вторичные амины в качестве ингибиторов ренина

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где пунктирная линия в 6-членном азотсодержащем кольце Z формулы (I) (указанное кольцо Z состоит из пронумерованных от 1 до 6 кольцевых атомов) указывает, что двойная связь либо присутствует в 3,4-положении кольца Z формулы (I), либо двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I); и

где двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I), если:

i) Х представляет собой N или N⁺ -O^-, или

ii) V представляет собой -О-СН ₂-Q-, или

iii) W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы:



Х представляет собой СН, N, или N⁺ -O^-;

W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -O-CH₂-Q-, где Q является связанным с группой U формулы (I), или V представляет собой пирролидинил формулы:



U представляет собой моно-, ди-, три- или тетра-замещенный арил, где заместители независимо выбраны из С_1-7-алкила и галогена;

Q представляет собой пятичленный гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из О и N;

R¹ представляет собой С_1-7-алкил или циклоалкил;

R² представляет собой галоген или С_1-7-алкил;

R³ представляет собой галоген или водород;

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-O-(СН₂) _0-4-СН₂-; R'R"N-(CH₂) _0-4-CH₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-С_1-7 алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой С_1-4алкил, С _1-4-алкокси, -СH₂-СF₃, или

циклопропил;

или R¹²NH-C(=O)-(O)_0-1 -(CH₂)_0-4-, где R¹² представляет собой С_1-4-алкил или циклопропил; и

n представляет собой целое число 0;

и его соли.

2. Соединение по п.1,

где двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I), если:

i) X представляет собой N, или

ii) V представляет собой -O-CH₂-Q-;

Х представляет собой СН или N; и

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-O-(СН₂)_0-4-СН ₂-; или R'R"N-(CH₂)_0-4-CH ₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-С_1-7 -алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C_1-4-алкил, -СН ₂-СF₃, или циклопропил;

или соль данного соединения.

3. Соединение по п.1, где Х представляет собой СН или N⁺-O^-, или соль данного соединения.

4. Соединение по любому из пп.1-3,

где R¹ представляет собой циклопропил или соль данного соединения.

5. Соединение по любому из пп.1-3,

где W представляет собой пара-замещенный фенил, или



или соль данного соединения.

6. Соединение по любому из пп.1-3,

где V представляет собой -O-CH ₂-Q- или соль данного соединения.

7. Соединение по любому из пп.1-3, где V-W представляет собой:



или соль данного соединения.

8. Соединение по любому из пп.1-3,

где U представляет собой



или соль данного соединения.

9. Соединение по любому из пп.1-3, где Q представляет собой изоксазолил или оксадиазолил, или соль данного соединения.

10. Соединение по п.9,

где Q представляет собой изоксазолил или соль данного соединения.

11. Соединение по любому из пп.1-3 и 10, где R² представляет собой Сl, и R³ представляет собой водород, или соль данного соединения.

12. Соединение по любому из пп.1-3 и 10, где R⁴ представляет собой СН₃-O-(СН₂)_2-3 -, или СН₃-С(=O)-NН-СН₂-СН₂-, или соль данного соединения.

13. Соединение по любому из п.п.1-3 и 10, где

R⁴ представляет собой -СН ₂СН₂СН₂-О-СН₃ или -СН ₂СН₂-О-СН₃, или соль данного соединения.

14. Соединение по п.13,

где R⁴ представляет собой -СН₂СН₂-О-СН₃ или соль данного соединения.

15. Соединение по любому из пп.1 и 10, где фрагмент



представляет собой одну из следующих возможностей:



или соль данного соединения.

16. Соединение по п.1,

где двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I), если:

i) Х представляет собой N или N⁺-O^-, или

ii) V представляет собой -O-CH₂-Q-, или

iii) W представляет собой пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы:



U представляет собой три-замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из С_1-7-алкила и галогена;

Q представляет собой изоксазолил;

R¹ представляет собой циклопропил; и

R ⁴ представляет собой С_1-7-алкил-O-(СН₂ )_0-4-СН₂-, R'R"N-(CH₂ )_0-4-CH₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, замещенного одним-тремя фторами, циклопропила и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C_1-4-алкил, С _1-4-алкокси, -СН₂-СF₃ или циклопропил, или R¹²NH-C(=O)-(O)_0-1-(CH₂) _0-4-, где R¹² представляет собой C_1-4 -алкил или циклопропил; при условии, что оба R' и R" не могут одновременно представлять собой водород;

или соль данного соединения.

17. Соединение по любому из пп.1-3, 10, 14 и 16, где отсутствует двойная связь в кольце Z формулы (I), и заместители в 3- и 4-положениях кольца Z формулы (I) находятся в транс-положении относительно друг друга, или соль данного соединения.

18. Соединение по любому из пп.1-3, 10, 14 и 16, где отсутствует двойная связь в кольце Z формулы (I), и положение 3 кольца Z формулы (I) имеет абсолютную конфигурацию (R), и заместитель в 4-положении кольца Z формулы (I) находится в транс-положении относительно заместителя в 3-положении кольца Z формулы (I), или соль данного соединения.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты, и

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3, 4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты, и солей данных соединений.

20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4'] бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси] фенил} пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(3,3,3-трифторпропиониламино)метил]бензил}циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты, {2-хлор-5-[(3,3,3-трифторпропиониламино)метил]бензил}циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропиламинометил-бензил)циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси] фенил }пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропиламинометил-бензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси] фенил} пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламида

(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси] фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламида

(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида

(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(S)-3 -(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(циклопропанкарбониламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

метилового эфира (4-хлор-3-{[((3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси] фенил} пиперидин-3-карбонил)-циклопропил-амино]метил} бензил)карбаминовой кислоты,

метилового эфира {4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил} амино)метил] бензил} карбаминовой кислоты,

метилового эфира {4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензил}карбаминовой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида

(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида

(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропиламида(3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[2-(2,2-дифторэтиламино)этил]бензил}циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4', 5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4'] бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил] циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4'] бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4'] бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[2-(2,2-дифторэтиламино)этил]бензил}циклопропиламида

(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензилового эфира метил-карбаминовой кислоты,

2-{4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил} амино)метил] фенил} этилового эфира метил-карбаминовой кислоты,

метилового эфира (2-{4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбаминовой кислоты, и

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида(3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты, и солей данных соединений.

21. Фармацевтическая композиция, которая обладает ингибирующей активностью в отношении ренина, содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый материал-носитель.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I). Изобретение также относится к связанным с этим аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I) и в особенности их применению в качестве ингибиторов ренина при сердечно-сосудистых заболеваниях и почечной недостаточности.

В системе ренин-ангиотензин (RAS) биологически активный ангиотензин II (Ang II) образуется по двухстадийному механизму. Высоко специфичный фермент ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I (Ang I), который далее преобразуется в Ang II под действием менее специфического ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Известно, что Ang II функционирует по крайней мере на двух подтипах рецепторов, называемых AT₁ и AT₂. Если AT₁ , как представляется, передает большинство известных функций Ang II, роль AT₂ все еще неизвестна.

Модулирование RAS представляет собой основной прогресс при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы ACE и блокаторы AT ₁ считаются подходящими для лечения гипертензии (Waeber B. et al, "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Дополнительно, ингибиторы ACE используют для защиты почек (Rosenberg M. E. et al, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), при профилактике застойной сердечной недостаточности (Vaughan D. E. et al, Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl 3A), 83) и инфаркта миокарда (Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med, 1992, 327, 669).

Основная причина разработки ингибиторов ренина заключается в специфичности ренина (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Единственный субстрат известный для ренина - это ангиотензиноген, который может быть переработан (в физиологических условиях) только ренином. Напротив, ACE может также расщеплять брадикинин помимо Ang I и может игнорироваться химазой, представляющей собой серинпротеазу (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). Таким образом у пациентов ингибрование ACE приводит к накоплению брадикинина, вызывающему кашель (5-20%) и потенциально угрожающий жизни отек (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). Ингибиторы ACE не ингибируют химазу. Следовательно, образование Ang II все еще вероятно для пациентов, подвергающихся лечению ингибиторами ACE. Блокирование рецепторов AT₁ (например, с помощью лозартана) с другой стороны приводит к повышенному действию Ang II на другие подтипы АТ-рецепторов (например, AT ₂), концентрация которых значительно повышается при блокировании рецепторов AT₁. Подводя итог вышесказанному, ожидается, что ингибиторы ренина будут демонстрировать другой фармацевтический профиль, чем ингибиторы ACE и блокаторы AT₁ в отношении эффективности блокирования RAS и с точки зрения аспектов безопасности.

В отношении ингибиторов ренина имеется лишь ограниченный клинический опыт (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) из-за их недостаточной пероральной активности вследствие их пептидомиметического характера (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Клиническая разработка нескольких соединений была приостановлена из-за данной проблемы наряду с высокой стоимостью продуктов. Только одно из соединений, содержащее четыре хиральных центра, перешло на стадию клинических испытаний (Rahuel J. et al., Chem. Biol, 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). Таким образом, необходимы ингибиторы ренина с хорошей пероральной биодоступностью и продолжительностью действия. Недавно были описаны первые непептидные ингибиторы ренина, которые продемонстрировали высокую активность in vitro (Oefner C. et al., Chem. Biol, 1999, 6, 127; патентная заявка WO 97/09311; Marki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21). Однако состояние развития данных соединений остается неизвестным.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам ренина непептидной природы и низкой молекулярной массы. Описаны перорально активные ингибиторы ренина формулы (I), которые обладают большой продолжительностью действия и которые активны при показаниях далеко за пределами регулирования давления крови, где может быть активирована тканевая система ренин-химаза, приводя к патофизиологически измененным локальным функциям, таким как почечное, сердечное и сосудистое ремоделирование, атеросклероз и, возможно, рестеноз. Таким образом, в настоящем изобретении описаны данные непептидные ингибиторы ренина формулы (I).

