конкретно, соединение по настоящему изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из следующих соединений.

Соединение формулы:

[Формула 10]

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в которой

R и R₁ независимо представляют собой водород или метил;

R₂ и R₃ независимо представляют собой водород или группу формулы R₆R₇CH-, где R₆ и R₇ независимо представляют собой R₅, R₅-(C₁-C₅)-алкил или R₅-(C₂-C₅-алкенил), где R₅ представляет собой водород, C₁-C ₁₀-алкил, C₂-C₁₀-алкенил, C₁ -C₄-алкокси, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₅-C₁₂-циклоалкенил, фенил, нафтил, инденил, тетралинил, декалинил, адамантил, содержащее 3-8 гетероатомов моноциклическое гетерокольцо или содержащее 6-11 гетероатомов бициклическое гетерокольцо, при условии, что, по крайней мере, один из этих атомов представляет собой углерод, по крайней мере, один из этих гетероатомов выбирают из O, N и S, и R₅ необязательно замещен одной или несколькими из гидрокси, нитро, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀ -алкила, фенила, C₁-C₆-алкилтио, нитрила, галогена, C₂-C₄-ациламино, амино, C ₁-C₄-диалкиламино;

R₄ представляет собой водород, или R₁ и R₂ , и/или R₃ и R₄ вместе представляют собой группу формулы:

[Формула 11]

в которой R₆ и R₇ представляют собой R₅, R₅-(C₁ -C₅-алкил) или R₅-(C₂-C ₅-алкенил);

n равен 1 или 2,

при условии, что: (i) по крайней мере, один из R₂ и R₃ не является водородом, (ii) если n равен 2, то R представляет собой водород, (iii) если R представляет собой метил и R₃ представляет собой водород, то R₂ не является метилом, (iv) если R и R₁ оба представляют собой водород, то R₂ представляет собой водород или метил, и n равен 1

(публикация патента Японии 61-251699).

Соединение формулы:

[Формула 12]

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в котором

X и Y независимо представляют собой водород или хлор;

R представляет собой водород, 4-эпи-ванкозаминил, актинозаминил или ристозаминил;

R¹ представляет собой водород или маннозу;

R² представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃ )₂;

R³ представляет собой -CH₂CH(CH₃)₂, [пара-OH, мета-Cl]фенил, пара-рамноза-фенил, [пара-рамноза-галактоза]фенил, [пара-галактоза-галактоза]фенил или [пара-CH₃O-рамноза]фенил;

R ⁴ представляет собой -CH₂(CO)NH₂, бензил, [пара-OH]фенил или [пара-OH, мета-Cl]фенил;

R⁵ представляет собой водород или маннозу;

R⁶ представляет собой 4-эпи-ванкозаминил, L-акозаминил, L-ристозаминил или L-актинозаминил;

R⁷ представляет собой (C₂-C₁₆)-алкенил, (C ₂-C₁₂)-алкинил, (C₁-C₁₂ )-алкил-R⁸, (C₁-C₁₂-алкил)-галоген, (C₂-C₆-алкенил)-R⁸, (C₂ -C₆-алкинил)-R⁸, (C₁-C₁₂ -алкил)-O-R⁸, и R⁷ соединен с аминогруппой R⁶;

R⁸ представляет собой:

a) полициклический арил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (i) гидрокси, (ii) галогена, (iii) нитро, (iv) (C ₁-C₆)-алкила, (v) (C₁-C₆ )-алкенила, (vi) (C₁-C₆)-алкинила, (vii) (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆ )-алкокси, (viii) галоген-(C₁-C₆)-алкила, (ix) галоген-(C₁-C₆)-алкокси, (x) карбо-(C ₁-C₆)-алкокси, (xi) карбобензилокси, (xii) (C ₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-карбобензилокси, замещенной алкокси, галогеном или нитро, (xiii) группы формулы: -S(O)_n'R⁹, где n' равен 0-2, R ⁹ представляет собой (C₁-C₆)-алкил, фенил или фенил, замещенный (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкокси, галогеном или нитро, и (xiv) группы формулы: -C(O)N(R¹⁰)₂, где R¹⁰ независимо представляет собой водород, (C ₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, фенил или фенил, замещенный (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкокси, галогеном или нитро;

b) гетероарил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) (C₁-C₆)-алкила, (iii) (C₁-C₆)-алкокси, (iv) галоген-(C₁ -C₆)-алкила, (v) галоген-(C₁-C₆ )-алкокси, (vi) фенила, (vii) тиофенила, (viii) фенила, замещенного галогеном, (С₁-C₆)-алкилом, (C₁ -C₆)-алкенилом, (C₁-C₆)-алкинилом, (C₁-C₆)-алкокси или нитро, (ix) карбо-(C ₁-C₆)-алкокси, (x) карбобензилокси, (xi) карбобензилокси, замещенной (C₁-C₆)-алкилом, (C₁ -C₆)-алкокси, галогеном или нитро, (xii) определенной выше группы формулы -S(O)_n'R⁹, (xiii) определенной выше группы формулы -C(O)N(R¹⁰)₂ и (xiv) тиенила;

c) группу формулы:

[Формула 13]

в которой

A¹ представляет собой -ОC(A²)₂-C(A² )₂-O-, -O-C(A²)₂-O-, -C(A ²)₂-O- или -C(A²)₂-C(A ²)₂-C(A²)₂-C(A² )₂-, где каждый A² независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила, (C₁ -C₆)-алкокси и (C₄-С₁₀)-циклоалкила;

d) группу формулы:

[Формула 14]

в которой

p равен 1-5, R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из (i) водорода, (ii) нитро, (iii) гидрокси, (iv) галогена, (v) (C ₁-C₈)-алкила, (vi) (C₁-C₆ )-алкокси, (vii) (C₉-C₁₂)-алкила, (viii) (C₂-C₉)-алкинила, (ix) (C₉-C ₁₂)-алкокси, (x) (C₁-C₃)-алкокси, замещенной (C₁-C₃)-алкокси, гидрокси, галоген-(C ₁-C₃)-алкокси или (C₁-C₄ )-алкилтио, (xi) (C₂-C₅)-алкенилокси, (xii) (C₁-C₁₃)-алкинилокси, (xiii) галоген-(C ₁-C₆)-алкила, (xiv) галоген-(C₁-C ₆)-алкокси, (xv) (C₂-C₆)-алкилтио, (xvi) (C₂-C₁₀)-алканоилокси, (xvii) карбокси-(C ₂-C₄)-алкенила, (xviii) (C₁-C ₃)-алкилсульфонилокси, (xix) карбокси-(C₁-C ₃)-алкила, (xx) N-[ди(C₁-C₃)алкил]амино-(C ₁-C₃)-алкокси, (xxi) циано-(C₁-C ₆)-алкокси и (xxii) дифенил-(C₁-C₆ )-алкила, при условии, что: если R¹¹ представляет собой (C₁-C₈)-алкил, (C₁-C ₈)-алкокси или галоген, то p равен 2 или более, и если R⁷ представляет собой (C₁-C₃ -алкил)-R⁸, то R¹¹ не является водородом, (C₁-C₈)-алкилом, (C₁-C₈ )-алкокси или галогеном;

e) группу формулы:

[Формула 15]

в которой

q равен 0-4,

R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) нитро, (iii) (C₁-C ₆)-алкила, (iv) (C₁-C₆)-алкокси, (v) галоген-(C₁-C₆)-алкила, (vi) галоген-(C ₁-C₆)-алкокси, (vii) гидрокси и (viii) (C ₁-C₆)-тиоалкила, r равен 1-5, при условии, что q+r не более 5, Z независимо выбирают из группы, состоящей из (i) одинарной связи, (ii) двухвалентного (C₁-C ₆)-алкила, незамещенного или замещенного гидрокси, (C ₁-C₆)-алкилом или (C₁-C₆ )-алкокси, (iii) двухвалентного (C₂-C₆)-алкенила, (iv) двухвалентного (C₂-C₆)-алкинила или (v) группы формулы: -(C(R¹⁴)₂)_S -R¹⁵- или -R¹⁵-(C(R¹⁴)₂ )_S-, где S равен 0-6, R¹⁴ независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила или (C ₄-C₁₀)-циклоалкила, R¹⁵ представляет собой группу, выбранную из -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -C(O)-, -ОC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C ₁-C₆-алкил)- и -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N=N-,

R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из (i) (C₄-C₁₀)-гетероциклила, (ii) гетероарила, (iii) (C₄-C₁₀)-циклоалкила, незамещенного или замещенного (C₁-C₆)-алкилом, или (iv) фенила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, (C₁-C₁₀)-алкила, (C₁-C₁₀ )-алкокси, галоген-(C₁-C₃)-алкокси, галоген-(C ₁-C₃)-алкила, (C₁-C₃)-алкоксифенила, фенила, фенил-(C₁-C₃)-алкила, (C₁ -C₆)-алкоксифенила, фенил-(C₁-C₃ )-алкинила и (C₁-C₆)-алкилфенила;

f) (C₄-C₁₀)-циклоалкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (i) (C₁-C₆)-алкила, (ii) (C₁-C₆)-алкокси, (iii) (C₁ -C₆)-алкенила, (iv) (C₁-C₆)-алкинила, (v) (C₄-C₁₀)-циклоалкила, (vi) фенила, (vii) фенилтио, (viii) фенила, замещенного нитро, галогеном, (C₁-C₆)-алканоилокси или карбоциклоалкокси, и (ix) группы формулы -Z-R¹³, где значение Z и R ¹³ определено выше;

g) группы формулы:

[Формула 16]

в которой

A³ и A⁴ представляют собой (i) связь, (ii) -O-, (iii) -S(O)_t-, где t равен 0-2, (iv) -C(R¹⁷) ₂-, где R¹⁷ независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила, гидрокси, (C₁ -C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, или оба R¹⁷ вместе представляют собой O, (v) -N(R ¹⁸)₂-, где R¹⁸ независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила, (C₁ -C₆)-алкенила, (C₁-C₆)-алкинила, (C₄-C₁₀)-циклоалкила, фенила или фенила, замещенного нитро, галогеном или (C₁-C₆ )-алканоилокси, или оба R¹⁸ вместе представляют собой (C₄-C₁₀)-циклоалкил, R¹⁶ представляет собой определенные выше R¹² или R¹³, и

u равен 0-4.

Соединение формул (1) и (2):

[Формула 17]

в которых

n равен целому числу от 0 до 10,

n' равен целому числу от 1 до 12, и

m равен целому числу от 2 до 60

(публикация патента Японии 2000-302687).

Соединение формулы I:

[Формула 18]

и его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и пролекарство,

в которой

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -R^a-Y-R^b-(Z)_x; или сахаридной группы, необязательно замещенной -R^a-Y-R ^b-(Z)_x;

R² представляет собой водород или сахаридную группу, необязательно замещенную -R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R³ представляет собой -OR^c или -NR ^cR^c;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x, -C(O)R^d и сахаридной группы, необязательно замещенной -R^a -Y-R^b-(Z)_x;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CH(R ^c)-NR^cR^c, -CH(R^c)-NR ^cR^e и -CH(R^c)-NR^c-R ^a-Y-R^b-(Z)_x;

R ⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x, -C(O)R ^d и сахаридной группы, необязательно замещенной -NR ^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, или R ⁵ и R⁶ образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x ;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R ^b-(Z)_x и -C(O)R^d;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R ¹⁰ выбирают из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца, или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо;

R¹² выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила и -C(O)OR^d;

R ¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода или -OR ¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)R^d и сахаридной группы;

R^a независимо выбирают из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена и замещенного алкинилена;

R^b независимо выбирают из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена и замещенного алкинилена;

R^c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -C(O)R^d;

R^d независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца,

R^e представляет собой сахаридную группу;

X¹, X² и X³ выбирают из группы, состоящей из водорода или хлора;

Y независимо выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^c C(O)-, -OSO₂-, -OC(O)-, -NR^cSO₂ -, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c -, -SO₂O-, -P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c )NR^c-, -OP(O)(OR^c)O-, -OP(O)(OR^c )NR^c-, -OC(O)O-, -NR^c(O)O-, -NR^c C(O)NR^c-, -OC(O)NR^c- и -NR^cSO ₂NR^c-;

Z независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклического кольца;

n равен 0, 1 или 2; и

x равен 1 или 2,

при условии, что, по крайней мере, один из R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶ или R ⁷ представляет собой группу формулы -R^a-Y-R ^b-(Z)_x; и что дополнительно

(i) если Y представляет собой -NR^c-, R^c представляет собой (C₁-C₄)-алкил, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b содержит, по крайней мере, 5 атомов углерода;

(ii) если Y представляет собой -C(O)NR^c -, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b представляет собой, по крайней мере, 5 атомов углерода;

(iii) если Y представляет собой серу, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b представляет собой, по крайней мере, 7 атомов углерода; и

(iv) если Y представляет собой кислород, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b представляет собой, по крайней мере, 11 атомов углерода

(публикация патента Японии 2002-533472).