В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где

пунктирная линия в 6-членном азотсодержащем кольце Z формулы (I) (указанное кольцо Z состоит из пронумерованных от 1 до 6 кольцевых атомов) указывает, что двойная связь либо присутствует в 3,4- или 4,5-положениях кольца Z формулы (I), либо двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I); и где

если n = 0, двойная связь может присутствовать в 3,4- или 4,5-положении кольца Z формулы (I);

или если n = 1, двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I);

или: двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если:

i) n представляет собой целое число 0, и X представляет собой N или N⁺-O^-, или

ii) n представляет собой целое число 0, и V представляет собой -О-CH₂ -Q-, или

iii) n представляет собой целое число 0, W представляет собой пара-замещенный фенил или в особенности пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы:

, или

iv) n представляет собой целое число 1, и L представляет собой -CH₂-CH₂ -, -CH₂-CH(R⁵)-CH₂-, -CH ₂-O-CH₂-, или -CH₂-S-CH₂ -, или

v) n представляет собой целое число 1, L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH ₂-, и X представляет собой N или N⁺-O^- ;

X представляет собой CH, N, или N⁺ -O^-;

W представляет собой пара-замещенный фенил, пара-замещенный пиридинил, или тиазолил, в особенности пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -CH₂CH₂CH₂ -, -CH₂CH₂-A-, -CH₂-A-CH ₂-, -A-CH₂CH₂-, -CH₂CH ₂CH₂CH₂-, -A-CH₂CH ₂CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH ₂-, -CH₂CH₂-A-CH₂-, -CH ₂CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH ₂-B-, -CH₂CH₂CH₂CH ₂CH₂-, -A-CH₂CH₂CH ₂CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH ₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-CH ₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂ -A-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂ CH₂-A-, -A-CH₂CH₂CH₂ -B-, -CH₂-A-CH₂CH₂-B-, -A-CH ₂CH₂-B-CH₂-, -A-CH₂CH ₂CH₂-B-CH₂-, -CH₂-A-CH ₂CH₂CH₂-B-, или -О-CH₂ -Q-, где Q является связанным с группой U формулы (I);

или: если i) n представляет собой целое число 0, или

ii) n представляет собой целое число 1, и X представляет собой N или N⁺-O^-, или

iii) L представляет собой -CH₂-CH₂-, или

iv) L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH ₂-, и W представляет собой пара-замещенный пиридинил,

V в дополнение может представлять собой пирролидинил формулы:

U представляет собой незамещенный арил, в особенности фенил; моно-, ди-, три- или тетра-замещенный арил (в особенности моно-, ди-, три- или тетра-замещенный фенил), где заместители независимо выбраны из C_1-7-алкила, -CF₃, галогена и гидрокси-C_1-7-алкила; или пятичленный гетероарил, содержащий два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (предпочтительно пиразолил или изоксазолил), где указанный гетероарильный радикал необязательно является моно-, ди- или три-замещенным, где заместители независимо выбраны из C_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, -CF ₃, -OCF₃ и галогена;

Q представляет собой пятичленный гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из O и N;

L представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(R ⁵)-CH₂-, -CH₂-N(R⁶)-CH ₂-, -CH₂-O-CH₂- или -CH₂ -S-CH₂-;

A и B независимо друг от друга представляют собой -O- или -S-;

R¹ представляет собой C_1-7-алкил или циклоалкил, предпочтительно циклоалкил, в особенности такой как циклопропил;

R² представляет собой галоген или С_1-7-алкил, предпочтительно хлор или метил, в особенности хлор;

R³ представляет собой галоген, C_1-7-алкил, С_1-7-алкокси, -CF₃ или водород, предпочтительно водород;

R⁴ представляет собой С _1-7-алкил-О-(CH₂)_0-4-CH₂ -; CF₃-O-(CH₂)_0-4-CH₂ -; R'R"N-(CH₂)_0-4-CH₂ -, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила (необязательно, но предпочтительно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-C_1-7 -алкила (необязательно, но предпочтительно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой С_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, -CF ₃, -CH₂-CF₃, или циклопропил; или R¹²NH-C(=O)-(O)_0-1-(CH₂) _0-4-, где R¹² представляет собой С_1-4 -алкил, C_1-4-алкокси или циклопропил; где R' и R" предпочтительно оба одновременно не представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -H, -CH₂OR⁸, -CH₂NR⁷R ⁸, -CH₂NR⁷COR⁸, -CH ₂NR⁷SO₂R⁸, -CO₂ R⁸, -CH₂OCONR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸, -CH₂NR⁷ CONR⁷'R⁸, -CH₂SO₂ NR⁷R⁸, -CH₂SR⁸, -CH ₂SOR⁸ или -CH₂SO₂R ⁸;

R⁶ представляет собой -R ⁸, -COR⁸, -COOR¹⁰, -CONR⁷ R⁸, -C(NR⁷)NR⁷'R⁸ , -CSNR⁷R⁸, -SO₂R⁸ , или -SO₂NR⁷R⁸; или R⁶ представляет собой радикал формулы:

где T представляет собой -CH₂ -, -NH- или -О-, m представляет собой целое число от 1 до 6, и r представляет собой целое число от 1 до 4;

R⁷ и R⁷' независимо представляют собой водород, C_1-7-алкил, C_2-7-алкенил, циклоалкил или циклоалкил-С_1-7-алкил, где С_1-7-алкил, циклоалкил, и циклоалкил-С_1-7-алкил могут быть замещенными одним, двумя или тремя галогенами;

R⁸ представляет собой водород, С_1-7-алкил, циклоалкил или циклоалкил-С_1-7-алкил, где С_1-7-алкил, циклоалкил, или циклоалкил-С_1-7-алкил могут быть моно-, ди- или три-замещенными, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -OCOR¹¹ , -COOR¹¹, С_1-7-алкокси, циано, SO ₂R¹¹, -CONR¹¹R^11', морфолин-4-ил-CO-, ((4-С_1-7-алкил)пиперазин-1-ил)-CO-, -NHC(NH)NH₂, -NR⁹R^9' и С _1-7-алкила, при условии, что атом углерода соединен не больше чем с одним гетероатомом в том случае, если данный атом углерода является sp³-гибридизованным;

R⁹ и R^9' независимо представляют собой водород, С_1-7-алкил, циклоалкил, циклоалкил-С _1-7-алкил, гидрокси-С_1-7-алкил, -COOR⁷ или -CONH₂;

R¹⁰ представляет собой галоген, C_1-7-алкил, С_1-7-алкокси, -CF₃ или водород;

R¹¹ и R^11' независимо представляют собой водород, C _1-7-алкил, C_2-7-алкенил, циклоалкил, или циклоалкил-С _1-7-алкил, где С_1-7-алкил, циклоалкил, и циклоалкил-С _1-7-алкил могут быть замещенными одним, двумя или тремя галогенами; и

n представляет собой целое число 0 или 1;

и их солям.

Общие термины, использованные ранее и далее в данном описании, предпочтительно имеют, в рамках данного описания, следующие значения, если не указано другого.

Когда множественная форма употребляется для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобного, подразумевается, что это также означает единственное соединение, соль и тому подобное.

Любое упоминание соединения формулы (I) следует понимать, как относящееся также к солям (в особенности фармацевтически приемлемым солям) соединения формулы (I), если это является подходящим и целесообразным.

Термин C_1-7-алкил, сам по себе или в сочетании с другими группами, означает линейные или разветвленные группы, содержащие от одного до семи атомов углерода, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода, т.е. C_1-4-алкил. Примерами С_1-7-алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Метильная, этильная и изопропильная группы являются предпочтительными.

Термин C _1-7-алкокси, сам по себе или в сочетании с другими группами, относится к группе R-O-, где R представляет собой С_1-7 -алкильную группу. Примерами С_1-7-алкокси групп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, вторбутокси и трет-бутокси.

Термин гидрокси-C_1-7 -алкил, сам по себе или в сочетании с другими группами, относится к группе HO-R, где R представляет собой С_1-7-алкильную группу. Примерами гидрокси-С_1-7-алкильных групп являются HO-CH₂-, HO-CH₂CH₂-, HO-CH ₂CH₂CH₂- и CH₃CH(OH)-.

Термин C_2-7-алкенил, сам по себе или в сочетании с другими группами, означает линейную или разветвленную группу, включающую олефиновую связь и состоящую из двух-семи атомов углерода, предпочтительно, из двух-четырех атомов углерода. Примерами C_2-7-алкенила являются винил, пропенил и бутенил.

Термин галоген озачает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром. В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения термин галоген означает фтор или хлор.

Термин циклоалкил, сам по себе или в сочетании с другими группами, означает насыщенную циклическую углеводородную систему с 3-7 атомами углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно циклопропил.

Термин арил, сам по себе или в сочетании, относится к фенильной, нафтильной или инданильной группам, предпочтительно к фенильной группе.

Термин sp³-гибридизованный относится к атому углерода и означает, что данный атом углерода образует четыре связи с четырьмя заместителями, расположенными тетрагональным образом вокруг данного атома углерода.

Выражение «фармацевтически приемлемые соли охватывает соли либо с неорганическими кислотами, либо с органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфористая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, азотистая кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов, или, в случае соединений формулы (I) являющихся кислотными по своей природе, соли с неорганическим основанием, таким как основание щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и тому подобными. Что касается других примеров фармацевтически приемлемых солей, то здесь можно сослаться на публикацию "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические атомы углерода. Заместители при двойной связи или в кольце могут находиться в цис (=Z-) или транс (=E-) формах, если не указано другого. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в виде смесей стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены известными способами, например, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, ВЭЖХ или кристаллизацией.

Соединения данного изобретения также включают нитрозированные соединения формулы (I), нитрозирование которых было проведено по одному или более мест, таких как кислород (конденсация гидроксила), сера (сульфгидрильная конденсация) и/или азот.

Нитрозированные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области. Например, известные способы нитрозирования соединений описаны в патентах США № 5380758, 5703073, 5994294, 6242432 и 6218417; WO 98/19672; и в публикации Oae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где

если n = 0, двойная связь может присутствовать в 3,4- или 4,5-положении кольца Z формулы (I); или

если n = 1, двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если:

i) n представляет собой целое число 0, и X представляет собой N, или

ii) n представляет собой целое число 0, и V представляет собой -О-CH₂-Q-, или

iii) n представляет собой целое число 1, и L представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(R⁵ )-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, или -CH ₂-S-CH₂-, или

iv) n представляет собой целое число 1, L представляет собой -CH₂-N(R ⁶)-CH₂-, и X представляет собой N;

X представляет собой CH или N;

V представляет собой -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂ CH₂-A-, -CH₂-A-CH₂-, -A-CH ₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂ CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂ -, -CH₂-A-CH₂CH₂-, -CH₂ CH₂-A-CH₂-, -CH₂CH₂ CH₂-A-, -A-CH₂CH₂-B-, -CH ₂CH₂CH₂CH₂CH₂ -, -A-CH₂CH₂CH₂CH₂ -, -CH₂-A-CH₂CH₂CH₂ -, -CH₂CH₂-A-CH₂CH₂ -, -CH₂CH₂CH₂-A-CH₂ -, -CH₂CH₂CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH₂CH₂-B-, -CH₂ -A-CH₂CH₂-B-, -A-CH₂CH₂ -B-CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂ -B-CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂ CH₂-B-, или -О-CH₂-Q-, где Q связан с группой U формулы (I); или:

если

i) n представляет собой целое число 0, или

ii) n представляет собой целое число 1, и X представляет собой N, или

iii) L представляет собой -CH₂-CH₂-, или

iv) L представляет собой -CH₂-N(R ⁶)-CH₂-, и W представляет собой пара-замещенный пиридинил, V может в дополнение представлять собой пирролидинил формулы:

, и

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-О-(CH₂)_0-4-CH ₂-; CF₃-O-(CH₂)_0-4-CH ₂- или R'R"N-(CH₂)_0-4-CH ₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-C_1-7 -алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C_1-4-алкил, -CF ₃, -CH₂-CF₃, или циклопропил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где X представляет собой CH или N⁺-O^-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁶ представляет собой -R⁸ , -COR⁸, -COOR¹⁰, -CONR⁷R ⁸, -C(NR⁷)NR^7'R⁸, -CSNR⁷R⁸, -SO₂R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где оба A и B представляют собой -O-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁵ представляет собой -CO₂CH₃ или -CO₂H.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁶ представляет собой -H, -COCH₃ , -C(NH)NH₂, -CONHCH₂C(CH₃) ₂CONH₂, -CONHCH(CH₂)₂ или -CONHC(CH₂)₂CN.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁶ представляет собой -H.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где L представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH₂-NH-CH ₂-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой циклопропил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где W представляет собой пара-замещенный фенил, или