Соединение формулы I:

[Формула 19]

и его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и пролекарство,

в котором

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -R^a-Y-R^b-(Z)_x; или R¹ представляет собой сахаридную группу, необязательно замещенную -R^a-Y-R^b-(Z)_x, R ^f, -C(O)R^f или -C(O)-R^a-Y-R^b -(Z)_x;

R² представляет собой водород или сахаридную группу, необязательно замещенную -R^a-Y-R^b-(Z)_x, R^f , -C(O)R^f или -C(O)-R^a-Y-R^b-(Z) _x;

R³ представляет собой -OR ^c, -NR^cR^c, -O-R^a-Y-R ^b-(Z)_x, -NR^c-R^a-Y-R ^b-(Z)_x, -NR^cR^e или -O-R ^e, или R³ представляет собой N-, O- или S-связующую группу, содержащую один или несколько фосфоно-радикалов;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z) _x, -C(O)R^d и -R^a-Y-R^b-(Z) _x, R^f, -C(O)R^f или сахаридной группы, необязательно замещенной -C(O)-R^a-Y-R^b-(Z) _x;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CH(R^c)-NR^cR ^c, -CH(R^c)-NR^cR^e, -CH(R ^c)-NR^c-R^a-Y-R^b-(Z) _x, -CH(R^c)-R_x, -CH(R^c)-NR ^c-R^a-C(=O)-R_x и группы, содержащей один или несколько фосфоно-радикалов;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x, -C(O)R ^d и сахаридной группы, необязательно замещенной -NR ^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, или R ⁵ и R⁶ образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_X ;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R ^b-(Z)_x и -C(O)R^d;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R ¹⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца; или R⁸ и R¹⁰ вместе образуют -Ar ¹-O-Ar²-, где Ar¹ и Ar² независимо представляют собой арилен или гетероарилен;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца, или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо;

R¹² выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца, -C(O)R^d, -C(NH)R^d, -C(O)NR^cR ^c, -C(O)OR^d, -C(NH)NR^cR^c и -R^a-Y-R^b-(Z)_x, или R ¹¹ и R¹² образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо;

R ¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода или -OR ¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)R^d и сахаридной группы;

R^a независимо выбирают из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена и замещенного алкинилена;

R^b независимо выбирают из группы, состоящей из ковалентной связи, алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена и замещенного алкинилена, при условии, что R^b не является ковалентной связью, если Z представляет собой водород;

R^c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -C(O)R^d;

R^d независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R^e представляет собой сахаридную группу;

R^f независимо представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо,

R^x представляет собой связанный с N-концом аминосахарид или связанное с N-концом гетероциклическое кольцо, и X¹, X² и X ³ независимо выбирают из водорода или хлора;

Y независимо выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^c C(O)-, -OSO₂-, -OC(O)-, -NR^cSO₂ -, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c -, -SO₂O-, -P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c )NR^c-, -OP(O)(OR^c)O-, -OP(O)(OR^c )NR^c-, -OC(O)O-, -NR^c(O)O-, -NR^c C(O)NR^c-, -OC(O)NR^c-, -C(=O)- и -NR ^cSO₂NR^c-;

Z независимо выбирают из водорода, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклического кольца;

n равен 0, 1 или 2; и

x равен 1 или 2

(публикация патента Японии 200 3-531869).

Гликопептид формулы:

A₁-A₂-A₃-A ₄-A₅-A₆-A₇

и его фармацевтически приемлемые соли,

в которой

каждое тире представляет собой ковалентную связь;

группа A₁ включает модифицированный или немодифицированный остаток -аминокислоты, алкил, арил, аралкил, алканоил, ароил, аралканоил, гетероцикл, замещенный гетероциклической группой карбонил, замещенный гетероциклической группой алкил, замещенный гетероциклической группой алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гуанидинил, карбамоил или ксантил;

каждая из групп A ₂-A₇ включает модифицированный или немодифицированный остаток -аминокислоты, посредством чего (i) группа A₁ связана с аминогруппой группы A₂, (ii) каждая из групп A₂, A₄ и A₆ содержит ароматическую боковую цепь, причем ароматические боковые цепи поперечно сшиты вместе двумя или несколькими ковалентными связями, и (iii) группа A₇ содержит концевую карбоксильную, сложноэфирную, амидную или N-замещенную амидную группу; и

одна или несколько из групп A₁-A₇ связаны через гликозидную связь с одной или несколькими гликозидными группами, каждая из которых содержит один или несколько остатков сахара; где, по крайней мере, один из упомянутых остатков сахара представляет собой дисахарид, модифицированный так, что способен содержать один или несколько заместителей формулы: YXR, N⁺(R ₁)=CR₂R₃, N=PR₁R₂ R₃, N⁺R₁R₂R₃ или P⁺R₁R₂R₃, где группа Y представляет собой одинарную связь, O, NR₁ или S; группа X представляет собой O, NR₁, S, SO ₂, C(O)O, C(O)S, C(S)O, C(S)S, C(NR₁)O, C(O)NR ₁ или галоген (в этом случае Y и R отсутствуют); и R, R ₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил, алканоил, ароил, аралканоил, гетероциклическую группу, замещенный гетероциклической группой карбонил, замещенный гетероциклической группой алкил, замещенный гетероциклической группой алкилкарбонил, алкилсульфонил или арилсульфонил;

при условии, что, по крайней мере, один из заместителей формулы YXR не является гидроксилом; X и Y не являются оба О; X и Y не являются S и О или О и S соответственно; и если содержатся два или несколько из упомянутых заместителей, то они могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если группа A ₄ связана с дисахаридом, содержащим остаток глюкозы, который содержит N-замещенный остаток аминогексозы, то упомянутый остаток глюкозы модифицирован так, что способен содержать, по крайней мере, один из упомянутых заместителей YXR, N⁺(R ₁)=CR₂R₃, N=PR₁R₂ R₃, N⁺R₁R₂R₃ или P⁺R₁R₂R₃

(публикация патента Японии 2002-520422).

Соединение формулы:

[Формула 20]

или его соль,

в котором:

X представляет собой водород или хлор;

R представляет собой 4-эпи-ванкозаминил или группу формулы -R ^a-R^7a, где R^a представляет собой 4-эпи-ванкозаминил, и R^7a, определенный ниже, соединен с аминогруппой R^a;

R² представляет собой -NHCH₃ или -N(CH₃)R^7b, где R^7b определен ниже;

R⁶ представляет собой 4-эпи-ванкозаминил;

R ⁷, определенный ниже, соединен с аминогруппой R⁶ ; и

каждый R⁷, R^7a и R ^7b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_2-16алкенила, C_2-12алкинила, (C_2-12 алкил)-R⁸, (C_1-12алкил)галогена, (C _2-6алкенил)-R⁸, (C₂-₆алкинил)-R ⁸ и (C_1-12алкил)-O-R⁸, при условии, что R⁷, R^7a и R^7b не являются все водородами, и R⁸ выбирают из группы, состоящей из:

a) полициклического арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(i) гидрокси,

(ii) галогена,

(iii) нитро,

(iv) C₁-C₆алкила,

(v) C ₁-C₆алкенила,

(vi) C₁ -C₆алкинила,

(vii) C₁-C ₆алкокси,

(viii) галоген-(C₁ -C₆алкил),

(ix) галоген-(C₁ -C₆алкокси),

(x) карбо-(C₁ -C₆алкокси),

(xi) карбобензилокси,

(xii) карбобензилокси, замещенной C₁-C ₆алкилом, C₁-C₆алкокси, галогеном или нитро,

(xiii) группы формулы -S(O)_n' -R⁹, где n' равен 0-2, и R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, фенил или фенил, замещенный C₁-C₆алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном или нитро, и

(xiv) группы формулы -C(O)N(R¹⁰)₂, где каждый заместитель R¹⁰ независимо представляет собой водород, C₁ -C₆алкил, C₁-C₆алкокси, фенил или фенил, замещенный C₁-C₆алкилом, C ₁-C₆алкокси, галогеном или нитро;

b) гетероарила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(i) галогена,

(ii) C₁ -C₆алкила,

(iii) C₁-C ₆алкокси,

(iv) галоген-(C₁-C ₆алкил),

(v) галоген-(C₁-C ₆алкокси),

(vi) фенила,

(vii) тиофенила,

(viii) фенила, замещенного галогеном, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆ алкенилом, C₁-C₆алкинилом, C₁ -C₆алкокси или нитро,

(ix) карбо-(C ₁-C₆алкокси),

(x) карбобензилокси,

(xi) карбобензилокси, замещенной C₁-C ₆алкилом, C₁-C₆алкокси, галогеном или нитро,

(xii) группы формулы -S(O)_n' -R⁹, определенной выше,

(xiii) группы формулы -C(O)N(R¹⁰)₂, определенной выше, и

(xiv) тиенила;

c) группы формулы:

[Формула 21]

где A¹ представляет собой -ОC(A²)₂C(A²)₂O-, -ОC(A²)₂O-, -C(A²)₂ O- или -C(A²)₂C(A²)₂ C(A²)₂C(A²)₂-, где каждый заместитель A² независимо выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, C₁-C₆ алкокси и C_4-10циклоалкила;

d) группы формулы:

[Формула 22]

где

p равен от 1 до 5; и

R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) водорода,

(ii) нитро,

(iii) гидрокси,

(iv) галогена,

(v) C_1-8алкила,

(vi) C_1-8алкокси,

(vii) C_9-12 алкила,

(viii) C_2-9алкинила,

(ix) C_9-12алкокси,

(x) C_1-3 алкокси, замещенной C_1-3алкокси, гидрокси, галоген-C _1-3алкокси или C_1-4алкилтио,

(xi) C_2-5алкенилокси,

(xii) C _1-13алкинилокси,

(xiii) галоген-C₁ -C₆алкила,

(xiv) галоген-C₁ -C₆алкокси,

(xv) C_2-6алкилтио,

(xvi) C_2-10алканоилокси,

(xvii) карбокси-(C_2-4алкенил),

(xviii) C_1-3алкилсульфонилокси,

(xix) карбокси-(C _1-3алкил),

(xx) N-[ди(C_1-3алкил]амино-(C _1-3алкокси),

(xxi) циано-(C₁ -C₆алкокси) и

(xxii) дифенил-(C ₁-C₆алкил),

при условии, что если R¹¹ представляет собой C_1-9алкил, C_1-8алкокси или галоген, то p должен быть больше или равен 2, или если R⁷ представляет собой C_1-3 алкил-R⁸, то R¹¹ не является водородом, C_1-9алкилом, C_1-8алкокси или галогеном;

e) группы формулы:

[Формула 23]

где

q равен 0-4 ;

R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) галогена,

(ii) нитро,

(iii) C₁-C₆алкила,

(iv) C₁-C₆алкокси,

(v) галоген-(C₁-C₆алкил),

(vi) галоген-(C₁-C₆алкокси),

(vii) гидрокси и

(viii) C_1-6тиоалкила,

r равен 1-5; при условии, что сумма q и r не превышает 5;

Z выбирают из группы, состоящей из:

(i) одинарной связи,

(ii) двухвалентного C ₁-₆алкила, незамещенного или замещенного гидрокси, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси,

(iii) двухвалентного C_2-6алкенила,

(iv) двухвалентного C_2-6алкинила или

(v) группы формулы -(C(R¹⁴)₂)_s R¹⁵- или -R¹⁵(C(R¹⁴)₂ )_s-, где s равен 0-6, где каждый заместитель R ¹⁴ независимо выбирают из водорода, C_1-6алкила или C_4-10циклоалкила, и R¹⁵ выбирают из -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂O-, -C(O)-, -ОC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C_1-6алкил)-, -C(O)NH-, -NHC(O)- и -N=N-;

R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) C_4-10 гетероцикла,

(ii) гетероарила,

(iii) C_4-10циклоалкила, незамещенного или замещенного C₁-₆алкилом, или

(iv) фенила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, нитро, C_1-10алкила, C_1-10 алкокси, галоген-C_1-3алкокси, галоген-C_1-3 алкила, C_1-3алкоксифенила, фенила, фенил-(C_1-3 алкил), C₁-C₆алкоксифенила, фенил-(C _1-3алкинил) и C₁-C₆алкилфенила;

f) C_4-10циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

(i) C₁-C ₆алкила,

(ii) C₁-C₆ алкокси,

(iii) C₁-C₆алкенила,

(iv) C_1-6алкинила,

(v) C_4-10циклоалкила,

(vi) фенила,

(vii) фенилтио,

(viii) фенила, замещенного нитро, галогеном, C₁-C₆алканоилокси или карбоциклоалкокси, и

(ix) группы, представленной формулой -ZR¹³, где значение Z и R¹³ определено выше; и

g) группы формулы:

[Формула 24]

в которой

каждый A ³ и A⁴ независимо выбирают из:

(i) связи,

(ii) -O-,

(iii) -S(O) _t-, где t равен 0-2,

(iv) -C(R¹⁷ )₂-, где каждый заместитель R¹⁷ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, гидрокси и C₁-C₆алкокси, или оба заместителя R ¹⁷ вместе представляют собой O,

(v) -N(R ¹⁸)₂-, где каждый заместитель R¹⁸ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆алкенила, C₁-C ₆алкинила, C₄-С₁₀циклоалкила, фенила, фенила, замещенного нитро, галогеном, C₁-C₆ алканоилокси, или оба заместителя R¹⁸ вместе представляют собой C_4-10циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой R¹² или R¹³, определенные выше: и

u равен 0-4,

за исключением соединений, в которых R представляет собой 4-эпи-ванкозаминил, и R² представляет собой -NH(CH₃)

(публикация патента Японии 11-502534).

Примерами производных гликопептидного антибиотика являются, например, ванкомицин, тейкопланин, ристомицин, ристоцетин, актапланин, актиноидин, ардацин, авопарцин, азуреомицин, балхимицин, хлорориентицин A, хлорориентицин В, хлорполиспорин, декапланин, N-десметилванкомицин, эремомицин, галакардин, гелвекардин, изупептин, кибделин, маннопептин, ориентицин, парводицин, синмоницин, оритаванцин, телаванцин, далбаванцин, A-40926 и так далее.

Термин «фрагмент сахара» относится к радикалу моносахарида или полисахарида (например, дисахарида) и включает аминосахар, радикал последовательности сахара, содержащий аминосахар, или радикалы другого сахара или последовательности сахара. Радикал аминосахара или последовательность сахара (предпочтительно дисахарид), содержащая радикал аминосахара, являются предпочтительными; например в случае ванкомицина дисахарид присоединен к фенольному радикалу, т.е. радикал -L-ванкозаминил- -D-глюкопиранозы. Фрагмент сахара обычно включает, например, D-глюкозу, D-маннозу, D-ксилозу, D-галактозу, ванкозамин, 3-десметилванкозамин, 3-эпи-ванкозамин, 4-эпи-ванкозамин, акозамин, актинозамин, даунозамин, 3-эпи-даунозамин, ристозамин, N-метил-D-глюкамин, D-глюкуроновую кислоту, N-ацетил-D-глюкозамин, N-ацетил-D-галактозамин, сиаловую кислоту, 2-O-( -L-ванкозаминил)- -D-глюкопиранозу, 2-O-(3-десметил- -L-ванкозаминил)- -D-глюкопиранозу, сахарозу, лактозу или мальтозу.

Термин «остаток сахара» относится к оставшемуся фрагменту упомянутого выше «фрагмента сахара», от которого была удалена одна OH-группа.

Термин «остаток аминосахара» относится к оставшемуся радикалу упомянутого выше «аминосахара» или «радикала последовательности сахара, содержащего аминосахар», от которого была удалена одна аминогруппа.

Термин «радикал Sac-NH» относится к радикалу аминосахара или к радикалу последовательности сахара, содержащему аминосахар, известному для производных гликопептидного антибиотика. Термин «радикал аминосахара» относится к моносахаридной группе, содержащей аминогруппу или замещенную аминогруппу. Обычный радикал аминосахара включает L-ванкозаминил, 3-десметилванкозаминил, 3-эпи-ванкозаминил, 4-эпи-ванкозаминил, 4-кето-ванкозаминил, акозаминил, актинозаминил, даунозаминил, 3-эпи-даунозаминил, ристозаминил, N-метил-D-глюкаминил, N-ацетил-D-глюкозамил или N-ацил-D-глюкозамил и так далее. Предпочтительным является актинозаминил, акозаминил, 4-эпи-ванкозаминил, 4-кето-ванкозаминил, ристозаминил или ванкозаминил. В особенности, предпочтительным является L-ванкозаминил. Кроме того, в качестве примера радикала последовательности сахара, содержащего аминосахар, может быть приведена -L-ванкозаминил- -D-глюкопираноза и 3-десметил- -L-ванкозаминил- -D-глюкопираноза.

Как описано выше, «(агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)-(Sac-NH)» представляет собой производное гликопептидного антибиотика, содержащее концевой радикал аминосахара.

Таким образом, производные гликопептидного антибиотика по настоящему изобретению представляют собой соединение, содержащее группу R^A , присоединенную к аминогруппе концевого аминосахара.

Группа R^A представлена формулой: -X¹-Ar ¹-X²-Y-X³-Ar². Группа R^A характеризуется тем, что радикал Y содержит амидную связь.

Термин «низший алкил» относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному углеводородному монорадикалу, содержащему 1-6 атомов углерода, и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, N-гексил, изогексил.

Термин «связующая группа» в определении X¹, X² и X³ относится к связующей группе, которая содержит гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -N=, =N-, -NR¹- (где R¹ представляет собой водород или низший алкил), -O-, -S-, -SO- и -SO₂ -, и включает, например, -S-S-, -NR¹CO-, -NR¹ O-, -NR¹S-, -OSO₂-, -ОCO-, -SO₂ NR¹- и так далее.

Термин «алкилен» относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному углеводородному дирадикалу, содержащему 1-6 атомов углерода, и включает, например, метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, пентаметилен или гексаметилен и так далее. Предпочтительным является насыщенный неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, такой как метилен, этилен, триметилен или тетраметилен. Предпочтительным является метилен.

Термин «алкенилен» относится к ненасыщенному неразветвленному или разветвленному углеводородному дирадикалу, содержащему 2-6 атомов углерода, содержащему одну или несколько двойных связей в упомянутом выше «алкилене», и включает, например, винилен, пропенилен или бутенилен. Предпочтительным является алкенилен с неразветвленной цепью из 2 или 3 атомов углерода, такой как винилен или пропенилен.

Термин «необязательно замещенный алкилен или алкенилен» относится к алкилену или алкенилену, содержащему 1-5 заместителей, предпочтительно 1-3 заместителей, где упомянутый заместитель выбирают из группы, состоящей из: необязательно замещенного алкила (например, метил, этил, изопропил, бензил, карбамоилалкил (например, карбамоилметил), моно- или диалкилкарбамоилалкил (например, диметилкарбамоилэтил), гидроксиалкил, гетероциклалкил (например, морфолиноэтил, тетрагидропиранилэтил), алкоксикарбонилалкил (например, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил), моно- или диалкиламиноалкил (например, диметиламиноэтил), и так далее), алкоксиалкила (например, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изопропоксиэтил и так далее), ацила (например, формил, необязательно замещенный алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, октаноил, метоксиэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил, этоксикарбонилметилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил (например, метоксиэтилкарбонил), алкилкарбамоилалкилкарбонил (например, метилкарбамоилэтилкарбонил), алкоксикарбонилацетил и так далее)), необязательно замещенного арилкарбонила (например, бензоил, толуоил и так далее)), необязательно замещенного аралкила (например, бензил, 4-F-бензил и так далее), гидрокси, необязательно замещенного алкилсульфонила (например, метансульфонил, этансульфонил, изопропилсульфонил, 2,2,2-трифторэтансульфонил, бензилсульфонил, метоксиэтилсульфонил и так далее), необязательно замещенного алкилом или галогеном арилсульфонила (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, 4-фторбензолсульфонил), циклоалкила (например, циклопропил и так далее), необязательно замещенного алкилом арила (например, 4-метилфенил и так далее), алкиламиносульфонила (например, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и так далее), алкиламинокарбонила (например, диметиламинокарбонил и так далее), алкоксикарбонила (например, этоксикарбонил и так далее), циклоалкилкарбонила (например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил и так далее), необязательно замещенного сульфамоила (например, сульфамоил, метилсульфамоил, диметилсульфамоил и так далее), алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино), гетероцикла (например, морфолино, тетрагидропиранил), необязательно замещенной амино (например, моно- или диалкиламино (такая, как диметиламино), формиламино).

Таким образом, термин «необязательно замещенный алкилен или алкенилен, необязательно прерванный одной или несколькими одинаковыми или разными гетероатомными группами» относится к алкилену или алкенилену, необязательно замещенному и необязательно прерванному одной или несколькими одинаковыми или разными гетероатомными группами, выбранными из группы, состоящей из -N=, =N-, -NR ¹-, где R¹ представляет собой водород или низший алкил, -O-, -S-, -SO- и -SO₂-. В этой связи термин «прерванный» означает наличие гетероатомной группы между атомами углерода, образующими такой алкилен или алкенилен, или между упомянутым атомом углерода и Ar¹, Y или Ar². В качестве примера могут быть представлены, например, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-O-CH ₂-, CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂ -O-, -CH₂-O-CH₂-NH-CH₂-, CH ₂-N=CH-, -CH₂-O-CH=N-CH₂-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -CH=CH-O-CH₂-, CH₂-NH-CH=CH-, -O-CH=CH-O- или -(CH₂-O)-Ar¹-(O-CH ₂-O)-Y-(O-CH₂)-Ar² и так далее. Кроме того, в том случае если алкилен замещен оксо, то особо может быть упомянут -CO-.

X¹ предпочтительно представляет собой C₁-C₃ алкилен.

X² предпочтительно представляет собой одинарную связь, C₁-C₃алкилен, O или NH, более предпочтительно одинарную связь или NH.

Y предпочтительно представляет собой -NHCO-, -CONH-, -NmeCO-, -CONMe- или следующий радикал:

[Формула 25]

Кроме того, Y может представлять собой пиперазиновую кольцевую группу и более предпочтительно -NHCO- или -CONH-.

X³ предпочтительно представляет собой одинарную связь, C₁-C₃алкилен, O или NH, более предпочтительно одинарную связь.

Кроме того, -Y-X³- и -X²-Y- могут образовывать структуру формулы:

[Формула 26]

или

Каждый Ar¹ и Ar² представляют собой карбоцикл или гетероцикл, который может быть замещен или ненасыщен.

Термин «необязательно ненасыщенный карбоцикл» в определении для Ar¹ и Ar² относится к циклоалкилу, состоящему из 3-10 атомов углерода, или циклоалкенилу, или арилу, состоящему из 3-10 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и так далее. Предпочтительным является циклоалкил, состоящий из 3-6 атомов углерода, такой как циклопентил и циклогексил.

Термин «циклоалкенил» включает, например, циклопропенил (например, 1-циклопропенил), циклобутенил (например, 1-циклобутенил), циклопентенил (например, 1-циклопентен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил), циклогептенил (например, 1-циклогептенил), циклооктенил (например, 1-циклооктенил). В особенности, предпочтительными являются 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Термин «арил» относится к моноциклической ароматической углеводородной группе (например, фенил) и полициклической ароматической углеводородной группе (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил и так далее). Предпочтительным является фенил или нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил).

Термин «необязательно ненасыщенный гетероцикл» в определении для Ar¹ и Ar² означает гетероцикл или гетероарил.

Термин «гетероцикл» относится к неароматической гетероциклической группе, содержащей в составе кольца, по крайней мере, один атом N, O или S, причем кольцо необязательно замещено в возможном для замещения положении. Примерами являются 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролиндинил, 2-пирролиндинил, 3-пирролиндинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино, тетрагидропиранил и так далее. «Неароматическая гетероциклическая группа» может быть ненасыщенной или насыщенной при условии, что она не является ароматической.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической ароматической гетероциклической группе и конденсированной ароматической гетероциклической группе. Моноциклической ароматической гетероциклической группой является группа, необязательно замещенная в возможном для замещения положении и полученная из 5-8-членного ароматического кольца, которое может содержать в составе кольца 1-4 атома O, S и/или N. Конденсированной ароматической гетероциклической группой является группа, необязательно замещенная в возможном для замещения положении, в которой 5-8-членное ароматическое кольцо, которое содержит в составе кольца 1-4 атома O, S и/или N, конденсировано с 1-4 5-8-членными ароматическими карбоциклами или с другим 5-8-членным ароматическим гетерокольцом.

«Гетероарил» включает, например, фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-l-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), фуразанил (например, 3-фуразанил), пиразинил (например, 2-пиразинил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, 2-бензо[b]фурил, 3-бензо[b]фурил, 4-бензо[b]фурил, 5-бензо[b]фурил, 6-бензо[b]фурил, 7-бензо[b]фурил), бензтиенил (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 4-бензо[b]тиенил, 5-бензо[b]тиенил, 6-бензо[b]тиенил, 7-бензо[b]тиенил), бензимидазолил (например, 1-бензоимидазолил, 2-бензоимидазолил, 4-бензоимидазолил, 5-бензоимидазолил), дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалил (например, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил), циннолинил (например, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил), хиназолил (например, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), фталазинил (например, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), пурил, птеридинил (например, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), изоиндолил, феназинил (например, 1-феназинил, 2-феназинил) или фенантридинил (например, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, 4-фенантридинил) и так далее.

Карбоцикл и/или гетероцикл в Ar ₁ и Ar₂ также включает те группы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с неароматическим кольцом.

Как следует из определения группы R^A, которая представляет собой двухвалентную группу, атом углерода или гетероатом в составе карбоцикла или гетероцикла, описанные выше как одновалентная группа в R^A, должен участвовать в соединении с другой группой.

Предпочтительной R^A является следующая двухвалентная кольцевая группа:

[Формула 27]

[Формула 28]

В особенности, предпочтительными являются фенилены, такие как 1,2-, 1,3- и 1,4-фенилен. Кроме того, предпочтительный пример осуществления гетероциклической группы включает 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома N.

Ar² может быть выбран из следующих групп:

[Формула 29]

Ar² предпочтительно представляет собой необязательно замещенный арил, особенно предпочтительно необязательно замещенный фенил.

Заместитель для «карбоцикла или гетероцикла, который необязательно замещен и может содержать ненасыщенную связь» в определении для Ar¹ и Ar² включает низший алкил, замещенный гидрокси низший алкил, необязательно замещенную низшую алкокси (заместитель, например: гидрокси, фенилокси, необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо)), низшая алкокси, необязательно замещенная амино (заместитель, например: низший алкил, низший алкенил, циано, фенил), необязательно замещенный низшей алкокси низший алкил (заместитель, например: гидрокси, низшая алкокси, необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо)), циклоалкил, необязательно замещенную арилокси, необязательно замещенную аралкилокси, необязательно замещенный арилокси низший алкил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, низший алкоксикарбонил, нитро, гидрокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, циано, оксо, замещенный карбокси низший алкенил, SO₂ циклический амин (предпочтительно 5-6-членное кольцо), низшую алкилсульфониламино, необязательно замещенную амино (заместитель, например: низший алкил, низшая алкокси, ацил (заместитель, например: низший алкилкарбонил, замещенный амино низший алкилкарбонил, замещенный низшей алкиламино низший алкилкарбонил), гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо)), необязательно замещенный амино низший алкил, необязательно замещенный карбамоил (заместитель, например: низший алкил, CN, OH), необязательно замещенную карбамоилокси, галоген, низший алкилгалогенид, низший алкоксигалогенид, низший алкилтиогалогенид, низший алкилкарбонилгалогенид, замещенный гетероцикло низший алкил, замещенную гетероцикло низшую алкокси, замещенную циклоалкилом низшую алкокси, необязательно замещенную аралкилокси, необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно 5-6-членное кольцо), необязательно замещенный гетероарилом низший алкил, необязательно замещенную гетероарилом низшую алкилокси, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклом низший алкил, необязательно замещенную гетероциклом низшую алкилокси, необязательно замещенный гетероциклкарбонилом низший алкенил, необязательно замещенный гетероцикламино, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклкарбонилом низший алкенил, SCO₂R, ОC(=S)OR, ОC(=O)SR, C(=S)OR, SC(=O)SR, SC(=S)SR, C(=S)NH₂, SC(=O)NH₂ , SC(=S)NH₂, C(=S)NHR, SC(=O)NHR, SC(=S)NHR, OSO ₂NHR, OSO₂NHPh, C(=S)NR₂, SC(=O)NR ₂, SC(=S)NR₂, C(=S)NH₂, C(=S)NHR, C(=S)NR₂ (R представляет собой низший алкил), CONHCN, CONHOH и так далее.