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где V представляет собой -О-CH₂-CH₂-O-, -О-CH ₂-Q-, -CH₂-CH₂-O-, где часть -CH ₂ фрагмента -CH₂-CH₂-O- связана с группой W формулы (I), или

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где V представляет собой -О-CH₂-CH₂-O- или -О-CH₂-Q-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где V-W представляет собой:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где U представляет собой

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где U представляет собой

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где Q представляет собой изоксазолил или оксадиазолил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где Q представляет собой изоксазолил, в особенности изоксазолил, который связан с остатком молекулы формулы (I) следующим образом:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой Cl, и R³ представляет собой водород.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁴ представляет собой CH₃-O-(CH₂ )_2-3-, или CH₃-C(=O)-NH-CH₂-CH ₂-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁴ представляет собой -CH₂CH₂ CH₂-O-CH₃ или -CH₂CH₂ -O-CH₃.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁴ представляет собой -CH₂CH₂ -O-CH₃.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где фрагмент

представляет собой одну из следующих возможностей:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где n представляет собой целое число 0.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I), или двойная связь присутствует в 3,4-положении кольца Z формулы (I).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I), и заместители в 3- и 4-положениях кольца Z формулы (I) находятся в трансположении друг к другу.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I), и абсолютная конфигурация в положении 3 кольца Z формулы (I) представляет собой (R)-конфигурацию, и заместитель в 4-положении кольца Z формулы (I) находится в трансположении к 3-заместителю в кольце Z формулы (I).

В особенно предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где

X представляет собой CH или N;

W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -CH₂ CH₂-A-, где часть -CH₂ фрагмента -CH ₂CH₂-A- связана с группой W формулы (I), -A-CH ₂CH₂-B- или -О-CH₂-Q-;

U представляет собой три-замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из С_1-7-алкила и галогена;

Q представляет собой изоксазолил;

L представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH₂-N(R ⁶)-CH₂-;

оба A и B представляют собой -O-;

R¹ представляет собой циклоалкил, предпочтительно циклопропил;

R² представляет собой галоген или С_1-7-алкил;

R ³ представляет собой галоген или водород;

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-O-(CH ₂)_0-4-CH₂-;

R ⁶ представляет собой -R⁸, -COR⁸, -CONR⁷R⁸ или -C(NR⁷)NR^7' R⁸;

оба R⁷ и R⁷ ' представляют собой водород;

R⁸ представляет собой водород, C_1-7-алкил или циклоалкил, где С_1-7-алкил или циклоалкил могут быть моно-замещенными циано или -CONR¹¹R^11', где оба R ¹¹ и R^11' представляют собой водород; и

n представляет собой целое число 0 или 1.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где

двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или:

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I), если:

i) n представляет собой целое число 0, и X представляет собой N или N⁺ -O^-, или

ii) n представляет собой целое число 0, и V представляет собой -О-CH₂-Q-, или

iii) n представляет собой целое число 0, W представляет собой пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы:

, или

iv) n представляет собой целое число 1, и L представляет собой -CH₂-CH₂-;

X представляет собой CH, N, или N⁺-O ^-;

W представляет собой пара-замещенный фенил, или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH ₂-B-, или -О-CH₂-Q-, где Q связан с группой U формулы (I); или:

если

i) n представляет собой целое число 0, или

ii) L представляет собой -CH₂-CH₂-, или

iii) L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH ₂-, такой как в особенности -CH₂-NH-CH₂ -, и W представляет собой пара-замещенный пиридинил,

V в дополнение может представлять собой пирролидинил формулы:

U представляет собой три-замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из С_1-7-алкила и галогена, в особенности из метила и галогена;

Q представляет собой изоксазолил;

L представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH₂-N(R ⁶)-CH₂-;

оба A и B представляют собой -O-;

R¹ представляет собой циклопропил;

R² представляет собой галоген или C _1-7-алкил, предпочтительно хлор или метил, в особенности хлор;

R³ представляет собой галоген (в особенности хлор) или водород, предпочтительно водород;

R⁴ представляет собой С_1-7 -алкил-О-(CH₂)_0-4-CH₂-, такой как в особенности CH₃-O-(CH₂)_1-2 -CH₂-; R'R"N-(CH₂)_0-4 -CH₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, замещенного одним-тремя фторами (в особенности F₂CH-CH₂ -), циклопропила и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C_1-4-алкил (в особенности метил или этил), C _1-4-алкокси (в особенности метокси), -CH₂-CF ₃ или циклопропил, такой как в особенности R'NH-(CH ₂)_0-1-CH₂-, где R' является таким, как определено ранее; или R¹²NH-C(=О)-(О)_0-1 -(CH₂)_0-4-(в особенности R¹² NH-C(=О)-(О)_0-1-(CH₂)_1-2-), где R¹² представляет собой С_1-4-алкил (в особенности метил или этил) или циклопропил; при условии, что оба R' и R" не могут одновременно представлять собой водород;

R⁶ представляет собой -H, С_1-7-алкил-CO-(в особенности CH₃-CO-), -CONHR⁸ или -C(NH)NH₂;

R⁸ представляет собой циклоалкил (в особенности циклопропил); или С_1-7-алкил (в особенности C₄-алкил) или циклоалкил (в особенности циклопропил), оба из которых являются монозамещенными циано или -CONH₂; и

n представляет собой целое число 0 или 1.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), в которых значения одного или нескольких заместителей и символов, определенных для формулы(I) или в предпочтительном варианте осуществления формулы (I), заменены на определенные в данном описании предпочтительные значения, такие как определенные для приведенных выше предпочтительных вариантов осуществления.

Весьма предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из:

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

(1R*,5S*)-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ена,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил) бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[5-(2-метокси-этил)-2-метил-бензил]амида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[5-(3-метокси-пропил)-2-метил-бензил]амида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[2,3-дихлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида (1R,5S)-3-карбамидоил-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

3-[(1-циано-циклопропил)амида] 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты,

3-циклопропиламида 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты,

3-[(2-карбамоил-2-метил-пропил)амида] 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',5',6'-тетрагидро[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты, и

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты, и солей данных соединений.

Следующий весьма предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из:

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида(1S,5R)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3,3,1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(3,3,3-трифторпропиониламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(3,3,3-трифторпропиониламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропиламинометил-бензил)циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-оксипиридин-4-илметил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропиламинометилбензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламида, (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-оксипиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

метилового эфира (4-хлор-3-{[((3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбонил)циклопропил-амино]метил}бензил)карбаминовой кислоты,

метилового эфира {4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензил}карбаминовой кислоты,

метилового эфира {4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензил}карбаминовой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметилбензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-метилкарбамоилметилбензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[(циклопропанкарбониламино)метил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[2-(2,2-дифторэтиламино)этил]бензил}циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

{2-хлор-5-[2-(2,2-дифторэтиламино)этил]бензил}циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензилового эфира метил-карбаминовой кислоты,

2-{4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]фенил}этилового эфира метил-карбаминовой кислоты,

метилового эфира (2-{4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбаминовой кислоты, и

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты, и солей данных соединений.

Соединения формулы (I) можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, таких как или связанных с гипертензий, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечной недостаточностью, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, сердечном фиброзом, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями диабета, такими как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, рестенозом после ангиопластики, осложнениями после сосудистой или сердечной хирургии, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронемией, фиброзом легких, склеродермией, тревожными состояниями, нарушениями сознания, осложнениями лечения с использованием иммуноподавляющих агентов и других заболеваний, связанных с системой ренин-ангиотензин.

Соединения формулы (I) в особенности полезны для лечения и/или профилактики гипертензии, застойной сердечной недостаточности, легочной гипертензии, почечной недостаточности, почечной ишемии, почечной недостаточности, почечного фиброза, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, ишемии миокарда, кардиомиопатии, осложнений диабета, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с нарушением регулирования системы ренин-ангиотензин, в частности к способу лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний, указанные способы включают введение пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый материал-носитель. Данные фармацевтические композиции можно использовать для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний. Фармацевтические композиции можно использовать для энтерального, парентерального или наружного применения. Их можно вводить, например, перорально, например, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в виде суппозиториев, парентерально, например, в виде растворов для инъекций или растворов для вливаний, или наружно, например, в виде мазей, кремов или масел.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний.

Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено способами, которые будут известны любому специалисту, квалифицированному в данной области (см., например, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в сочетании с другими терапевтически значимыми веществами, в галенову препаративную форму для применения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными добавками.

Соединения формулы (I) или вышеуказанные фармацевтические композиции также используются в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, такими как ингибиторы АСЕ, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антагонистами альдостерона, антагонистами рецептора ангиотензина II, антагонистами рецепторов эндотелина, вазодилататорами, антагонистами кальция, активаторами калия, диуретиками, антиадренергическими веществами, бета-адренергическими антагонистами, альфа-адренергическими антагонистами, ингибиторами 11бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1, растворимыми активаторами гуанилатциклазы и/или другими лекарственными средствами, благоприятными для профилактики или лечения вышеуказанных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединения формулы (I), которые превращаются in vivo в соединение формулы (I) как таковое. Следовательно, любое упоминание соединения формулы (I) следует понимать, как относящееся также к соответствующим пролекарствам соединения формулы (I), если это является подходящим и уместным.

Соединения формулы (I) могут быть получены способами, кратко описанными далее, способами, описанными в примерах или аналогичными способами.

Соединение типа A, как указано в схеме 1, могут быть получены, как описано в патентных заявках WO 2003/093267, WO 2004/002957, WO 2004/096769, WO 2004/096803, WO 2004/096799 и WO 2004/096366. PG означает подходящую защитную группу, обычно карбамат. R^a означает подходящий сложноэфирный заместитель, обычно метильную, этильную или бензильную группу. L' означает предшественник группы L, как она определена в формуле (I). Обычно основная цепь заместителя L уже создается полностью в группе L', но группы R⁵- и R⁶ - нужно встраивать позднее. Группы R^a- и L' могут быть модифицированы в процессе синтеза. Кросс-сочетание, катализируемое переходными металлами, обычно палладием, более типично кросс-сочетание Нигиши и Сузуки, приводит к соединению типа В, где V^a означает предшественник заместителя V, как определено для формулы (I). V^a может быть модифицирован в процессе синтеза. Завершение построения фрагмента U-V- приводит к соединению типа C. Иногда возможно встроить полный фрагмент U-V-W- в соединения типа А, с получением, непосредственно, соединения типа С. Восстановление двойной связи в соединении типа С с последующими равновесными условиями приводит к соединению типа D, где заместители U-V-W- и R^aOCO- часто находятся в транс-расположении друг к другу. Если n = 1, получают два диастереоизомера; они могут быть разделены методами хроматографии. Иногда более удобно восстанавливать двойную связь в соединении типа С; в таком случае получают соединение типа Е, которое трансформируют в соединение типа D после создания заместителя U-V-W-.