Необязательно замещенная амино, описанная выше, представляет собой, например, амино, моно- или дизамещенную низшим алкиламино, фениламино, N-алкил-н-фениламино, моно- или дизамещенную низшей алкокси низшую алкиламино; низшую алкоксикарбониламино, замещенную моно- или дигидроксизамещенной низшей алкиламино; низшую алкилкарбамоиламино, низшую алкилкарбониламино, NHC(=O)SR, NHC(=S)OR, NHC(=S)SR, NHC(=S)R, NH(CH₂) ₂OH, N[(CH₂)₂OH]₂ (R представляет собой низший алкил), необязательно замещенную гетероцикламино (заместитель: низший алкил), необязательно замещенную ацетиламино (например: необязательно замещенный гетероцикл (заместитель: например, низший алкил), амино, алкиламино) и так далее. Заместитель упомянутого выше необязательно замещенного арила, аралкила, гетероарила, гетероцикла включает низший алкил, низшую алкокси, замещенный низшей алкокси низший алкил, гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо), циано и так далее.

Заместитель для «карбоцикла или гетероцикла, который может содержать ненасыщенную связь» в определении для Ar¹ и Ar² представляет собой, более конкретно, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, пропаргил, OH, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, винилокси, аллилокси, пропаргилокси, бензилокси, 2,3,4-пиколилокси, фурфурилокси, тиофенметилокси, имидазолилметилокси, пиразолилметилокси, триазолилметилокси, тиазолилметилокси, оксазолилметилокси, изоксазолилметилокси, фенилэтилокси, 2,3,4-пиридилэтилокси, фурилэтилокси, тиофенэтилокси, имидазолилэтилокси, пиразолилэтилокси, триазолилэтилокси, тиазолилэтилокси, оксазолилэтилокси, изоксазолилэтилокси, циклопропилметилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси, тетрагидропиран-4-илметилокси, [1,3]диоксолан-2-илметилокси, ОCO₂Me, NHCO₂ Me, ОCONHMe, NHCONHMe, NHCOMe, CONH₂, CONHMe, CONMe ₂, CONHPh, SCO₂Me, ОC(=S)OMe, ОC(=O)SMe, C(=S)OMe, SC(=O)SMe, SC(=S)SMe, NHC(=O)SMe, NHC(=S)OMe, NHC(=S)SMe, C(=S)NH ₂, SO₂NH₂, SO₂Me, SC(=O)NH ₂, SC(=S)NH₂, C(=S)NHMe, SC(=O)NHMe, SC(=S)NHMe, OSO₂NHMe, OSO₂NHPh, C(=S)NMe₂ , SC(=O)NMe₂, SC(=S)NMe₂, NHC(=S)Me, C(=S)NH ₂, C(=S)NHMe, C(=S)NMe₂, NO₂, NH ₂, NHMe, NMe₂, NHEt, NEt₂, NH(CH ₂)₂OH), N[(CH₂)₂OH] ₂, пиперазинил, 4-алкилпиперидино (например, 4-метилпиперидино), пиперидинил, морфолино, F, Cl, Br, CF₃, ОCF₃ , CH₂CF₃, CN, оксо и так далее. Ar ¹ и Ar² предпочтительно могут содержать 1-3 указанных заместителя.

Например, более предпочтительные сочетания заместителей включают: 1) низший алкил, аралкилокси и нитро, 2) низший алкил, аралкилокси и амино, 3) низший алкил, гидрокси и нитро, 4) низший алкил, гидрокси и амино и так далее.

Один предпочтительный пример осуществления Ar ¹ представляет собой необязательно замещенный фенилен. Предпочтительный заместитель для фенилена включает галоген, гидрокси, замещенный гидрокси низший алкил, необязательно замещенную низшую алкокси, необязательно замещенную амино (заместитель: например, низший алкил, гетероцикл, замещенный низшим алкилом гетероцикл, замещенный низшей алкокси низший алкил, замещенный гидрокси низший алкил, низший алкилсульфонил), замещенный необязательно замещенной амино низший алкил, необязательно замещенный гетероцикл, замещенный необязательно замещенным гетероциклом низший алкил; фенилен, необязательно замещенный низшим алкилом, необязательно замещенным гетероциклом; необязательно замещенный карбамоил (заместитель: например, низший алкил), необязательно замещенный карбамоилом низший алкенил. Предпочтительный гетероцикл представляет собой гетероцикл, необязательно замещенный низшим алкилом, такой как морфолино, пиперидино, пиперидино), пиридил и так далее.

Один предпочтительный пример осуществления Ar¹ представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный гетероцикл. Предпочтительный заместитель для гетероцикла включает низший алкил, оксо, галоген, замещенный амино низший алкил; низший алкил, замещенный моно- или дизамещенной низшим алкилом амино; замещенный низшей алкокси низший алкил.

Для Ar² предпочтительным является арил или гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкила, моно-, ди-, три- или тетрагалогензамещенной низшей алкокси, моно-, ди-, три- или тетрагалогензамещенной низшей алкилтио, моно- или дизамещенной низшим алкиламино, циклоалкилметилокси, необязательно замещенной бензилокси, низшего алкоксикарбониламино, нитро, гетероцикла (например, морфолино, пиперидино, пиперидино; пирролидино, необязательно и независимо замещенная низшим алкилом; и так далее), необязательно замещенной ацетиламино, необязательно замещенной низшей алкокси, ацила (например, необязательно замещенный низший алкилкарбонил) и необязательно замещенного низшего алкилоксикарбонила.

Термин «аралкилокси» относится к группе, в которой атом O замещен упомянутым выше «алкилом», замещенным упомянутым выше «арилом», и представляет собой, например, бензилокси, дифенилметилокси, трифенилметилокси, фенетилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси и так далее.

Термин «низшая алкокси» относится к группе, в которой атом O замещен упомянутым выше «низшим алкилом», и представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и так далее. В особенности, предпочтительными являются метокси и этокси.

Термин «арилокси» относится к группе, в которой атом O замещен упомянутым выше «арилом».

Термин «необязательно замещенная амино» означает замещенную или незамещенную амино.

Термин «необязательно замещенный карбамоил» означает замещенный или незамещенный карбамоил.

Заместители «необязательно замещенная амино» и «необязательно замещенный карбамоил» включают необязательно замещенный алкил (например, метил, этил, изопропил, бензил, карбамоилалкил (например, карбамоилметил), моно- или диалкилкарбамоилалкил (например, диметилкарбамоилэтил), гидроксиалкил, гетероциклалкил (например, морфолиноэтил, тетрагидропиранилэтил), алкоксикарбонилалкил (например, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил), моно- или диалкиламиноалкил (например, диметиламиноэтил) и так далее), алкоксиалкил (например, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изопропоксиэтил и так далее), ацил (например, формил, необязательно замещенный алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, октаноил, метоксиэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил, этоксикарбонилметилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил (например, метоксиэтилкарбонил), алкилкарбамоилалкилкарбонил (например, метилкарбамоилэтилкарбонил), алкоксикарбонилацетил и так далее), необязательно замещенный арилкарбонил (например, бензоил, толуолил и так далее)), необязательно замещенный аралкил (например, бензил, 4-F-бензил и так далее), гидрокси, необязательно замещенный алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил, изопропилсульфонил, 2,2,2-трифторэтансульфонил, бензилсульфонил, метоксиэтилсульфонил и так далее), необязательно замещенный алкилом или галогеном арилсульфонил (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, 4-фторбензолсульфонил), циклоалкил (например, циклопропил и так далее), необязательно замещенный алкилом арил (например, 4-метилфенил и так далее), алкиламиносульфонил (например, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и так далее), алкиламинокарбонил (например, диметиламинокарбонил и так далее), алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил и так далее), циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил и так далее), необязательно замещенный сульфамоил (например, сульфамоил, метилсульфамоил, диметилсульфамоил и так далее), алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино), гетероцикл (например, морфолино, тетрагидропиранил), необязательно замещенную амино (например, моно- или диалкиламино (например, диметиламино), формиламино) и так далее. Группа может быть моно- или дизамещена упомянутым заместителем.

Аминогруппа в «необязательно замещенной амино» и «необязательно замещенном карбамоиле» может быть замещена алкиленом, таким как триметилен, тетраметилен, пентаметилен, или атом N аминогруппы образует вместе кольцо, которое может содержать атом O, S.

Для аминогруппы «необязательно замещенной амино» и «необязательно замещенного карбамоила» два заместителя аминогруппы образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азотсодержащий гетероцикл, который может содержать в составе кольца атом S и/или O, предпочтительно 5-7-членный и предпочтительно насыщенный, и упомянутое кольцо может быть необязательно замещено оксо, низшим алкилом или гидрокси и так далее. Атом S кольца может быть замещен оксо.

Например, предпочтительным является 5-6-членное кольцо, такое как пиперидино, пиперидино, морфолино, пирролидино, тиазинил-2-ил, 2-оксопиперидино, 2-оксопирролидино, 1,1-диоксидо-1,2-тиазин-2-ил, 4-гидроксиморфолино.

Заместитель для «необязательно замещенного арила» и «необязательно замещенного гетероарила» определен выше для «необязательно замещенной аминогруппы».

Предпочтительными примерами осуществления группы формулы: -X¹-Ar¹-X²-Y-X ³-Ar² для R^A являются следующие:

(1) -CH₂-(замещенный Ph)-CONR-(замещенный Ph)

(2) -CH₂-(замещенный Ph)-NRCO-(замещенный Ph)

(3) -CH₂-(замещенный Ph)-CH ₂-CONR-(замещенный Ph)

(4) -CH₂ -(замещенный Ph)-CH₂-NRCO-(замещенный Ph)

(5) -CH₂-(замещенный Ph)-X-CONR-(замещенный Ph)

(6) -CH₂-(замещенный Ph)-X-NRCO-(замещенный Ph)

(7) -CH₂-(замещенный Ph)-Q-(замещенный Ph)

(8) -CH₂-(замещенный Het)-CONR-(замещенный Ph)

(9) -CH₂-(замещенный Het)-NRCO-(замещенный Ph)

(10) -CH₂-(замещенный Ph)-CONR-CH ₂-(замещенный Ph)

(11) -CH₂-(замещенный Ph)-NRCO-CH₂-(замещенный Ph)

(12) -CH₂-(замещенный Ph)-CH₂-CONR-CH₂ -(замещенный Ph)

(13) -CH₂-(замещенный Ph)-CH₂-NRCO-CH₂-(замещенный Ph)

(14) -CH₂-(замещенный Ph)-X-CONR-CH₂-(замещенный Ph)

(15) -CH₂-(замещенный Ph)-X-NRCO-CH ₂-(замещенный Ph)

(16) -CH₂-(замещенный Ph)-Q-CH₂-(замещенный Ph)

(17) -CH ₂-(замещенный Het)-CONR-CH₂-(замещенный Ph)

(18) -CH₂-(замещенный Het)-NRCO-CH ₂-(замещенный Ph)

(19) -(CH₂ )_m-(замещенный Ph)-CONR-(замещенный Ph)

(20) -(CH₂)_m-(замещенный Ph)-NRCO-(замещенный Ph)

(21) -(CH₂)_m-(замещенный Ph)-CH₂-CONR-(замещенный Ph)

(22) -(CH₂)_m-(замещенный Ph)-CH₂-NRCO-(замещенный Ph)

(23) -(CH₂)_m-(замещенный Ph)-X-CONR-(замещенный Ph)

(24) -(CH₂ )_m-(замещенный Ph)-X-NRCO-(замещенный Ph)

(25) -(CH₂)_m-(замещенный Ph)-Q-(замещенный Ph)

(26) -(CH₂)_m-(замещенный Het)-CONR-(замещенный Ph)

(27) -(CH₂ )_m-(замещенный Het)-NRCO-(замещенный Ph),

где Ph=фенил; R=водород или низший алкил; X=O или NH; Q представляет собой Q1 или Q2, определенные выше; Het представляет собой гетероарил или гетероцикл (предпочтительно 5-6-членный); m равен 2 или 3; «замещенный» означает «необязательно замещенный».

Химически модифицированные группы R^B, R^C, R^D включают заместители, изложенные в публикации патента Японии 2001-163898. Примеры указанных заместителей конкретно представлены ниже.