Схема 1

Фрагменты U-V-W- или V^a -W-, которые введены конденсацией в соединение типа А, должны быть получены отдельно. Получение некоторых таких заместителей описано в отмеченных ранее патентных заявках. В противном случае, пирролидиновый заместитель может быть присоединен к ароматическому кольцу посредством катализируемого медью или палладием кросс-сочетания, как описано на схеме 2. При определенных обстоятельствах, переходный металл не является необходимым для катализа данной реакции. Соединение типа F, где PG' означает подходящую защитную группу, будет преобразовано в соединение типа G, где X' означает CH или N. Если W в формуле (I) представляет собой тиазолил, может быть использована такая же химия.

Схема 2

Если V представляет собой -О-CH ₂-Q-, изоксазолильный фрагмент получают циклоприсоединением. Данное циклоприсоединение может быть реализовано на основе W-V ^a-фрагмента в соединение типа B, приводя к соединению типа C, как описано для схемы 1. Или же циклоприсоединение может быть осуществлено по отдельности как, например, представлено в схеме 3. Циклоприсоединение на основе соединения типа Н с использованием часто коммерчески доступных альдегидов приводит к соединению типа J. Конечно, альдегидный фрагмент может быть построен на основе W-V^a-фрагмента и может быть сконструировано соединение вида U-CCH, дающее после циклоприсоединения другой изоксазолильный фрагмент. Такие же принципы можно использовать для получения аксадиазолильных фрагментов с использованием описанных в литературе методологий.

Схема 3

Из альдегида, отмеченного на схеме 3, и пропаргилового спирта также может быть получен гидроксиметилизоксазол (Схема 4). Конденсация с фенильным или гетероарильным производным, где X" обычно означает -OH, -Br или -I, приводит к соединению типа J.

Схема 4

Сложноэфирная группа соединений типа C или D может быть подвергнута расщеплению с получением соединения типа K, как описано на схеме 5. Если присутствует двойная связь, она может частично мигрировать, и получают смесь двух изомерных карбоновых кислот. Данную смесь не подвергают разделению. Амидная конденсация для соединения типа К приводит к соединению типа L. Если получают смесь изомеров с двойной связью в 3,4- или в 4,5-положениях, смесь разделяют на данной стадии с использованием хроматографических методологий.

Схема 5

Амины, используемые для таких конденсаций с образованием амидов, должны быть получены отдельно, как описано конкретно в примерах, см. ниже.

Конечное конструирование L-группы, при необходимости, приводит к соединению типа M, как представлено на схеме схема 6. Окончательное удаление защитной группы PG приводит к соединению формулы (I).

Схема 6

Энантиомерно чистые соединения всегда могут быть получены путем хроматографического разделения соответствующего рацемата с использованием хиральных твердых носителей. Энантиоселективный синтез ряда систем известен также в литературе (Murthy, K. S. K., Rey, A. W., Tjepkema, M., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5355; Cossy, J., Mirguet, O., Pardo, Domingo G., Desmurs, J.-R., European J. Org. Chem., 2002, 21, 3543; Carroll, F. L, Runyon, S. P., Abraham, P., Navarro, H., Kuhar, M. J., Pollard, G. T., Howard, J. L., J. Med. Chem., 2004, 47, 6401; Meltzer, P. C, McPhee, M., Madras, B. K., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13, 4133; Blough, B. E., Keverline, K. L, Nie, Z., Navarro, H., Kuhar, M. J., Carroll, F. I, J. Med. Chem., 2002, 45, 4029). Также следует отметить, что разделение 3-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира 9-метил-7-оксо-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-3,6-дикарбоновой кислоты возможно с использованием винной кислоты.

Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не предназначены для ограничения каким-либо образом объема изобретения.

Химия

Сокращения (как использовано в данном описании)

Ac	ацетил
AcCl	ацетилхлорид
AcOH	уксусная кислота
ADDP	азодикарбоновый дипиперидид
Ang	ангиотензин
водн.	водный
9-BBN	9-борабицикло[3,3,1]нонан
Boc	трет-бутилоксикарбонил
Т.кип.	температура кипения
BSA	бычий сывороточный альбумин
Bu	бутил
BuLi	н-бутиллитий
CDI	карбонилдиимидазол
ca.	примерно
кат.	каталитический
конц.	концентрированный
Cy	циклогексил
dba	дибензилиденацетон
DIPEA	диизопропилэтиламин
DMAP	4-N,N-диметиламинопиридин
ДМЭ	1,2-диметоксиэтан
ДМФ	N,N-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
dppp	1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
EDC-HCl	гидрохлорид этил-N,N-диметиламинопропилкарбодиимида
EIA	ферментный иммуноанализ
ELSD	испарительный детектор светорассеяния
эквив.	эквивалент(ы)
ES+	электрораспыление, положительная ионизация
ESI	ионизация электрораспылением
Et	этил
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
ФХ	флэш-хроматография
ч	час(ы)
HOBt	гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ-МС	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
MCPBA	мета-хлорпербензойная кислота
Me	метил
MeOH	метанол
мин	минута(ы)
MC	масс-спектрометрия
NCS	N-хлорсукцинимид
NMO	оксид N-метилморфолина
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
OAc	ацетат
орг.	органический
п	пара
п-TsOH	пара-толуолсульфоновая кислота
PG	защитная группа
Ph	фенил
Q +	положительная ионизация
к.т.	комнатная температура
нас.	насыщенный
раст.	раствор
TBAC	хлорид тетра-н-бутиламмония
TBAF	фторид тетра-н-бутиламмония
TBDMS	трет-бутил-диметилсилил
TBME	трет-бутил-метиловый эфир
TBTU	тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
t-Bu	трет-бутил
Tf	трифторметилсульфонил
TFA	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография
tR	время удерживания (в ЖХ-МС или ВЭЖХ), приведенное в минутах
УФ	ультрафиолет
Vis	видимая область
ксантфос	4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Температуры указаны в градусах Цельсия (^оС). Если не указано другого, реакции протекают при комнатной температуре.

Условия ВЭЖХ- или ЖХ-МС-(если не указано другого):

Аналитические: колонка Zorbax 59 SB Aqua, 4,6Ч50 мм от Agilent Technologies. Элюенты: A: ацетонитрил; B: H₂O + 0,5% ТФУК. Градиент: 90% B 5% B в течение 2 минут. Поток: 1 мл/мин. Детектирование: УФ-видимая область + МС.

Препаративные: колонка Zorbax SB Aqua, 20×500 мм от Agilent Technologies. Элюент: A: ацетонитрил; B: H₂O + 0,05% гидроксида аммония (25% водн.). Градиент: 80% B 10% B в течение 6 минут. Поток: 40 мл/мин. Детектирование: УФ + МС или УФ + ELSD.

Хиральные, аналитические: a) колонка Regis Whelk, 4,6×250 мм, 10 мкм. Элюент A: EtOH + 0,05% Et₃N. Элюент B: гексан. Поток 1 мл/мин.

b) ChiralPak AD, 4,6×250 мм, 5 мкм. Элюент A: EtOH + 0,05% Et₃N. Элюент B: гексан. Поток 1 мл/мин.

c) ChiralCel OD, 4,6×250 мм, 10 мкм. Элюент A: EtOH + 0,1% Et₃N. Элюент B: гексан. Поток 0,8 мл/мин.

Хиральные, препаративные: a) колонка Regis Whelk 01, 50Ч250 мм и поток 100 мл/мин.

b) ChiralPak AD, 20×250 мм, поток 10 мл/мин.

c) ChiralCel OD, 20 мкм, 50 мм × 250 мм, поток 100 мл/мин.

Экспериментальная часть

Бром-2,3-дихлорбензальдегид

В высушенную пламенем круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, в атмосфере N₂ добавляли безводный ТГФ (75 мл) и диизопропиламин (3,74 мл, 26,6 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям с помощью шприца BuLi (11,8 мл, 26,6 ммоль, 2,25 M раствор в гексанах). Полученный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и охлаждали до -78°C. Раствор 1-бром-3,4-дихлорбензола (5,00 г, 22,1 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли с помощью шприца и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После этого добавляли ДМФ (8,51 мл, 111 ммоль) в виде одной порции и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили водным насыщенным раствором NH₄Cl (15 мл) и выливали в делительную воронку емкостью 500 мл, содержащую водный насыщенный раствор NH₄Cl (250 мл). Смесь экстрагировали Et ₂O (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гексаны 95:5 гексаны/Et₂O) давала указанное в заголовке соединение (4,57 г, 82% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃ , 500 МГц) 10,44 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,5 Гц).

¹³C ЯМР (CDCl ₃, 125 МГц) 187,7, 137,7, 135,3, 135,0, 134,7, 130,5, 121,1.

5-Хлор-2-метилбензальдегид

В высушенную пламенем круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, в атмосфере N₂ добавляли 2-бром-4-хлортолуол (10,0 мл, 75,0 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл). Прозрачный раствор охлаждали до -78°C и добавляли по каплям BuLi (36,6 мл, 82,4 ммоль, 2,25 M раствор в гексанах) в течение 20 минут. Полученный светло-оранжевый раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли ДМФ (30 мл, 375 ммоль) в виде одной порции. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 часов. Реакцию гасили путем добавления водный 1М раствор HCl (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в делительную воронку емкостью 500 мл, содержащую водный 1М раствор HCl (200 мл). Смесь экстрагировали Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Очистка перегонкой при коротком дефлегматоре при пониженном давлении (~ 1 мм рт.ст.) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (7,99 г, 69%). т.кип.= 70-72°C при 1 мм рт.ст. ¹H ЯМР (CDCl ₃, 500 МГц) 10,23 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,0, 2,5 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,0 Гц), 2,65 (3H, с).

5-Бром-1-хлор-N-циклопропилбензамид

В высушенную пламенем круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, в атмосфере N₂ добавляли 5-бром-2-хлорбензойную кислоту (10,0 г, 42,5 ммоль) и ДМФ (3,9 мл, 51,0 ммоль) в толуоле (80 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли к нему по каплям в течение 1 часа оксалилхлорид (4,4 мл, 51,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем летучие компоненты удаляли. Полученную неочищенную реакционную смесь растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли по каплям в течение 1 часа циклопропиламин (4,5 мл, 63,7 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (11,8 мл, 85,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в делительную воронку емкостью 1 л, содержащую водный 1М раствор HCl (600 мл). Смесь экстрагировали CH₂Cl ₂ (6×250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт кристаллизовали из смеси гексан/CH₂Cl₂ и выделяли фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (8,24 г, 71%).

N-(5-бром-2-хлорбензил)циклопропиламин

Раствор 5-бром-2-хлор-N-циклопропилбензамид (12,0 г, 43,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) помещали в круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, в атмосфере N₂. Раствор обрабатывали, добавляя по каплям BH₃·Me₂S (13,1 мл, 131 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и медленно гасили, добавляя по каплям водный 1М раствор HCl (25 мл). Суспензию опять кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали до pH = 10-11 водный 1М раствор NaOH. Смесь выливали в делительную воронку емкостью 500 мл, содержащую водный 1М раствор NaOH (350 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный амин использовали непосредственно на следующей стадии.

Общий способ восстановительного аминирования замещенных бензальдегидов циклопропиламином:

Раствор замещенного бензальдегида (17,8 ммоль, 1,0 эквив.), циклопропиламина (3,13 мл, 44,5 ммоль, 2,5 эквив.) и цианоборгидрида натрия (1,34 г, 21,4 ммоль, 1,2 эквив.) в MeOH (100 мл) обрабатывали, добавляя по каплям ледяную AcOH (3,06 мл, 53,4 ммоль, 3,0 эквив.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в течение ночи. Реакционную смесь гасили, добавляя по каплям водный насыщенный раствор NaHCO₃, и концентрировали при пониженном давлении для удаления MeOH. Неочищенынй остаток выливали в 250 мл делительную воронку, содержащую водный насыщенный раствор NaHCO₃ (150 мл), и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ давала бензаминовый продукт.

Общий способ введения Boc-защитной группы в циклопропилбензамины:

Раствор циклопропилбензамина (43,7 ммоль, 1,0 эквив.) в двухфазной смеси CH₂Cl₂ (50 мл) и 1M водн. NaOH (50 мл) обрабатывали Boc₂ O (15,1 мл, 65,6 ммоль, 1,5 эквив.). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в делительную воронку емкостью 500 мл, содержащую H₂ O (300 мл), и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ давала Вос-защищенный амин.

Общий способ аллилирования Вос-защищенных циклопропилбензаминов:

В высушенную пламенем круглодонную колбу или пробирку Шленка в атмосфере N₂ добавляли Pd[PCy₃]₂ (0,05 эквив.), CsF (2,0 эквив.) и соответствующий ариилбромид (1,0 эквив.). Если в качестве исходного вещеста использовали арилхлорид, вместо катализатора Pd[PCy ₃]₂ использовали димер (Pd[PtBu₃]Br) ₂ (0,025 эквив.). Колбу вакуумировали при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.) и заполняли N₂ (повторяли 3 раза). Полученные твердые вещества растворяли в безводном ТГФ или диоксане (0,15 M раствор) и добавляли три(н-бутил)аллилолово (1,5 эквив.) и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8-16 часов, до тех пор, пока ТСХ не показывало полное израсходование исходных веществ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля на спеченном стеклянном фильтре, промывая Et₂O. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью ФХ, получая соответствующее аллилбензамидное производное.

Общий способ гидроборирования/окисления аллилбензаминов:

В высушенную пламенем круглодонную колбу, оборудованную магнитом для перемешивания на магнитной мешалке, добавляли аллилбензамин (1,0 эквив.) и безводный ТГФ (0,3 M раствор). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям в течение 20 минут BH₃·Me₂S (1,1 эквив.). Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 2 часов. Раствор охлаждали до 0°C и водный 1М раствор NaOH добавляли по каплям (ОСТОРОЖНО - ЭКЗОТЕРМИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ) с последующим добавлением по каплям 30% водн. H ₂O₂. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь выливали в делительную воронку, содержащую H₂O, и экстрагировали Et₂O (3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ давала целевой продукт спирта.

Общий способ окислительного расщепления/восстановления аллилбензаминов:

Раствор аллилбензамина (1,0 эквив.) в CH₂Cl₂ (0,4 M раствор) охлаждали до -78°C и вводили в раствор газообразный O₃ с использованием трубки для распределения газов. Газообразный озон вводили до тех пор, пока не израсходовалось все исходное вещество, что определяли с помощью ТСХ, и реакционная смесь сохраняла слегка голубоватую окраску. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут, затем добавляли EtOH (0,5 M раствор) и NaBH₄ (2,5 эквив.). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи (16 часов). Реакционную смесь гасили, добавляя по каплям водный насыщенный раствор NH₄Cl (5 мл), и выливали в делительную воронку, содержащую водный насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали Et₂ O (3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ давала целевой спирт.

Общий способ этерификации ароматических первичных спиртов иодистым метилом:

Суспензию первичного спирта (1,0 эквив.) в ТГФ (0,25 M раствор) охлаждали до 0°C и обрабатывали NaH (60% в масле, 2,0 эквив.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Суспензию повторно охлаждали до 0°C и затем добавляли в виде одной порции MeI (8,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов до тех пор, пока не израсходовалось все исходное вещество, как определялось по данным ТСХ. Охлажденную реакционную смесь гасили, добавляя по каплям водный насыщенный раствор NH₄Cl, и выливали в делительную воронку, содержащую водный насыщенный раствор NH₄Cl, и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ давала простой метиловый эфир.

Общий способ удаления защитной группы в Вос-защищенных циклопропилбензаминах:

К раствору Вос-защищенного циклопропилбензамина (1,0 эквив.) в CH₂Cl₂ (0,1-0,5 M раствор) добавляли 4 M HCl в диоксане (5,0 эквив.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8-16 часов, до тех пор, пока по данным ТСХ не происходила полная конверсия исходного вещества. Реакционную смесь выливали в делительную воронку, содержащую 1M водн. NaOH, и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 раза). Очистка с помощью ФХ давала соответствующий свободный амин.

2-(4-Бром-фенокси)этанол

4-Бромфенол (100 г, 0,58 моль) растворяли в ксилолах (220 мл). Добавляли [1,3]диоксолан-2-он (53,7 г, 0,61 моль) и имидазол (592 мг, 8,70 ммоль). Смесь нагревали при 140°C в течение 3 дней. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали указанное в заголовке соединение (130 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты.

2-(4-Бром-фенокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты

2-(4-Бром-фенокси)этанол (125 г, 0,576 моль) растворяли в CH₂Cl₂ (650 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Et₃N (110 мл, 0,864 моль), а затем мезилхлорид (67,1 мл, 0,864 моль) прикапывали с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше примерно 10°C (примерно 60 минут). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали насыщенным раствором соли (2×). Водную фазу экстрагировали CH₂ Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (174 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t _R = 0,92 минуты.

1-[2-(4-Бром-фенокси)этокси]-2,6-дихлор-4-метил-бензол

K₂CO₃ (29,3 г, 212 ммоль) растворяли в воде (162 мл). Добавляли 1-пропанол (150 мл). Добавляли раствор 2,6-дихлор-пара-крезола (25 г, 141 ммоль) в 1-пропаноле (150 мл). Добавляли 2-(4-бром-фенокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (41,6 г, 141 ммоль). Смесь перемешивали при 85°C в течение 6 часов. Нагревающую масляную баню удаляли и добавляли по каплям воду (330 мл), когда температура внутри колбы достигала 78°C. Бежевую суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтровали и осадок промывали водой. После высушивания осадка в высоком вакууме при 30°C в течение 48 часов получали указанное в заголовке соединение (43 г, 81 %). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты.

2-(2,6-Дихлор-4-метил-фенокси)этанол

В трехгорлой колбе, оборудованной счетчиком пузырьков газа и эффективной системой охлаждения, нагревали при 160°C в течение 25 часов смесь 2,6-дихлор-п-крезола (20,0 г, 113 ммоль), [1,3]диоксолан-2-она (9,95 г, 113 ммоль) и имидазола (115 мг, 1,70 ммоль). Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Очистка с помощью ФХ (Et₂O/гептан 1.1) давала указанное в заголовке соединение (18,7 г, 75%). ЖХ-МС: t_R = 0,88 минуты.

5-Бром-2-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин

Раствор 2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этанола (18,6 г, 84 ммоль) в ТГФ (360 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли порциями NaH (примерно 55% в масле, 6,60 г, примерно 153 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор 2,5-дибромпиридина (18,0 г, 76,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и осторожно добавляли лед. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли EtOAc. Данную смесь промывали водным насыщенным раствором NH ₄Cl. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 3:97) давала указанное в заголовке соединение (22,7 г, 79%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 378,08,

Оксим 2-хлор-3,6-дифтор-бензальдегида

2-Хлор-3,6-дифтор-бензальдегид (25,0 г, 142 ммоль) растворяли в CH₃CN (175 мл). К данному раствору добавляли NaHCO₃ (35,7 г, 424 ммоль) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 минут. Добавляли воду (350 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли NH₂OH·HCl (19,7 г, 283 ммоль) и TBAC (1,97 г, 7,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли по каплям AcOH (20 мл) до pH 6-7. Смесь экстрагировали Et ₂O (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали указанное в заголовке соединение (25,0 г, 92%). ЖХ-МС: t_R = 0,93 минуты.

[3-(2-Хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанол

Раствор оксима 2-хлор-3,6-дифтор-бензальдегида (21,3 г, 111 ммоль) в ДМФ (66,7 мл) добавляли по каплям к раствору NCS (14,9 г, 111 ммоль) и пиридина (1,78 мл) в ДМФ (222 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли по каплям раствор пропаргилового спирта (4,99 г, 89,1 ммоль) в ДМФ (71 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°C и медленно добавляли раствор Et₃N (15,5 мл, 111 ммоль) в ДМФ (89,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 60 минут и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (533 мл) и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (17,0 г, 78%). ЖХ-МС: t_R = 0,84 минуты; ES+: 287,12.

1-Бром-5-хлор-пиридин-4-карбальдегид

К перемешиваемому раствору диизопропиламина (20,9 мл, 148 ммоль) в сухом ТГФ (350 мл) при -5°C добавляли по каплям BuLi (1,6M в гексане, 89,5 мл, 143 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -5°C. Раствор охлаждали до -70°C и добавляли по каплям раствор 2-бром-5-хлорпиридина (25,0 г, 130 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -70°C в течение 15 минут таким образом, что внутренняя температура не превышала -65°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. ДМФ (10,5 мл, 136 ммоль) добавляли по каплям в течение 20 минут с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -70°C. Оранжевую смесь перемешивали при -70°C в течение 40 минут. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и выливали в смесь воды (200 мл) и водный 1М раствор NaOH (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×) и объединенные органические экстракты опять промывали водным 1М раствором NaOH (2×). Органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 1:8 1:6 1:4 1:2 1:1) давала указанное в заголовке соединение (21,6 г, 72 %). ЖХ-МС: t_R = 0,74 минуты; ES+: 295,01.

2-Бром-5-хлор-4-диметоксиметил-пиридин

К раствору 2-бром-5-хлор-пиридин-4-карбальдегида (43,9 г, 199 ммоль) в MeOH (800 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре триметилортоформиат (65,3 мл, 597 ммоль) и p-TsOH (1,90 г, 10,0 ммоль). Эту реакционную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 10% раствором K₂CO₃ . Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (51,7 г, 97 %), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты; ES+: 309,06.

5-Хлор-4-диметоксиметил-2-(3-метокси-пропил)пиридин

К суспензии Mg (911 мг, 37,5 ммоль) и иода (один кристалл) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли по каплям 5% от общего количества 1-бром-3-метоксипропана (4,59 г, 30,0 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником с помощью хит-гана до начала образования реактива Гриньяра. Остаток 1-бром-3-метоксипропана добавляли медленно, по мере протекания экзотерммической реакции. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 20 минут и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Раствор реактива Гриньяра (1M в ТГФ, 23,5 мл, 23,5 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-бром-5-хлор-4-диметоксиметил-пиридина (2,50 г, 9,38 ммоль) и Ni(dppp)Cl₂ (495 мг, 0,938 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворяли в EtOAc. Данную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO ₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (1,51 г, 62%). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 260,15.