R^B может быть выбрана из групп, перечисленных в (2-1)-(2-7):

(2-1) гидрокси;

(2-2) необязательно замещенная моно- или диалкиламино (за исключением групп, описанных в (2-4)), в которой два алкильных радикала образуют вместе кольцо и в которой упомянутый заместитель представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, гидрокси, гуанидино, карбокси, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циано карбамоил, моно- или диалкилкарбамоил, моно- или диарилкарбамоил, арил, алкиламидо или ариламидо, алкилмочевину или арилмочевину, -(C=O)N ^--N⁺(R^x)₃, -N⁺ (R^x)₂(CH₂)_mCOOR ^Y, -N⁺(R^x)₂(CH₂ )_mN⁺(R^x)₃, -SO ₂-OR^Y или -P=O(OR^Y)₂, где m равен 1-3, R^x представляет собой C₁ -C₃алкил, и R^Y представляет собой водород, или C₁-C₃алкил, или сочетание указанных заместителей, и в которой алкил в упомянутом заместителе может быть дополнительно замещен алкилоксикарбонилом или арилоксикарбонилом, и арильное кольцо в упомянутом заместителе может быть дополнительно замещено алкилом, необязательно замещенным галогеном, нитро, амино, гидрокси, карбокси, алкилоксикарбонилом или амино, гидроксиалкилом или тиоалкилом, необязательно ацилированным, или их сочетание;

(2-3) циклоалкиламино, необязательно замещенная амино или гидрокси;

(2-4) дизамещенная метиламино -NHCHR⁶R⁷, где R⁶ выбирают из карбокси, необязательно замещенного алкилоксикарбонила, карбамоила, или необязательно замещенного моноалкилкарбамоила, или необязательно замещенного циклоалкилкарбамоила, в которых упомянутый заместитель представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, карбокси, гидрокси, -(C=O)N^--N⁺(R^x )₃; арил, необязательно замещенный -(CH₂ )_mCOOR^x, где m равен 1-3, и R^x представляет собой C₁-C₃алкил, -N ⁺(R^x)₂(CH₂)_m CОOR^Y, где R^Y представляет собой водород или C₁-C₃алкил, или -N⁺(R ^x)₂(CH₂)_mN⁺ (R^x)₃, или их сочетание, и где R⁷ представляет собой индол, тиоиндол или имидазолил, в которых атом азота необязательно замещен C₁-C₃алкилом;

(2-5) трипептид R-A₁-A₂-A ₃-: где A¹, A² и A³ независимо представляют собой любое аминокислотное звено, R представляет собой гидрокси, амино или необязательно замещенную моно- или диалкиламино на C-конце упомянутого трипептида, и где упомянутый заместитель представляет собой амино, моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, гуанидино или арил;

(2-6) гидразино или гидроксамовую кислоту, которая может быть замещена алкилом или арилалкилом, необязательно дополнительно замещенным алкилом; и

(2-7) алкокси, которая может быть замещена арилкарбонилом, необязательно замещенным нитро, гидроксамовой кислотой или алкилом;

при условии что любое арильное кольцо, содержащееся в группах по пп. (2-2)-(2-7), может содержать гетероатом, и любая одинарная углерод-углеродная связь может быть прервана гетероатомом или гетерогруппой, выбранной из -O(P=O)(OR ^F)O- (R^F представляет собой водород, алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил), и имино. R^B предпочтительно представляет собой -OH, -NHR⁵ или -NHR⁵ R⁵', где R⁵ и R⁵' представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R (каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил), или остаток амино сахара. Предпочтительно, и R⁵, и R⁵' представляют собой водород.

Предпочтительными заместителями для необязательно замещенного алкила являются гидрофильные заместители, такие как, например, одинаковые или разные 1-10, предпочтительно 1-6, заместителей, выбранные из амино, моно- или дизамещенной низшим алкиламино, триалкиламина, замещенной амино низшей алкиламино, замещенной гидрокси низшей алкиламино, гидрокси, карбокси, низшего алкоксикарбонила, SO₃H, PO₃H₂ , необязательно замещенного карбамоила, четвертичной аммониевой группы (например, триалкиламино (например, -N⁺(CH ₃)₃)), необязательно замещенной гетероциклической группы (гетероцикл или гетероарил), необязательно замещенной гетероциклическим кольцом тио, гуанидино, NHSO₂NH ₂, замещенной гидрокси низшей алкокси. Атом азота в гетероциклическом кольце может быть кватернизован с образованием соли. Заместители для необязательно замещенной гетероциклической группы включают гидрокси, амино, карбокси, замещенный амино низший алкил, замещенный четвертичным аммонием низший алкил. Связанная с четвертичной аммониевой группой низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена замещенным алкилом (заместитель: карбокси, гидрокси, четвертичная аммониевая группа).

R^C выбирают из группы, состоящей из следующих пп. (3-1)-(3-4):

(3-1) водород;

(3-2) аминометил, необязательно замещенный алкилом, циклоалкилом или алкиленом, где упомянутый алкил, циклоалкил или алкилен может быть замещен амино, необязательно замещенной алкилоксикарбонилом или арилоксикарбонилом; моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламмонием; арилом, необязательно замещенным циклоалкилом; гидрокси, гуанидино, -O-(P=O)(OH) ₂, карбокси, -N⁺(R^x)₂(CH ₂)_mN⁺(R^x)₃ или -(C=O)-N^--N⁺(R^x)₃ , где m равен 1-3, R^x представляет собой C₁ -C₃алкил, или их сочетание, и где алкил в упомянутой моноалкиламино или диалкиламино необязательно дополнительно замещен амино;

(3-3) алкинил, который может содержать заместитель, где упомянутый заместитель представляет собой амино, необязательно замещенную алкилоксикарбонилом или арилоксикарбонилом, или арил;

(3-4) галоген; при условии, что любая арильная группа, содержащаяся в группах по пп. (3-2) и (3-3), может содержать гетероатом, и любая одинарная углерод-углеродная связь может быть прервана гетероатомом или гетерогруппой, выбранной из -O(P=O)(OR^F)O- (R^F представляет собой водород, алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил), амидо или имино.

R^C предпочтительно представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Заместитель такого необязательно замещенного алкила предпочтительно представляет собой -NHR⁵, описанный выше, или заместители, описанные выше для необязательно замещенного алкила в R⁵.

Предпочтительное сочетание R^B и R ^C включает частный случай, когда R^B представляет собой водород, -NHR⁵ (R⁵ представляет собой низший алкил, замещенный моно- или дизамещенную низшим алкилом амино; низший алкил, замещенный тризамещенным низшим алкилом аммонием; или остаток аминосахара), -NR⁵R⁵ ' (R⁵ и R⁵' вместе представляют собой замещенный гидрокси низший алкил) или -NHCH₂ CON-N⁺(Me)₃; и

R^C представляет собой водород, замещенный моно- или дизамещенной амино низший алкил (пример заместителя: низший алкил; низший алкил, замещенный моно- или дизамещенной низшим алкилом амино; низший алкил, замещенный тризамещенным низшим алкиламмонием; замещенный гидрокси низший алкил; низший алкил, замещенный замещенной гидрокси низшей алкокси; -CH₂CON-N⁺(Me) ₃; низший алкил, замещенный 1-6 гидрокси; и карбокси, гидрокси, оксо, необязательно замещенный карбамоил, гуанидино, сульфонатную группу, фосфонатную группу; низший алкил, замещенный NHSO ₂NH₂ и/или амино; необязательно замещенный гетероциклом низший алкил (заместитель: замещенный амино низший алкил), необязательно замещенный четвертичным аммонием низший алкил (заместитель: карбокси, гидрокси, четвертичная аммониевая группа)). Конкретные сочетания представлены в последующих таблицах 1-6 - 1-8. Кроме того, другие предпочтительные примеры осуществления представлены в последующих таблицах 47-53, 99-108.

R^D выбирают из группы, состоящей из следующих пп. (4-l)-(4-6):

(4-1) водород;

(4-2) алкил, который может содержать заместитель, где упомянутый заместитель представляет собой алкилоксикарбонил, амино, необязательно алкилированный арил, арилкарбонил, карбамоил, моно- или диалкилкарбамоил или моно- или диарилалкилкарбамоил или их сочетание, и где алкил или арил в упомянутом заместителе могут быть дополнительно замещены амино или гидрокси, необязательно замещенной алкилоксикарбонилом или арилоксикарбонилом;

(4-3) алкилоксикарбонил, который может быть замещен необязательно алкилированным арилом;

(4-4) ариламидо или арилтиоамидо;

(4-5) амино или амидино, необязательно алкилированная; и

(4-6) нитрозо;

при условии, что любое арильное кольцо, содержащееся в группах по пп. (4-2)-(4-5), может содержать гетероатом, и любая одинарная углерод-углеродная связь может быть прервана гетероатомом.

R ^D предпочтительно представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

Кроме того, N-концевой радикал может быть преобразован в -NH₂ путем удаления лейцинового остатка и дополнительно необязательно ацилирован, в соответствии с методикой, описанной в литературе, такой как Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14, 141-173 (например, таблица 110).

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению упорядочены следующим образом:

1) Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R^A представлена формулой:

-X¹-Ar¹-X ²-Y-X³-Ar²,

в которой значение каждой переменной определено выше;

2) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Ar¹ и Ar² необязательно замещены арилом, или необязательно замещенным гетероарилом, или необязательно замещенным циклоалкилом;

3) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Ar¹ и Ar ² необязательно замещены бензольным кольцом, и Y представляет собой -NHCO- или -CONH-;

4) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X¹ представляет собой низший алкилен;

5) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше;

6) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше;

7) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R^A представлен формулой:

-X¹-Ar¹-X ²-Y-X³-Ar²,

в которой X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо; и Ar² представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил;

8) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R^A представлен формулой:

-X¹-Аr¹-Х ²-Q-Ar² или -X¹-Ar¹-Q-X ³-Ar²,

в которой X¹ представляет собой низший алкилен; X² и X³ представляют собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; Ar¹ представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо; и Ar² представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил;

9) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R^A представляет собой бензольное кольцо или гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, нитро, аралкилокси, необязательно замещенной амино, гидрокси, галогена, оксо, низшей алкокси, арилокси, карбамоила, необязательно замещенной карбамоилокси и гетероциклической группы; в другом предпочтительном примере осуществления Ar² представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкила, моно-, ди- или тригалогензамещенной низшей алкокси, моно-, ди- или тригалогензамещенной низшей алкилтио, моно- или дизамещенной низшим алкиламино, циклоалкилметилокси, бензилокси, низшей алкоксикарбониламино и нитро; и

10) Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором радикал аминосахара представляет собой L-ванкозаминил, 3-десметил-ванкозаминил, 3-эпи-ванкозаминил, 4-эпи-ванкозаминил, 4-кето-ванкозаминил, акозаминил, актинозаминил, даунозаминил, 3-эпи-даунозаминил, ристозаминил, N-метил-D-глюкаминил, N-ацетил-D-глюкозамил или N-ацил-D-глюкозамил, более предпочтительно L-ванкозаминил.

Соединение может быть образовано любым сочетанием двух или нескольких из представленных выше групп 1) - 10).

11) Более предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, в котором R^A представляет собой группу, представленную формулой:

-X ¹-Ar¹-X²-Y-X³-Ar² ,

в которой X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь; X³ представляет собой одинарную связь; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо; и Ar² представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил, предпочтительно необязательно замещенное бензольное кольцо. Заместитель для Ar ¹ включает необязательно замещенную амино, и/или заместитель для Ar² предпочтительно представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из галогена, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкила, моно-, ди- или тригалогензамещенной низшей алкокси, моно-, ди- или тригалогензамещенной низшей алкилтио, моно- или дизамещенной низшим алкилом амино, циклоалкилметилокси, бензилокси, низшей алкоксикарбониламино и нитро; R^B представляет собой -NR⁵R ⁵'; R^C представляет собой группу, отличную от водорода (предпочтительно необязательно замещенный алкил); и/или R^D представляет собой группу, отличную от водорода (например, необязательно замещенный алкил).

Предпочтительные химические модификации для R^B и R^C описаны выше.

Другой предпочтительный пример осуществления соединения является следующим.

12) Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

13) X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил;

14) R^B представляет собой -OH; R^C представляет собой водород; и R ^D представляет собой водород;

15) R ^B представляет собой -NR⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил или остаток аминосахара; R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород;

16) R^B представляет собой -NR⁵R⁵', где R⁵ представляет собой водород; R⁵' представляет собой алкил или остаток аминосахара, замещенный гидрофильным заместителем; R ^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород;

17) R^B представляет собой -OH; R^C представляет собой необязательно замещенный алкил, причем алкильный радикал может быть прерван гетероатомной группой; и R^D представляет собой водород;

18) R^B представляет собой -OH; R^C представляет собой алкил, замещенный гидрофильным заместителем, причем алкильный радикал может быть прерван гетероатомной группой; и R^D представляет собой водород;

19) X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил; Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил; и соединение соответствует, по крайней мере, одному из требований 1)-3) для R^B, R^C и R^D:

1) R^B представляет собой -NR⁵R⁵ ', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил или остаток аминосахара;

2) R^C представляет собой необязательно замещенный алкил, причем алкильный радикал может быть прерван гетероатомной группой;

3) R^D представляет собой низший алкил;

(20) X¹ представляет собой низший алкилен, предпочтительно C₁-C₃ алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше (например, NH), предпочтительно одинарную связь; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу (например, NH), предпочтительно одинарную связь; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо); и Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо) или необязательно замещенный циклоалкил (предпочтительно 3-7-членное кольцо). Один из таких примеров осуществления включает соединения, которые дополнительно соответствуют, по крайней мере, одному из требований 1)-4) для R^B, R^C и R^D:

1) R^B представляет собой -OH, -NR⁵R⁵', R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R (каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил) или остаток аминосахара, или -OR⁶ (R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, причем алкильный радикал может быть прерван гетероатомной группой, предпочтительно такой как 1-2 NH, O и так далее);

2) R^C представляет собой необязательно замещенный алкил, причем алкильный радикал может быть прерван гетероатомной группой;

3) R^D представляет собой низший алкил;

4) на N-конце удален лейциновый остаток.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению перечислены ниже.