5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-карбальдегид

5-Хлор-4-диметоксиметил-2-(3-метокси-пропил)пиридин (25,5 г, 98,2 ммоль) растворяли в водном 1М растворе HCl (500 мл) и смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли EtOAc. Смесь охлаждали до 0°C и подщелачивали водн. 2,5M NaOH до рН 10. Слои разделяли и органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (98,1 ммоль, 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,62 минуты; ES+: 246,12.

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин

Смесь 5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-карбальдегида (21,0 г, 98,2 ммоль) и циклопропиламина (13,8 мл, 196 ммоль) в MeOH (450 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. NaBH₄ (4,83 г, 128 ммоль) добавляли при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли лед и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в EtOAc и данную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ ( EtOAc/гептан 1:5 1:4 1:3 1:1 3:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (11,8 г) и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметилен]циклопропил-амин (10,7 г). Данный непрореагировавший имин растворяли в MeOH (20 мл) и этот раствор охлаждали до 0°C. Добавляли NaBH ₄ (3,20 г, 84,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Опять добавляли NaBH₄ (3,20 г, 84,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли лед и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в EtOAc и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3 1:2 1:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (9,40 г). Фракции указанных в заголовке соединений смешивали вместе (21,2 г, 85%). ЖХ-МС: t_R = 0,55 минуты; ES+: 296,16.

2-[3-(2-Хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин

Et₃N (11,3 мл, 79,2 ммоль) и PdCl ₂(PPh₃)₂ (936 мг, 1,31 ммоль) добавляли к раствору соединения J1 (10,6 г, 26,4 ммоль) в диоксане (60 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (9,28 г, 78%), которое использовали без дополнительной очистки.

(5-Бром-2-хлор-бензилокси)-трет-бутил-диметилсилан

TBDMS-Cl (10,6 г, 66,7 ммоль) добавляли к раствору (5-бром-2-хлор-фенил)метанола (12,8 г, 55,6 ммоль) и имидазола (9,42 г, 138 ммоль) в ДМФ (190 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали гептаном (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 1:49) давала указанное в заголовке соединение (18,0 г, 96%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты.

3-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегид

BuLi (1,6M в гексане, 46,6 мл, 74,6 ммоль) добавляли к раствору (5-бром-2-хлор-бензилокси)-трет-бутил-диметилсилана (16,7 г, 49,7 ммоль) в ТГФ (500 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и ДМФ (19,2 мл, 249 ммоль) добавляли с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше -70°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливали в водный насыщенный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали несколько раз EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4) давала указанное в заголовке соединение (11,2 г, 79%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты.

Оксим 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида

3-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегид (12,7 г, 44,6 ммоль) растворяли в CH₃CN (53 мл). К данному раствору добавляли NaHCO₃ (11,2 г, 134 ммоль) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 минут. Добавляли воду (96 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли по каплям NH₂OH·HCl (6,20 г, 89,2 ммоль) с последующим добавлением TBAC (622 мг, 2,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли по каплям AcOH (4,00 мл) до рН 6-7. Смесь разбавляли водой (100 мл) и данную смесь экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (15,1 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты; ES+: 341,13.

3-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламин

LiAlH₄ (4,11 г, 108 ммоль) добавляли порциями к раствору оксима 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида (13,0 г, 43,4 ммоль) в Et₂O (433 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси осторожно добавляли водный насыщенный раствор тартрата калия-натрия (400 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов и экстрагировали Et ₂O (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали указанное в заголовке неочищенное соединение (12,4 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t _R = 0,84 минуты; ES+: 327,37.

N-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]ацетамид

AcCl (0,547 мл, 7,70 ммоль) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламина (2,00 г, 7,00 ммоль) и DIPEA (4,80 мл, 28,0 ммоль) в CH₂ Cl₂ (70 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли CH₂Cl₂ (30 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (2×), водным 1М раствором NaOH (1×) и насыщенным раствором соли (1х). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 60:40) давала указанное в заголовке соединение (2,10 г, 91%). ЖХ-МС: t_R = 1,07 минуты; ES⁺: 369,19.

N-(4-Хлор-3-гидроксиметил-бензил)ацетамид

TBAF (1М в ТГФ, 12,0 мл, 12,0 ммоль) добавляли к раствору N-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]ацетамида (2,05 г, 6,00 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (1×) и водой (4×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 90:10) давала указанное в заголовке соединение (750 мг, 59%). ЖХ-МС: t_R = 0,63 минуты; ES⁺: 237,09.

N-(4-Хлор-3-формил-бензил)ацетамид

NMO (1,15 г, 8,26 ммоль) добавляли к раствору N-(4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)ацетамида (588 мг, 2,75 ммоль) в CH₃CN (27 мл). Раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли перрутенат тетрапропиламмония (97 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и фильтровали через целит. Осадок промывали CH₃CN. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (382 мг, 66%). ЖХ-МС: t_R = 0,71 минуты; ES⁺: 253,07.

N-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)ацетамид

Смесь N-(4-хлор-3-формил-бензил)ацетамида (382 мг, 1,81 ммоль) и циклопропиламина (0,194 мл, 2,71 ммоль) в MeOH (18 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (102 мг, 2,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли EtOAc (50 мл) и полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (371 мг, 81%). ЖХ-МС: t_R = 0,53 минуты; ES⁺: 253,11.

N-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-3,3,3-трифторпропионамид

TBTU (3,37 г, 10,5 ммоль) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламина (2,00 г, 7,00 ммоль), DIPEA (4,80 мл, 28,0 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (0,927 мл, 10,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли CH₂Cl₂ (30 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (2×), водным 1М раствором NaOH (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (1,80 г, 65%). ЖХ-МС: t_R = 1,10 минуты; ES⁺: 396,15.

N-(4-Хлор-3-гидроксиметил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамид

TBAF (1М в ТГФ, 9,10 мл, 9,10 ммоль) добавляли к раствору N-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-3,3,3-трифторпропионамида (1,80 г, 4,55 ммоль) в ТГФ (45 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (3×) и водой (4×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 70:30) давала указанное в заголовке соединение (835 мг, 65%). ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES⁺: 323,02.

N-(4-Хлор-3-формил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамид

MnO₂ (1,44 г, 14,9 ммоль) добавляли к раствору N-(4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамида (841 мг, 2,99 ммоль) в CH₃CN (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Опять добавляли MnO₂ (1,44 г, 14,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 90 минут. Смесь фильтровали через целит и осадок промывали CH ₃CN и CH₂Cl₂. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (840 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,84 минуты; ES⁺: 341,21.

N-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамид

Смесь N-(4-хлор-3-формил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамида (840 мг, 3,00 ммоль) и циклопропиламина (0,320 мл, 4,51 ммоль) в MeOH (30 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли порциями NaBH₄ (170 мг, 4,51 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 90:10) давала указанное в заголовке соединение (929 мг, 96%). ЖХ-МС: t_R = 0,64 минуты; ES⁺: 321,05.

трет-Бутиловый эфир 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]циклопропилкарбаминовой кислоты

Смесь 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида (1,73 г, 6,06 ммоль) и циклопропиламина (0,64 мл, 9,1 ммоль) в MeOH (60 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (344 мг, 9,09 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли воду (20 мл). Растворители частично удаляли при пониженном давлении. Полученную водную суспензию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]циклопропиламин (1,54 г). Это неочищенное вещество растворяли в CH₂ Cl₂ (60 мл). Добавляли DIPEA (3,1 мл, 18 ммоль), а затем Boc₂O (1,98 г, 9,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли CH ₂Cl₂ (40 мл) и смесь промывали водным 1М раствором HCl, водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 5:95) давала указанное в заголовке соединение (1,54 г, 78%). ЖХ-МС: t_R = 1,26 минуты; ES⁺ : 426,14.

трет-Бутиловый эфир (4-[хлор-3-гидроксиметил-бензил)циклопропилкарбаминовой кислоты

Водный 1М раствор NaOH (16 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]циклопропилкарбаминовой кислоты (700 мг, 1,64 ммоль) в MeOH (32 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и полученный водный слой разбавляли водой (100 мл). Смесь экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (550 мг, количественный выход). ЖХ-МС: t _R = 0,98 минуты; ES⁺: 312,04.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-формил-бензил)циклопропилкарбаминовой кислоты

MnO₂ (815 мг, 8,44 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)циклопропилкарбаминовой кислоты (526 мг, 1,69 ммоль) в CH₃CN (34 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, фильтровали через целит и промывали CH₃CN и CH₂Cl ₂. Упаривание растворителей при пониженном давлении давало неочищенное указанное в заголовке соединение (563 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,05 минуты; ES⁺: 310,04.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)циклопропилкарбаминовой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира (4-хлор-3-формил-бензил)циклопропилкарбаминовой кислоты (563 мг, 1,82 ммоль) и циклопропиламина (0,195 мл, 2,73 ммоль) в MeOH (18 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (103 мг, 2,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученное масло разбавляли EtOAc (100 мл) и полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (343 мг, 54%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 351,39.

трет-Бутил-[2-хлор-5-(2-нитро-винил)бензилокси]диметилсилан

Смесь 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида (14,0 г, 49,1 ммоль) и ацетата аммония (3,79 г, 49,1 ммоль) в нитрометане (8,19 мл, 152 ммоль) и AcOH (39 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выливали в воду. Полученную смесь экстрагировали несколько раз EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и несколько раз водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи и растворяли в ДМФ (217 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли имидазол (8,36 г, 123 ммоль) и TBDMS-Cl (8,84 г, 58,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и выливали в водный насыщенный раствор NH₄Cl. Полученную смесь несколько раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:8) давала указанное в заголовке соединение (9,50 г, 59%). ЖХ-МС: t_R = 1,18 минуты.

2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этиламин

LiAlH₄ (1,09 г, 28,7 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-[2-хлор-5-(2-нитро-винил)бензилокси]диметилсилана (3,95 г, 11,5 ммоль) в Et₂O (115 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли водный насыщенный раствор тартрата калия-натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа и слои разделяли. Водный слой экстрагировали несколько раз Et₂O. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (3,20 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,90 минуты; ES+: 341,18.

N-{2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}ацетамид

AcCl (0,063 мл, 0,88 ммоль) добавляли к раствору 2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этиламина (252 мг, 0,840 ммоль) и DIPEA (0,575 мл, 3,36 ммоль) в CH ₂Cl₂ (8,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl. Слои разделяли и органический слой промывали водным 1М раствором NaOH, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂/МеОН 19:1) давала указанное в заголовке соединение (190 мг, 66%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты; ES+: 342,19.

N-[2-(4-Хлор-3-гидроксиметил-фенил)этил]ацетамид

TBAF (1М в ТГФ, 1,12 мл, 1,12 ммоль) добавляли к раствору N-{2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}ацетамида (190 мг, 0,555 ммоль) в ТГФ (7,10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли водный насыщенный раствор NH₄ Cl и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 19:1) давала указанное в заголовке соединение (100 мг, 79%). ЖХ-МС: t_R = 0,67 минуты; ES+: 284,11.

N-[2-(4-Хлор-3-формил-фенил)этил]ацетамид

NMO (184 мг, 1,32 ммоль) добавляли к раствору N-[2-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)этил]ацетамида (100 мг, 0,439 ммоль) в CH₂Cl₂ (9,22 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли перрутенат тетрапропиламмония (15,5 мг, 0,044 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 49:1) давала указанное в заголовке соединение (50 мг, 50%). ЖХ-МС: t_R = 0,75 минуты; ES+: 267,10.

N-[2-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]ацетамид

Смесь N-[2-(4-хлор-3-формил-фенил)этил]ацетамида (50,1 мг, 0,222 ммоль), Et₃N (0,046 мл, 0,332 ммоль) и циклопропиламина (0,023 мл, 0,332 ммоль) в MeOH (0,50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (21,0 мг, 0,554 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли водный насыщенный раствор NaHCO ₃. Смесь экстрагировали EtOAc несколько раз и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (35 мг, 59%). ЖХ-МС: t_R = 0,59 минуты; ES+: 267,17.

трет-Бутил-(2-хлор-5-винил-бензилокси)диметилсилан

Pd(PPh₃)₄ (173 мг, 0,149 ммоль) добавляли к раствору (5-бром-2-хлор-бензилокси)-трет-бутил-диметилсилана (1,00 г, 2,98 ммоль) в ДМЭ (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и добавляли K₂CO ₃ (411 мг, 2,98 ммоль), воду (10 мл) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (0,53 мл, 2,98 ммоль). Смесь быстро нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли Et₂O (100 мл). Смесь промывали водой, и водный слой экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 5:95) давала указанное в заголовке соединение (822 мг, 98%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты.

2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этанол

9-BBN (0,5M в ТГФ, 34,0 мл, 17,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 минут к раствору трет-бутил-(2-хлор-5-винил-бензилокси)диметилсилана (800 мг, 2,83 ммоль) в ТГФ (28 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь охлаждали опять до 0°C и добавляли по каплям водный 1М раствор NaOH (39,0 мл) и H₂O ₂ (33%, 9,80 мл, 113 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, в то время как она нагревалась до комнатной температуры, и охлаждали до 0°C. Осторожно добавляли водный насыщенный раствор Na₂S₂O₃ (100 мл) и данную смесь осторожно оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (677 мг, 80%). ЖХ-МС: t_R = 1,10 минуты; ES+: 301,08.

2-[3-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

К раствору 2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этанола (2,00 г, 6,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (66 мл) при 0°C добавляли по каплям Et₃N (1,02 мл, 7,31 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,57 мл, 7,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и разбавляли CH ₂Cl₂ (40 мл). Полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (2×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,55 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 379,29.

{2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}циклопропиламин

Циклопропиламин (1,14 мл, 16,3 ммоль) добавляли к раствору 2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этилового эфира метансульфоновой кислоты (1,76 г, 4,65 ммоль) в EtOH (46 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и опять добавляли циклопропиламин (0,57 мл, 8,2 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ФХ (EtOAc/гептан 50:50 7M NH₃/MeOH), получая указанное в заголовке соединение (865 мг, 68%). ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты; ES+: 340,39.

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}циклопропилкарбаминовой кислоты

DIPEA (2,61 мл, 5,60 ммоль) и Boc ₂O (1,22 г, 5,60 ммоль) добавляли к раствору {2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}циклопропиламина (1,73 г, 5,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл), промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃, водным насыщенным раствором NH₄Cl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 10:90) давала указанное в заголовке соединение (2,14 г, 96%). ЖХ-МС: t_R = 1,26 минуты.

трет-Бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты

К суспензии трет-бутилового эфира {2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}циклопропил-карбаминовой кислоты (2,10 г, 4,77 ммоль) в MeOH (96 мл) добавляли водный 1М раствор NaOH (48 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Полученную водную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (1,34 г, 86%). ЖХ-МС: t_R = 0,98 минуты; ES+: 326,30.

трет-Бутиловый эфир [2-(4-Хлор-3-формил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты

MnO₂ (1,97 г, 20,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [2-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)этил]циклопропилкарбаминовой кислоты (1,33 г, 4,08 ммоль) в CH₃CN (41 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и промывали CH₃CN и CH ₂Cl₂. Упаривание фильтрата при пониженном давлении давало неочищенное указанное в заголовке соединение (1,32 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,05 минуты.

трет-Бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира [2-(4-хлор-3-формил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты (1,32 г, 4,08 ммоль) и циклопропиламина (0,438 мл, 6,26 ммоль) в MeOH (41 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (232 мг, 6,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 95:5) давала указанное в заголовке соединение (883 мг, 59%). ЖХ-МС: t _R = 0,82 минуты; ES+: 365,38.

трет-Бутиловый эфир [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбаминовой кислоты

К раствору [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламина (7,79 г, 30,6 ммоль) и DIPEA (13,1 мл, 76,5 ммоль) в CH₂ Cl₂ (270 мл) добавляли Boc₂O (10,2 г, 45,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и охлаждали до 0°C. Смесь нейтрализовали до рН 6 водным 1М HCl при эффективном перемешивании, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3 1:2) давала указанное в заголовке соединение (7,83 г, 72%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты; ES+: 355,09.

трет-Бутиловый эфир [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбаминовой кислоты

MCPBA (70%, 8,33 г, 33,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбаминовой кислоты (7,83 г, 30,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (210 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь промывали водным 1М раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Объединенные водные слои экстрагировали CH₂Cl ₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (8,26 г, 72%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 371,14.

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламин

HCl (4M в диоксане, 83 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбаминовой кислоты (8,26 г, 22,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (83 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 45 минут при 0°C и в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl ₂. Смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение (5,71 г, 95%). ЖХ-МС: t _R = 0,46 минуты; ES+: 271,42.

трет-Бутиловый эфир [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-(2-фтор-этил)карбаминовой кислоты

Смесь 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида (1,50 г, 5,27 ммоль), DIPEA (1,80 мл, 10,5 ммоль) и гидрохлорида 2-фторэтиламина (873 мг, 7,90 ммоль) в MeOH (53 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (300 мг, 7,91 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-(2-фторэтил)амин. Этот неочищенный продукт растворяли в CH₂Cl₂ (70 мл). Добавляли DIPEA (2,70 мл, 15,8 ммоль), а затем Boc ₂O (1,70 г, 7,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли CH₂ Cl₂ (50 мл) и промывали водным 1М раствором HCl, водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 10:90) давала указанное в заголовке соединение (1,92 г, 85%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 417,17.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)-(2-фторэтил)карбаминовой кислоты

TBAF (1М в ТГФ, 8,84 мл, 8,84 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-(2-фторэтил)карбаминовой кислоты (1,91 г, 4,42 ммоль) в ТГФ (44,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (100 мл) и полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 30:70) давала указанное в заголовке соединение (901 мг, 64%). ЖХ-МС: t_R = 0,64 минуты; ES+: 318,07.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-формил-бензил)-(2-фторэтил)карбаминовой кислоты

MnO₂ (1,22 г, 12,6 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)-(2-фторэтил)карбаминовой кислоты (801 мг, 2,52 ммоль) в CH₃CN (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов и опять добавляли MnO₂ (1,22 г, 12,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через целит. Осадок промывали CH₃CN и CH₂Cl₂. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (800 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-(2-фторэтил)карбаминовой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира (4-хлор-3-формил-бензил)-(2-фторэтил)карбаминовой кислоты (850 мг, 2,69 ммоль) и циклопропиламина (0,290 мл, 4,05 ммоль) в MeOH (27 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (153 мг, 4,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении и добавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (845 мг, 88%). ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES+: 357,19.

{3-[(трет-Бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлор-фенил}уксусная кислота

Концентрированную H₂SO ₄ (98%, 5,80 мл) осторожно добавляли к суспензии CrO ₃ (6,70 г, 67,0 ммоль) в воде (12,5 мл). Воду медленно добавляли до общего объема 22,5 мл, на данной стадии смесь представляла собой прозрачный раствор. Данный раствор добавляли по каплям к раствору трет-бутилового эфира [2-хлор-5-(2-гидрокси-этил)бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты (13,0 г, 39,9 ммоль) в ацетоне (140 мл) при 0°C. После оканчания прибавления смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и полученную смесь промывали водным 1М раствором HCl. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (12,2 г, 90%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты; ES+: 325,35.

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

К раствору {3-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлор-фенил}уксусной кислоты (4,30 г, 12,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (130 мл) добавляли 1-хлор-N,N-2-триметилпропениламин (1,87 мл, 15,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 минут. Добавляли раствор циклопропиламина (3,62 мл, 50,6 ммоль) в CH₂Cl ₂ (50 мл) и смесь перемешивали в течение 60 минут. Еще добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (3,14 г, 65%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты; ES+: 323,29.

2-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-циклопропил-ацетамид

HCl (4M в диоксане, 31 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (3,14 г, 8,29 ммоль) в CH₂Cl₂ (31 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и осторожно нейтрализовали водный 1М раствор NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,11 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,59 минуты; ES+: 279,32.

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

К раствору {3-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлор-фенил}уксусной кислоты (4,30 г, 12,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (130 мл) добавляли 1-хлор-N,N-2-триметилпропениламин (1,87 мл, 15,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 минут. Добавляли метиламин (2M в ТГФ, 25,0 мл, 50,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще CH₂Cl₂ и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (2,01 г, 45%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты; ES+: 325,30.

2-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метил-ацетамид

HCl (4M в диоксане, 20 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (2,01 г, 5,97 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и осторожно нейтрализовали водным 1М раствором NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1,42 г, 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,54 минуты; ES+: 294,33.

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

К раствору {3-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлор-фенил}уксусной кислоты (4,30 г, 12,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (130 мл) добавляли 1-хлор-N,N-2-триметилпропениламин (1,87 мл, 15,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 минут. Добавляли этиламин (2M в ТГФ, 25,0 мл, 50,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще CH₂Cl₂ и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (2,94 г, 63%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты; ES+: 311,28.

2-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-этил-ацетамид

HCl (4M в диоксане, 29 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (2,94 г, 8,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (29 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и осторожно нейтрализовали водный 1М раствор NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1,90 г, 89%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,58 минуты; ES+: 308,03.

N-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]пропионамид

Хлористый пропионил (2,02 мл, 23,1 ммоль) и DIPEA (14,4 мл, 84,0 мл) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламина (6,00 г, 20,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (195 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и дополнительно добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (2×), водным 1М раствором NaOH (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 3:2) давала указанное в заголовке соединение (5,08 г, 71%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты; ES+: 383,41.

N-(4-Хлор-3-гидроксиметил-бензил)пропионамид

Водный 1М раствор NaOH (92 мл) добавляли к раствору N-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]пропионамида (5,08 г, 14,9 ммоль) в MeOH (184 мл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение (2,99 г, 88%). ЖХ-МС: t = 0,67 минуты; ES+: 269,31.

N-(4-Хлор-3-формил-бензил)пропионамид

MnO₂ (5,61 г, 65,7 ммоль) добавляли к раствору N-(4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)пропионамид (2,99 г, 13,1 ммоль) в CH₃CN (255 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и опять добавляли MnO₂ (2,24 г, 26,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и смесь фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,74 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES+: 267,27.