Таблица 1-1

Таблица 1-2

Таблица 1-3

Таблица 1-4

Таблица 1-5

Таблица 1-6

Таблица 1-7

Таблица 1-8

Таблица 2-1

Таблица 2-2

Таблица 2-3

Таблица 2-4

Таблица 2-5

Таблица 2-6

Таблица 2-7

Таблица 2-8

Таблица 2-9

Таблица 2-10

Таблица 2-11

Таблица 2-12

Таблица 2-13

Таблица 2-14

Таблица 2-15

Таблица 2-16

В представленных выше таблицах - Me: метил, Et: этил, Pr: н-пропил, iPr: изопропил, iBu: изобутил, tBu: трет-бутил, bond: одинарная связь.

В таблице 1 представлен пояснительный ряд R^B, R^C и R^D в отношении каждого из двух R^A, и в таблице 2 представлен пояснительный ряд R^A в отношении двух из R^B, R^C и R^D. Соединение по настоящему изобретению включает любое сочетание групп, перечисленных в таблице 1 и в таблице 2.

Настоящее изобретение охватывает описанные выше соединения, их фармацевтически приемлемую соль и сольват. Любой теоретически возможный таутомер или геометрический изомер такого соединения также подпадает под объем настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает безвредный с точки зрения профилактики или лечения. Фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают основные соли, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния; соли аммония; соли алифатического амина, такие как триметиламиновые, триэтиламиновые, дициклогексиламиновые, этаноламиновые, диэтаноламиновые, триэтаноламиновые или прокаиновые соли, меглуминовая соль, диэтаноламиновая соль или этилендиаминовая соль; аралкиламиновые соли, такие как N,N-дибензилэтилендиаминовые соли, бенетаминовая соль; соли гетероциклических ароматических аминов, такие как пиридиновые соли, пиколиновые соли, хинолиновые соли или изохинолиновые соли; четвертичные аммониевые соли, такие как тетраметиламмониевые соли, тетраэтиламмониевые соли, бензилтриметиламмониевые соли, бензилтриэтиламмониевые соли, бензилтрибутиламмониевые соли, метилтриоктиламмониевые соли или тетрабутиламмониевые соли; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина или соли лизина. Кислые соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты или перхлораты; соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, лактаты, малеаты, фумараты, тартраты, малаты, цитраты или аскорбаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, изэтионаты, бензолсульфонаты или пара-толуолсульфонаты; и соли кислых аминокислот, таких как аспартаты и глутаматы.

Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадают различные сольваты соединения по настоящему изобретению, например моносольват, дисольват, моногидрат или дигидрат.

(2) Общая методика

Ниже представлена характерная методика получения соединения по настоящему изобретению. Подразумевается, что получение соединения не ограничивается такой методикой и, безусловно, может проводиться по другой методике.

Соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано с использованием ванкомицина или его известного производного в качестве исходного вещества путем химической модификации аминорадикала (R^A) в аминосахаре, или C-конца (R^B), резорцинолового радикала (R^C), или метиламинорадикала на N-конце (R ^D).

Такая химическая модификация может проводиться в соответствии с методикой, изложенной, например, в публикации патента Японии 7-258289, WO00/39156, публикации патента Японии 2001-163898. В частности, она может проводиться следующим путем.

1) Модификация радикала R ^A

Обычно, может быть проведена реакция используемого в качестве исходного вещества ванкомицина, необязательно в присутствии основания, с различными соответствующими радикалу R^A формулы -X¹-Ar¹-X² -Y-X³-Ar² альдегидами с получением промежуточного Шиффова основания, с последующим восстановлением до N-алкилата с получением желаемого вторичного амина.

В частности, Шиффово основание получают в полярном растворителе, таком как диметилформамид, или метанол, или их смесь, необязательно в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона, и необязательно в присутствии основания, при температуре приблизительно от 25°C приблизительно до 100°C. Предпочтительно, реакцию проводят при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно приблизительно от 60°C приблизительно до 80°C, в течение приблизительно от 30 минут до 2 часов. Используемое в реакции основание представляет собой, например, алкиламин (например, диизопропилэтиламин и так далее). Промежуточное Шиффово основание, предпочтительно без очистки, может быть восстановлено комплексом гидрированного металла или подвергнуто каталитическому восстановлению. Боргидрид металла, такой как боргидрид натрия или цианборгидрид натрия, может использоваться в качестве комплекса гидрированного металла. Каталитическое восстановление может проводиться с использованием водорода в присутствии гомогенного или гетерогенного катализатора, такого как катализатор Крэбтри (Crabtree), катализатор Вилкинсона (Wilkinson), палладий на угле, платина на угле или родий на угле. Реакцию восстановления проводят при температуре приблизительно от 25°C приблизительно до 100°C в течение приблизительно от 1 до 24 часов. Предпочтительно, реакцию проводят в указанном выше растворителе с использованием избытка (например, 3-5 эквив.) цианборгидрида натрия при температуре приблизительно от 60°C приблизительно до 80°C.

2) Модификация радикала R^B

Обычно, используемый в качестве исходного вещества ванкомицин может подвергаться амидированию радикала карбоновой кислоты на C-конце с получением различных амидопроизводных, в которых R^B = -NR⁵R ⁵', в соответствии с традиционной методикой.

3) Модификация радикала R^C

Обычно, используемый в качестве исходного вещества ванкомицин может подвергаться алкилированию резорцинолового радикала в соответствии с традиционной методикой.

4) Модификация радикала R^D

Обычно, используемый в качестве исходного вещества ванкомицин может подвергаться N-алкилированию метиламинового радикала на N-конце в соответствии с традиционной методикой.

(3) Фармацевтическая композиция

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему новое гликопептидное производное по настоящему изобретению.

Таким образом, гликопептидное соединение в форме фармацевтически приемлемой соли может быть включено в состав, предпочтительно для перорального или парентерального введения, для терапевтического лечения и профилактики бактериальной инфекции.

Для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут использоваться в любой обычной форме составов, например, твердые составы, такие как таблетки, порошки, гранулы, капсулы; водосодержащие составы; маслосодержащие суспензии; растворы, такие как сироп или эликсир. Для парентерального введения соединения по настоящему изобретению могут использоваться в виде инъекций суспензии в воде или в масле или капель в нос. При приготовлении таких составов могут необязательно использоваться традиционные наполнители, связующие агенты, смазки, водосодержащие растворители, маслосодержащие растворители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, стабилизаторы и тому подобное. Предпочтительным является используемый в качестве противомикробного средства агент для перорального приема или внутривенной инъекции.

Состав по настоящему изобретению может приготавливаться путем объединения (например, смешивания) терапевтически активного количества соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Состав по настоящему изобретению может приготавливаться из хорошо известных и легко доступных ингредиентов в соответствии с известным способом.

При приготовлении фармацевтического состава по настоящему изобретению активный ингредиент смешивают с носителем или разбавляют им, или он заключен в носителе в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. При применении носителя в качестве разбавителя носитель представляет собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое применяется в качестве среды. Соответственно все составы по настоящему изобретению могут приготавливаться в форме таблетки, пилюли, порошкообразного лекарственного средства, интраорального лекарственного средства, агента для получения эликсира, суспендирующего агента, эмульгатора, растворителя, агента для получения сиропа, агента для получения аэрозоля (твердое вещество в жидкой среде) и мази. Такой состав может содержать до 10% активного соединения. Предпочтительным является включение соединения по настоящему изобретению в состав перед введением.

Любой подходящий носитель, хорошо известный специалистам в данной области техники, может использоваться для приготовления состава. В таком составе носитель находится в форме твердого вещества, жидкости или смеси твердого вещества и жидкости. Например, соединение по настоящему изобретению растворяют в водном растворе 4% декстрозы/0,5% цитрата натрия для внутривенного введения. Твердый состав включает порошок, таблетку и капсулу. Твердый носитель состоит из одного или нескольких вещества и также служит в качестве ароматизатора, смазки, растворителя, суспендирующего агента, связующего вещества, разрыхлителя таблеток, капсулы. Таблетка для перорального введения содержит подходящий наполнитель, такой как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция и тому подобное, вместе с разрыхлителем, таким как кукурузный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное, и/или связующее вещество, такое как желатин, акация и тому подобное, и смазку, такую как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и тому подобное.

В порошкообразном лекарственном средстве носитель представляет собой мелкодисперсное твердое вещество, которое смешано с мелкодисперсными активными ингредиентами. В таблетке активные ингредиенты смешивают в подходящем соотношении с носителем, обладающим требуемой вяжущей способностью, и превращают в твердое состояние с получением требуемой формы и размера. Порошкообразное лекарственное средство и таблетка содержат приблизительно от 1 приблизительно до 99% по массе активных ингредиентов, являющихся новыми соединениями по настоящему изобретению. Примеры подходящих твердых носителей включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск и какао-масло.

Жидкий состав включает суспендирующий агент, эмульгатор, агент для получения сиропа и агент для получения эликсира. Активные ингредиенты могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель, их смесь и тому подобное. Активные ингредиенты обычно могут быть растворены в подходящем органическом растворителе, таком как водный раствор пропиленгликоля. Другие композиции могут быть приготовлены, если мелкодисперсные ингредиенты диспергированы в водном растворе крахмала, в растворе карбоксиметилцеллюлозы или в подходящем масле.

Хотя подходящая доза соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от пути введения, возраста, массы тела, состояния здоровья пациента и типа заболевания, при пероральном введении суточная доза для взрослого человека составляет приблизительно 0,1-7000 мг, предпочтительно приблизительно 0,5-2000 мг. Суточная доза может вводиться, будучи разделенной на несколько приемов. При парентеральном введении суточная доза для взрослого человека составляет приблизительно 0,1-1000 мг, предпочтительно приблизительно 0,5-500 мг.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно разъяснено в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Данные масс-спектрометрии в следующих способах получения и примерах представлены в виде рассчитанной средней молекулярной массы (C = 12,0107, H = 1,0079, O = 15,9994, N = 14,0067, Cl = 35,4527, P = 30,9738, Na = 22,9898).

Способ получения 1

Получение карбоновой кислоты 3

[Формула 30]

Карбоновую кислоту 3 получали следующим образом.

К раствору 3,943 г (20,0 ммоль) 4-метил-3-гидрокси-2-нитробензойной кислоты 1 (производства Aldrich) в 40 мл безводного DMF добавляли 4,98 мл (42 ммоль) бензилбромида и 5,8 г (42 ммоль) мелкодисперсного K₂CO₃. Эту смесь перемешивали при 65°C в атмосфере аргона в течение 40 ч. Инициировали реакцию путем вливания раствора в воду и EtOAc. Продукт экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Этилацетатные слои объединяли, промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO₄. Путем фильтрации и упаривания в вакууме получали вязкое желтое масло 2. R _f = 0,87 (EtOAc/EtOH = 4/1). ¹Н ЯМР (CDCl ₃): 7,76 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,42 (м, 11Н), 5,33 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н).

Гидролиз неочищенного сложного эфира 2 выполняли с 5,6 г (100 ммоль) KOH, 20 мл THF, 20 мл воды и 30 мл CH₃OH. Реакционную смесь перемешивали до полного расходования исходного вещества, оцененного по методу ТСХ-анализа (приблизительно в течение 16 ч). Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали хлороформом (3×30 мл). Хлороформные слои объединяли, промывали водой и сушили над MgSO₄ . Путем фильтрации и выпаривания растворителя в вакууме получали бледно-желтый порошок. Продукт перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 4,984 г (86%) белых кристаллов. R_f = 0,60 (EtOAc/EtOH = 4/1). ¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,82 (д, J=8,04 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 6Н), 4,98 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н).

Пример 1

[Формула 31]

Альдегид 5 получали из карбоновой кислоты 3, а затем осуществляли взаимодействие альдегида с ванкомицином с получением желаемого соединения.

[Формула 32]

Соединение 4

Смесь 0,574 г (2 ммоль) кислоты 3, 0,226 мл (2,6 ммоль, 1,3 эквив.) оксалилхлорида, 20 мл дихлорметана и 2 капель DMF нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин. Отгоняли дихлорметан и избыток оксалилхлорида до получения вязкого желтого масла. Остаток растворяли в THF и быстро переносили в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую охлажденные до 0°C на бане со льдом 0,246 г (2 ммоль) 4-аминобензилового спирта (производства Wako), 0,348 мл (2,5 ммоль) триэтиламина и 10 мл THF. После добавления хлорангидрида раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Инициировали реакцию путем вливания раствора в колбу, содержащую EtOAc и водный NaHCO₃. Продукт экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO₄. Путем фильтрации и выпаривания растворителя в вакууме получали продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 0,588 г (75%) белых кристаллов. ¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,74 (с, 1Н), 7,55 (д, J=7,60 Гц, 2Н), 7,34 (д, 2Н, J=7,60 Гц), 7,36-7,45 (м, 7Н), 5,02 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н).

Соединение 5

Смесь 0,588 г соединения 4, 3 г MnO₂ и 20 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч до полного расходования исходного вещества, оцененного по методу ТСХ-анализа. Путем выпаривания растворителя в вакууме получали 0,46 г (77%) бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃): 9,95 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,32 Гц, 1Н), 7,76 (д, 2Н, J=8,32 Гц), 7,39-7,45 (м, 7Н), 5,03 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н).

Соединение 6

К раствору 0,495 г (0,333 ммоль, 1 экв.) ванкомицина в DMF/MeOH (1/1, 20 мл) и 0,13 г (0,333 ммоль, 1 экв.) альдегида 5 добавляли 0,114 мл (2 экв.) диизопропилэтиламина (DIEA). Раствор нагревали при 70°C в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После добавления 0,0836 г (1,332 ммоль, 4 экв.) NaBH₃CN реакционную смесь дополнительно перемешивали при 70°C в течение 24 ч и оставляли охлаждаться в течение ночи до температуры окружающей среды. Затем вливали в 400 мл Et₂O. Белый осадок выделяли центрифугированием. Путем очистки осадка по методу колоночной хроматографии с обращенной фазой получали 0,376 г (62%) соединения 6 в виде белого твердого вещества: R_f = 0,45 (CH₃CN/H₂ O/TFA = 1/1/0,01), MS (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для C ₈₈H₉₃Cl₂N₁₁NaO₂₈ [M+Na]⁺ 1846,63, обнаружено 1846,5.

Пример 2

[Формула 33]

Соединение 10 получали, как описано в примере 1.

[Формула 34]

Соединение 8

Смесь 0,574 г (2 ммоль) кислоты 3, 0,226 мл (2,6 ммоль, 1,3 эквив.) оксалилхлорида, 20 мл дихлорметана и 2 капель DMF нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин. Отгоняли дихлорметан и избыток оксалилхлорида до получения вязкого желтого масла. Остаток растворяли в THF и быстро переносили в круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую охлажденные до 0°C на бане со льдом 0,246 г (2 ммоль) 3-аминобензилового спирта (производства Wako), 0,348 мл (2,5 ммоль) триэтиламина и 10 мл THF. После добавления хлорангидрида раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Инициировали реакцию путем вливания раствора в колбу, содержащую EtOAc и водный NaHCO₃. Продукт экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO₄. Путем фильтрации и выпаривания растворителя в вакууме получали продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (EtOAc) с получением 0,678 г (86%) соединения 8. R_f = 0,62 (EtOAc). ¹Н ЯМР (CDCl ₃): 7,78 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,36-7,45 (м, 9Н), 7,19 (д, 1Н, J=7,60 Гц), 5,03 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).

Соединение 9

Смесь 0,678 г соединения 8, 3,07 г MnO₂, 20 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до полного расходования исходного вещества, оцененного по методу ТСХ-анализа. Путем выпаривания растворителя в вакууме получали 0,554 г неочищенного продукта, который очищали по методу колоночной хроматографии (EtOAc) с получением 0,491 г (73%) соединения 9. ¹Н ЯМР (CDCl ₃): 10,01 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, J=7,60 Гц), 7,85 (с, 1Н), 7,71 (т, 1Н, J=8,00 Гц), 7,54 (т, 1Н, J=8,00 Гц), 7,37-7,45 (м, 7Н), 5,03 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).

Соединение 10

К раствору 0,495 г (0,333 ммоль, 1 экв.) ванкомицина в DMF/MeOH (1/1, 20 мл) и 0,13 г (0,333 ммоль, 1 экв.) альдегида 9 добавляли 0,114 мл (2 экв.) DIEA. Раствор нагревали при 70°C в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После добавления 0,0836 г (1,332 ммоль, 4 экв.) NaBH₃ CN реакционную смесь дополнительно перемешивали при 70°C в течение 24 ч и оставляли охлаждаться в течение ночи до температуры окружающей среды. Затем вливали в 400 мл Et₂O. Белый осадок выделяли путем фильтрации. Путем очистки осадка по методу колоночной хроматографии с обращенной фазой получали 0,565 г (93%) соединения 10 в виде белого твердого вещества: R_f = 0,51 (CH₃CN/H₂O/TFA = 1/1/0,01), MS (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для С₈₈H₉₃ Cl₂N₁₁NaO₂₈ [M+Na]⁺ 1846,63, обнаружено 1846,37.

Пример 3

[Формула 35]

Соединение 11

Раствор полученного в примере 2 соединения 10 (51,8 мг, 0,028 ммоль) в метаноле (3 мл) восстанавливали водородом в присутствии 10% Pd-C катализатора (50 мг) (приблизительно в течение 3 ч) с получением соответствующего аминофенола 11. MS (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для С₈₁Н₈₉Cl₂N₁₁NaО ₂₆ [M+Na]⁺ 1726,53, обнаружено 1726,67.

Пример 4

[Формула 36]

Соединение 16 получали, как описано в примере 1.

[Формула 37]

Соединение 13

Смесь 2,87 г (10,0 ммоль) кислоты 3 (полученной, как в способе получения 1), 1,13 мл (1,3 эквив.) оксалилхлорида, 80 мл дихлорметана и 2 капель DMF нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин. Отгоняли дихлорметан и избыток оксалилхлорида до получения вязкого желтого масла. Остаток растворяли в THF и быстро переносили в круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую охлажденные до 0°C на бане со льдом 0,92 мл (12 ммоль, 1,2 эквив.) 3-амино-1-пропанола, 3,48 мл (25 ммоль, 2,5 эквив.) триэтиламина и 80 мл THF. После добавления хлорангидрида раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Инициировали реакцию путем вливания раствора в колбу, содержащую EtOAc и водный NaHCO₃. Продукт экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO₄. Путем фильтрации и выпаривания растворителя в вакууме получали продукт в виде вязкого бледно-желтого масла. Это неочищенное вещество использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. R_f = 0,65 (EtOAC/EtOH = 4/1). ¹Н ЯМР: 7,28-7,42 (м, 7Н), 4,98 (с, 2Н), 3,73 (т, 2Н, J=5,60 Гц), 3,55 (кв, 2Н, J=5,60 Гц), 2,36 (с, 3Н), 1,77 (м, 2Н).

Соединение 14

К перемешанному раствору тионилхлорида (2,04 мл, 28 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона шприцом добавляли KI (24,5 г, 0,15 моль в 70 мл DMF) и спирт 13 (10 ммоль в 30 мл DMF). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч, затем гасили водой и экстрагировали эфиром (3×100 мл). Объединенные эфирные экстракты последовательно промывали водным раствором тиосульфата натрия и водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO ₄. Путем фильтрации и выпаривания растворителя в вакууме получали продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с получением 2,41 г (53,1%, в две стадии) бледно-желтых кристаллов. ¹Н ЯМР: 7,36-7,43 (м, 6Н), 7,28 (д, 1Н, J=8,40 Гц), 4,99 (с, 2Н), 3,51 (кв, 2Н, J=6,40 Гц), 3,24 (т, 2Н, J=6,40 Гц), 2,38 (с, 3Н), 2,12 (м, 2Н).

Соединение 15

К раствору 4-гидроксибензальдегида (0,336 г, 2,75 ммоль) в 10 мл ацетона добавляли безводный карбонат калия (0,345 г, 2,5 ммоль) и соединение 14 (1,135 г, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем вливали в 200 мл воды. Путем фильтрации получали продукт в виде белого твердого вещества, который очищали по методу колоночной хроматографии (5% MeOH/CHCl₃) с получением 0,504 г (45%) соединения 15. R_f = 0,50 (CHCl₃/MeOH = 95/5). ¹Н ЯМР (CDCl₃): 9,89 (с, 1Н), 7,84 (д, 2Н, J=8,40 Гц), 7,27-7,41 (м, 7Н), 7,27 (с, 1Н), 7,01 (д, 2Н, J=8,40 Гц), 4,99 (с, 2Н), 4,17 (т, 2Н, J=6,00 Гц), 3,64 (т, 2Н, J=6,00 Гц), 2,38 (с, 3Н), 2,15 (м, 3Н).

Соединение 16

К раствору 0,495 г (0,333 ммоль, 1 экв.) ванкомицина в DMF/MeOH (1/1, 20 мл) и 0,149 г (0,333 ммоль, 1 экв.) альдегида 15 добавляли 0,114 мл (2 экв.) DIEA. Раствор нагревали при 70°C в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После добавления 0,0836 г (1,332 ммоль, 4 экв.) NaBH₃ CN реакционную смесь дополнительно перемешивали при 70°C в течение 24 ч и оставляли охлаждаться в течение ночи до температуры окружающей среды. Затем вливали в 400 мл Et₂O. Белый осадок выделяли центрифугированием. Путем очистки осадка по методу колоночной хроматографии с обращенной фазой получали 0,396 г (63%) соединения 16 в виде белого твердого вещества: R_f = 0,34 (CH₃CN/H₂O/TFA = 1/1/0,01). MS (MALDI, CHCA) рассчитано для С₉₁Н₉₉Cl ₂ N₁₁NaO₂₉ [M+Na]⁺ 1904,71, обнаружено 1905,04.

Пример 5

[Формула 38]

Соединение 24

Соединение 10 (полученное, как в примере 2, 364,2 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 4 мл безводного диметилсульфоксида (DMSO). К нему добавляли 4 мл безводного диметилформамида (DMF) и 50,4 мкл (0,4 ммоль, 2 эквив.) 3-(диметиламино)пропиламина (производства Nacalai). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 113,6 мг (0,3 ммоль, 1,5 эквив.) HBTU (производства TCI) и 40,5 мг (0,3 ммоль, 1,5 эквив.) HOBT (производства Wako) в 0,5 мл DMF, а затем 171 мкл (1 ммоль, 5,0 эквив.) диизопропилэтиламина (DIEA). Затем реакционную смесь оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (приблизительно в течение 12 ч). Реакционную смесь вливали в 200 мл CH₂Cl₂. Полученный осадок фильтровали, промывали CH₂Cl₂ и сушили в вакууме. Путем очистки осадка по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (Develosil ODS-HG-5, 20 мм × 250 мм, CH₃CN/H ₂O/TFA = 1/2/0,1%, скорость потока 2 мл/мин, УФ-детекция при 215 нм, t_R = 18,63 мин) получали 45,5 мг (45%) соединения 24 в виде бледного твердого вещества: (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для С₉₃Н₁₀₅Cl₂ N₁₃NaO₂₇ [M+Na]⁺ 1930,80, обнаружено 1931,59.

Пример 6

[Формула 39]

Соединение 26

(Аминометил)фосфоновую кислоту (производства Aldrich) (155,4 мг, 1,4 ммоль) и DIEA (0,24 мл, 1,4 ммоль) объединяли в воде (1,5 мл) и перемешивали до гомогенности. Затем добавляли ацетонитрил (5 мл) и формальдегид (37% раствор в воде, 16,5 мкл, 0,22 ммоль), а затем соединение 10 (364,2 мг, 0,2 ммоль) и DIEA (0,24 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем нейтрализовали раствор добавлением 20% водного TFA. Удаляли ацетонитрил при пониженном давлении и лиофилизировали полученную суспензию. Полученное твердое вещество очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (Develosil ODS-HG-5, 20 мм × 250 мм, CH₃CN/H₂ O/TFA = 1/1/0,1%, скорость потока 3 мл/мин, УФ-детекция при 215 нм, t_R = 13,58 мин) с получением 66,1 мг (17%) соединения 26. MS (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для С₉₀Н₉₉ Cl₂N₁₂NaO₃₁Р [M+Na]⁺ 1969,68, обнаружено 1967,77.

Пример 7

Соединение 27

[Формула 40]

К хлорориентицину B (0,495 г, 0,333 ммоль, 1 эквив.) и альдегиду 19 (0,0857 г, 0,333 ммоль, 1 эквив.) в диметилформамиде (DMF)/метаноле (MeOH) (20 мл) добавляли 0,114 мл (2 эквив.) диизопропилэтиламина (DIEA). Раствор нагревали при 70°C в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 0,084 г цианборгидрида натрия (NaBH ₃CN) (1,332 ммоль, 4 эквив.), реакционную смесь дополнительно перемешивали при 70°C в течение 24 часов и оставляли охлаждаться в течение ночи до температуры окружающей среды. Затем вливали в 300 мл диэтилового эфира (Et₂O). Осадок выделяли центрифугированием. Путем очистки осадка по методу ВЭЖХ (Develosil ODS-HG-5, 20 мм × 250 мм, ацетонитрил/вода/трифторацетат (TFA)=1/2/0,1%, скорость потока 3 мл/мин, УФ-детекция при 215 нм) получали соединение 27 (110,2 мг, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для С₈₀Н₈₆Cl₂N₁₀NaO ₂₇ [M+Na]⁺ 1713,49, обнаружено 1713,94.

Пример 8

Соединение 29

[Формула 41]

К хлорориентицину В (0,495 г, 0,333 ммоль, 1 эквив.) и альдегиду 15 (0,149 г, 0,333 ммоль, 1 эквив.) в DMF/MeOH (1/1, 20 мл) добавляли DIEA (0,114 мл, 2 эквив.). Раствор нагревали при 70°C в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После добавления 0,0836 г (1,332 ммоль, 4 экв.) NaBH₃CN реакционную смесь дополнительно перемешивали при 70°C в течение 24 ч и оставляли охлаждаться в течение ночи до температуры окружающей среды. Затем вливали в 400 мл Et₂O. Белый осадок выделяли путем фильтрации. Путем очистки осадка по методу колоночной хроматографии с обращенной фазой получали соединение 29 (0,135 г, 22%) в виде белого твердого вещества. MS (MALDI, CHCA) рассчитано для С ₉₁Н₉₉Cl₂N₁₁NaO₂₉ [M+Na]⁺ 1904,71, обнаружено 1904,95.

Пример 9

Соединение 31

[Формула 42]

К хлорориентицину B (0,495 г, 0,333 ммоль, 1 эквив.) и альдегиду 9 (0,13 г, 0,333 ммоль, 1 эквив.) в DMF/MeOH (1/1, 20 мл) добавляли DIEA (0,114 мл, 2 эквив.). Раствор нагревали при 70°C в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После добавления 0,0836 г (1,332 ммоль, 4 экв.) NaBH₃CN реакционную смесь дополнительно перемешивали при 70°C в течение 24 ч и оставляли охлаждаться в течение ночи до температуры окружающей среды. Затем вливали в 400 мл Et₂O. Белый осадок выделяли центрифугированием. Путем очистки осадка по методу колоночной хроматографии с обращенной фазой получали соединение 31 (0,205 г, 34%) в виде белого твердого вещества. MS (MALDI-TOF, CHCA) рассчитано для С₈₈Н ₉₃Cl₂N₁₁NaO₂₈ [M+Na] ⁺ 1846,63, обнаружено 1846,64.

Пример 10

Соединение 37 получали из карбоновой кислоты 32 в соответствии со следующей схемой.

[Формула 43]

Соединение 33

К оксалилхлориду (16,5 мл, 189 ммоль), суспендированному в дихлорметане (500 мл), добавляли 5-нитро-3-трифторметилбензойную кислоту 32 (34,2 г, 145,5 ммоль). К полученной суспензии добавляли диметилформамид (0,5 мл) и перемешивали при 45°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в THF (300 мл). Раствор по каплям добавляли к 3-аминобензиловому спирту (18,5 г, 150 ммоль) и триэтиламину (20,3 мл, 182 ммоль) в атмосфере азота и при охлаждении на льду.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и после фильтрации концентрировали раствор в вакууме для выделения выпавшего в осадок нерастворимого вещества. К полученному остатку добавляли воду и диизопропиловый эфир, а затем фильтровали для выделения выпавшего в осадок кристалла с получением соединения 33 в виде бледно-желтого порошка. Выход: 49,9 г (100%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) : 10,72 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,76 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,34 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,11 (1Н, д, J=7,6 Гц), 5,27 (1Н, т, J=5,8 Гц), 4,54 (2Н, д, J=6,1 Гц).

Соединение 34

К суспензии соединения 33 (49,9 г, 145,5 ммоль) в этаноле (600 мл) добавляли водный раствор хлорида аммония (15M, 30 мл) и перемешивали при 90°C для растворения. К реакционной смеси в течение 1 часа добавляли железо (73 г, 1310 ммоль), перемешивали при 90°C в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали раствор в вакууме. К остатку добавляли воду, выпавший в осадок кристалл фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром с получением соединения 34 в виде бледно-желтого порошка. Выход: 39,9 г (88%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) : 10,26 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,38 (2Н, д, J=5,6 Гц), 7,30 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,06 (2Н, д, J=9,1 Гц), 5,84 (2Н, с), 5,22 (1Н, т, J=5,6 Гц), 4,52 (2Н, д, J=5,6 Гц).

Соединение 35

К соединению 34 (39,9 г, 128,6 ммоль) в ацетонитриле (280 мл) при перемешивании с охлаждением на льду добавляли 37% формалин (46,2 мл, 643 ммоль), а затем добавляли цианборгидрид натрия (40,3 г, 643 ммоль). После добавления к полученной смеси по каплям уксусной кислоты (40 мл) при охлаждении на льду смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 30 мин. Добавляли 37% формалин (28 мл, 386 ммоль), перемешивали при охлаждении на льду в течение 60 мин и концентрировали полученный раствор в вакууме. К остатку добавляли 2 н. гидроксид натрия и корректировали значение pH до 8-9 для индукции преципитации. Осадок фильтровали, промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением соединения 35 в виде бледно-желтого порошка. Выход: 42,7 г (98%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆ ) : 10,32 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,50 (2Н, д, J=12,6 Гц), 7,31 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,08-7,06 (2Н, м), 5,24 (1Н, уш.с), 4,53 (2Н, д, J=11,4 Гц), 3,05 (6Н, с).

Соединение 36

К диметилсульфоксиду (26 мл, 267 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78°C по каплям добавляли оксалилхлорид (16,5 мл, 189 ммоль) в дихлорметане (100 мл). После перемешивания смеси при -78°C в течение 15 минут по каплям при -78°C добавляли смесь соединения 35 (37,6 г, 111,2 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и диметилсульфоксида (30 мл) и перемешивали при -30°C в течение 1 часа. К реакционной смеси по каплям добавляли триэтиламин (47 мл, 334 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и перемешивали при -20°C в течение 30 минут. Раствор концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, фильтровали для выделения выпавшего в осадок кристалла и промывали диизопропиловым эфиром с получением соединения 36 в виде бледно-желтого порошка. Выход: 36 г (96%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d ₆) : 10,60 (1Н, с), 10,03 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 8,10 (1Н, д, J=10,6 Гц), 7,70 (1Н, т, J=6,2 Гц), 7,62 (1Н, т, J=9,1 Гц), 7,53 (2Н, д, J=13,6 Гц), 7,10(1Н, с), 3,06 (6Н, с).

Соединение 37

К смеси гидрохлорида ванкомицина (44,6 г, 30 ммоль) и соединения 36 (10,6 г, 31,5 ммоль) в метаноле (300 мл) и диметилформамида (300 мл) добавляли диизопропилэтиламин (10,5 мл, 60 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (7,5 г, 120 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь вливали в эфир (1500 мл), осадок фильтровали и очищали по методу колоночной хроматографии с обращенной фазой и лиофилизировали с получением соединения 37 в виде белого порошка.

Выход: 17,1 г (28%).

Данные элементного анализа: С₈₃Н₉₀Cl₂F₃N ₁₁O₂₅ · 2,5HCl·10H₂O.

Рассчитано для C: 56,34%, H: 5,13%; N:8,71%; Cl:4,01%; F:3,22%.

Обнаружено: C: 48,75%; H: 5,36%; N: 7,77%; Cl: 7,68%; F: 2,73%.

MS (ESI): 1770[M+3]+, 1768[M+1]-.

Пример 11

Следующие соединения получали путем, сходным с описанным выше.

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

Таблица 11

Таблица 12

Таблица 13

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

Таблица 20

Таблица 21

Таблица 22

Таблица 23

Таблица 24

Таблица 25

Таблица 26

Таблица 27

Таблица 28

Таблица 29

Таблица 30

Таблица 31

Таблица 32

Таблица 33

Таблица 34

Таблица 35

Таблица 36

Таблица 37

Таблица 38

Таблица 39

Таблица 40

Таблица 41

Таблица 42

Таблица 43

Таблица 44

Таблица 45

Таблица 46

Таблица 47

Таблица 48

Таблица 49

Таблица 50

Таблица 51

Таблица 52

Таблица 53

Таблица 54

Пример 12

Следующие соединения получали путем, сходным с описанным выше.

Таблица 55

Таблица 56

Таблица 57

Таблица 58

Таблица 59

Таблица 60

Таблица 61

Таблица 62

Таблица 63

Таблица 64

Таблица 65

Таблица 66

Таблица 67

Таблица 68

Таблица 69

Таблица 70

Таблица 71

Таблица 72

Таблица 73

Таблица 74

Таблица 75

Таблица 76

Таблица 77

Таблица 78

Таблица 79

Таблица 80

Таблица 81

Таблица 82

Таблица 83

Таблица 84

Таблица 85

Таблица 86

Таблица 87

Таблица 88

Таблица 89

Таблица 90

Таблица 91

Таблица 92

Таблица 93

Таблица 94

Таблица 95

Таблица 96

Таблица 97

Таблица 98

Таблица 99

Таблица 100

Таблица 101

Таблица 102

Таблица 103

Таблица 104

Таблица 105

Таблица 106

Таблица 107

Таблица 108

Таблица 109

Таблица 110

Таблица 111

Пример 13

Следующие соединения получали путем, сходным с описанным выше.

Таблица 112

Таблица 113

Пример 14

Следующие соединения получали путем, сходным с описанным выше.

Таблица 114

Таблица 115

Таблица 116

Таблица 117

Таблица 118

Таблица 119

Таблица 120

Таблица 121

Таблица 122

Таблица 123

Таблица 124

Таблица 125

Таблица 126

Таблица 127

Справочный пример

Следующие соединения получали путем, сходным с описанным выше.

Таблица 128

Тестовый пример 1

Анализ противомикробной активности in vitro

Метод

Для некоторых соединений по настоящему изобретению была определена минимальная ингибирующая концентрация (MIC) по методу микроразведений с использованием бульона Мюллера-Хинтона с корректированным содержанием катионов, хорошо известному в данной области техники.

Результаты

Соединения по настоящему изобретению показали высокую противомикробную активность в отношении различных бактерий, включая устойчивые к ванкомицину штаммы. В частности, как представлено в последующей таблице, соединение по настоящему изобретению показало заметно более высокую противомикробную активность в отношении устойчивого к ванкомицину энтерококка (VRE VanA) по сравнению с существующими лекарствами.

[Таблица 129]
штамм №	Соединение 6 (Пример 1)	Соединение 10 (Пример 2)	Соединение 16 (Пример 4)	VCM	TEIC
E.faecalis SR7914 (VRE: Van A)	4	2	4	>64	>64
E.faecium SR7917 (VRE: Van A)	4	2	4	>64	>64

VCM и TEIC означают ванкомицин и тейкопланин соответственно.

Составы

Следует отметить, что последующие составы 1-8 представлены лишь с целью иллюстрации и не имеют целью ограничить объем настоящего изобретения. Термин «активный ингредиент» означает соединения по настоящему изобретению, их таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Состав 1

Твердые желатиновые капсулы получали с использованием следующих ингредиентов:

доза (мг/капсула): активный ингредиент (250); сухой крахмал (200); стеарат магния (10); всего 460 мг.

Состав 2

Таблетку получали с использованием следующих ингредиентов:

доза (мг/таблетка): активный ингредиент (250); микрокристаллическая целлюлоза (400); пирогенный кремнезем (10); стеариновая кислота (5); всего 665 мг.

Компоненты смешивали и спрессовывали с получением таблеток, каждая из которых весила 665 мг.

Состав 3

Аэрозольный раствор получали с использованием следующих компонентов:

масса (мг): активный ингредиент (0,25); этанол (25,75); пропеллент 22 (хлордифторметан) (74,00); всего (100,00).

Активный ингредиент смешивали с этанолом, смешивали с частью пропеллента 22, охлаждали до -30°C и переносили в заправляющее устройство. Затем контейнер из нержавеющей стали заправляли требуемым количеством и разбавляли его оставшейся частью пропеллента. Затем на контейнер монтировали клапанный узел.

Состав 4

Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, получали следующим образом:

активный ингредиент (60 мг); крахмал (45 мг); микрокристаллическая целлюлоза (35 мг); поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) (4 мг); карбоксиметилкрахмал натрия (4,5 мг); стеарат магния (0,5 мг); тальк (1 мг); всего (150 мг).

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито № 45 (США) и тщательно смешивали. С полученным порошком смешивали содержащий поливинилпирролидон водный раствор, а затем пропускали смесь через сито № 14 (США). Полученные в результате гранулы сушили при 50°C и пропускали через сито № 18 (США). Затем к гранулам добавляли предварительно пропущенные через сито № 60 (США) карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, которые после смешивания спрессовывали на таблетировочной машине с получением таблеток, каждая из которых весила 150 мг.

Состав 5

Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг активного ингредиента, получали следующим образом:

активный ингредиент (80 мг); крахмал (59 мг); микрокристаллическая целлюлоза (59 мг); стеарат магния (2 мг); всего (200 мг).

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито № 45 (США) и заполняли смесью твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.

Состав 6

Суппозиторий, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, получали следующим образом:

активный ингредиент (225 мг); глицериды насыщенных жирных кислот (2000 мг); всего (2225 мг).

Активный ингредиент пропускали через сито № 60 (США) и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого нагрева. Затем смесь вливали в форму суппозитория номинальной емкостью 2 г и позволяли остыть.

Состав 7

Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента в 5 мл дозировке, получали следующим образом:

активный ингредиент (50 мг); карбоксиметилцеллюлоза натрия (50 мг); сироп (1,25 мл); раствор бензойной кислоты (0,10 мл); корригент (q.v.); краситель (q.v.); очищенная вода до 5 мл.

Активный ингредиент пропускали через сито № 45 (США) и смешивали с карбоксиметилцеллюлозой натрия и сиропом с получением однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли необходимое количество воды с получением требуемого объема.

Состав 8

Состав для внутривенного введения может быть приготовлен следующим образом:

активный ингредиент (100 мг); изотонический солевой раствор (1000 мл).

Как правило, раствор указанных выше ингредиентов вводят внутривенно субъекту со скоростью 1 мл в минуту.

Применимость в промышленных условиях

Гликопептидные производные по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты применимы для медицинского лечения и обладают биологической активностью, включая противомикробную активность. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения у животного инфекционных заболеваний, в особенности заболеваний, вызванных грамположительными микроорганизмами, и соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения инфекций устойчивыми к метициллину стафилококками. Соединение также применимо для лечения инфекций энтерококками, включая устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE). Примеры такого заболевания включают тяжелые стафилококковые инфекции, такие как стафилококковый эндокардит и стафилококковый сепсис.