N-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)пропионамид

Циклопропиламин (1,28 мл, 18,2 ммоль) добавляли к раствору N-(4-хлор-3-формил-бензил)пропионамида (2,74 г, 12,1 ммоль) в MeOH (42 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли порциями NaBH₄ (918 мг, 24,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов и добавляли водный 1М раствор NaOH (70 мл). Растворители частично удаляли при пониженном давлении, и водный остаток экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение (2,62 г, 81%). ЖХ-МС: t_R = 0,58 минуты; ES+: 267,38.

3-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламид циклопропанкарбоновой кислоты

Циклопропилкарбонилхлорид (2,88 мл, 31,0 ммоль) и Et₃N (4,38 мл, 31,0 ммоль) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламина (6,00 г, 20,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (125 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и дополнительно добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (2×), водным 1М раствором NaOH (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение (6,10 г, 82%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты; ES+: 395,42.

4-Хлор-3-гидроксиметил-бензиламид циклопропанкарбоновой кислоты

Водный 1М раствор NaOH (111 мл) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламида циклопропанкарбоновой кислоты (6,10 г, 17,2 ммоль) в MeOH (222 мл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной 0температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение (3,47 г, 84%). ЖХ-МС: t_R = 0,71 минуты; ES+: 281,31.

4-Хлор-3-формил-бензиламид циклопропанкарбоновой кислоты

MnO₂ (6,29 г, 72,0 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-3-гидроксиметил-бензиламида циклопропанкарбоновой кислоты (3,47 г, 14,0 ммоль) в CH₃ CN (300 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и опять добавляли MnO₂ (2,52 г, 29,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и опять добавляли MnO₂ (1,26 г, 14,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (3,13 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 279,31.

4-Хлор-3-циклопропиламинометил-бензиламид циклопропанкарбоновой кислоты

Циклопропиламин (1,39 мл, 19,8 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-3-формил-бензиламида циклопропанкарбоновой кислоты (3,13 г, 13,2 ммоль) в MeOH (28 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли порциями NaBH₄ (996 мг, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов и добавляли водный 1М раствор NaOH (70 мл). Растворители частично удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение (3,37 г, 92%). ЖХ-МС: t_R = 0,62 минуты; ES+: 279,35.

Метиловый эфир [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]карбаминовой кислоты

Метилхлорформиат (1,98 мл, 25,2 ммоль) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензиламина (6,00 г, 20,9 ммоль) и DIPEA (7,33 мл, 42,0 ммоль) в CH₂ Cl₂ (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и дополнительно добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl, водным 1М раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:5) давала указанное в заголовке соединение (5,39 г, 75%). ЖХ-МС: t_R = 1,02 минуты; ES+: 344,38.

Метиловый эфир (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)карбаминовой кислоты

Смесь метилового эфира [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]карбаминовой кислоты (5,39 г, 15,7 ммоль) в MeOH (160 мл) и водный 1М раствор NaOH (80 мл) нагревали при 80°C в течение 1,5 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и частично упаривали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (3,53 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,72 минуты; ES+: 230,25.

Метиловый эфир (4-хлор-3-формил-бензил)карбаминовой кислоты

MnO₂ (6,68 г, 76,9 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)карбаминовой кислоты (3,53 г, 15,4 ммоль) в CH₃CN (300 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и опять добавляли MnO₂ (2,67 г, 30,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и опять добавляли MnO₂ (1,34 г, 15,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и фильтровали через целит. Осадок промывали CH₂Cl₂ и фильтрат упаривали при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (3,22 г, 92%), которое использовали без дополнительной очистки.

Метиловый эфир (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)карбаминовой кислоты

Смесь метилового эфира (4-хлор-3-формил-бензил)карбаминовой кислоты (3,22 г, 14,1 ммоль) и циклопропиламина (1,49 мл, 21,2 ммоль) в MeOH (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли порциями NaBH₄ (1,07 г, 28,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли водный 1М раствор NaOH (90 мл) и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (3,24 г, 85%). ЖХ-МС: t_R = 0,59 минуты; ES+: 310,31.

3-(4-Хлор-3-гидроксиметил-фенил)пропионовая кислота

Смесь 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида (1,84 г, 6,46 ммоль), кислоты Мелдрума (931 мг, 6,46 ммоль) и комплекса муравьиной кислоты-триэтиламина 5:2 (1,62 мл, 23,4 ммоль) в ДМФ (6,00 мл) нагревали при 100°C в течение 3,5 часов. Опять добавляли кислоту Мелдрума (466 мг, 3,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли смесь водой и льдом. Полученную смесь экстрагировали несколько раз EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в Et₂O, и полученную смесь экстрагировали несколько раз водный 1М раствор NaOH. Объединенные водные экстракты подкисляли до рН 2 водным 1М раствором HCl и данную водную смесь экстрагировали несколько раз Et₂ O. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (1,20 г, 87%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,71 минуты.

3-(4-Хлор-3-гидроксиметил-фенил)-N-метил-пропионамид

MeNH₂ (2M в ТГФ, 28,0 мл, 56,1 ммоль) и TBTU (1,98 г, 6,17 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 5,59 ммоль) в CH₂Cl₂ (42 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и добавляли CH₂Cl₂ (150 мл). Смесь промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение (250 мг, 20%). ЖХ-МС: t_R = 0,67 минуты; ES+: 269,34.

3-(4-Хлор-3-формил-фенил)-N-метил-пропионамид

MnO₂ (10,6 г, 110 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)-N-метил-пропионамида (2,50 г, 11,0 ммоль) в CH₃CN (223 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и промывали CH₃CN и CH₂Cl ₂. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,30 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES+: 267,30.

3-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метил-пропионамид

Смесь 3-(4-хлор-3-формил-фенил)-N-метил-пропионамида (2,30 г, 10,2 ммоль) и циклопропиламина (1,09 мл, 15,3 ммоль) в MeOH (109 мл) перемешивали в течение 2 часов. Добавляли циклопропиламин (0,364 мл, 5,09 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH₄ (771 мг, 20,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное масло разбавляли EtOAc (500 мл). Полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 5:95) давала указанное в заголовке соединение (2,05 г, 75%). ЖХ-МС: t_R = 0,58 минуты; ES+: 267,39.

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

Смесь 2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлорфенил]этилового эфира метансульфоновой кислоты (7,50 г, 19,8 ммоль) и 2,2-дифторэтиламина (5,05 г, 62,3 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме и растворяли в CH₂Cl₂ (200 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли Et₃ N (9,64 мл, 69,2 ммоль) и Boc₂O (6,05 г, 27,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли CH₂Cl₂ (120 мл) и смесь промывали водным 1М раствором HCl, водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 1:19) давала указанное в заголовке соединение (8,00 г, количественный выход), которое все еще содержало трет-бутанол в качестве примеси. ЖХ-МС: t_R = 0,91 минуты; ES+: 364,49.

трет-Бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-фенил]этил}-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (7,50 г, 16,2 ммоль) растворяли в MeOH (323 мл). Добавляли водный 1М раствор NaOH (161 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и водный остаток разбавляли водой (900 мл). Смесь экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (4,60 г, 81%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 317,31.

трет-Бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-формил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

MnO₂ (6,35 г, 65,7 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [2-(4-хлор-3-гидроксиметил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (4,60 г, 13,2 ммоль) в CH₃CN (133 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь фильтровали через целит и осадок промывали CH₃CN и CH₂Cl₂. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (4,30 г, 94%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,06 минуты.

трет-Бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира [2-(4-хлор-3-формил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (4,30 г, 12,4 ммоль) и циклопропиламина (1,77 мл, 12,4 ммоль) в MeOH (125 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли циклопропиламин (0,44 мл, 6,2 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. NaBH₄ (935 мг, 24,7 ммоль) добавляли порциями. Смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток помещали в EtOAc (800 мл). Полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 5:95) давала указанное в заголовке соединение (3,53 г, 73%). ЖХ-МС: t_R = 0,83 минуты; ES+: 389,52.

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-5-винил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (5-бром-2-хлор-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (105 г, 0,292 моль) в ДМЭ (800 мл) в атмосфере N₂ при комнатной температуре добавляли Pd(PPh₃)₄ (16,9 г, 14,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли K₂CO₃ (40,7 г, 292 ммоль), воду (350 мл) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-[1,3,2]диоксаборолан (52,0 мл, 292 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду (500 мл). Смесь экстрагировали Et₂O (4×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 9:1) давала указанное в заголовке соединение (70,9 г, 79%). ЖХ-МС: t_R = 1,10 минуты; ES+: 293,38.

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-5-формил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

Смесь О₃/О₂ (пролученную с помощью озонолизатора Фишера) осторожно барботировали через раствор трет-бутилового эфира (2-хлор-5-винил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (10,0 г, 32,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (356 мл) и MeOH (44 мл) при -78°C в течение 60 минут. Смесь приобретала свело-голубую окраску, и через смесь барботировали чистый O ₂ до тех пор, пока она не становилась бесцветной. Смесь продували током азота в течение 60 минут и добавляли Me₂ S (44,0 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (11,7 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,04 минуты; ES+: 295,34.

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-5-гидроксиметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

NaBH₄ (1,48 г, 37,7 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (2-хлор-5-формил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (11,7 г, 37,7 ммоль) в CH₃CN (113 мл) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли воду (113 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 7:3) давала указанное в заголовке соединение (6,53 г, 56%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты; ES+: 297,37.

трет-Бутиловый эфир(2-хлор-5-метилкарбамоилоксиметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты

4-Нитрофенилхлорформиат (5,08 г, 24,4 ммоль) и DIPEA (8,37 мл, 48,9 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (2-хлор-5-гидроксиметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (3,05 г, 9,78 ммоль) в CH₃CN (50 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 20 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли MeNH₂ (2M в ТГФ, 49,0 мл, 98,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь распределяли между CH₂Cl ₂ и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/Et₂O 9:1) давала указанное в заголовке соединение (2,67 г, 74%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты; ES+: 313,37/

4-Хлор-3-циклопропиламинометил-бензиловый эфир метил-карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 35 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (2-хлор-5-метилкарбамоилоксиметил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (3,48 г, 9,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (35 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и дополнительно добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,48 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,61 минуты; ES+: 310,38.

трет-Бутиловый эфир [2-хлор-5-(2-метилкарбамоилоксиэтил)бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты

4-Нитрофенил хлорформиат (3,25 г, 15,7 ммоль) и DIPEA (7,88 мл, 46,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [2-хлор-5-(2-гидрокси-этил)бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты (3,00 г, 9,21 ммоль) в CH₃CN (46 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 20 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли MeNH₂ (2M в ТГФ, 46,0 мл; 92,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь распределяли между CH₂Cl ₂ и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/Et₂O 9:1) давала указанное в заголовке соединение (1,76 г, 50%). ЖХ-МС: t_R = 1,02 минуты; ES+: 283,42.

2-(4-Хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этиловый эфир метил-карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 18 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [2-хлор-5-(2-метилкарбамоилоксиэтил)бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты (1,76 г, 4,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (18 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и дополнительно добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1,46 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t _R = 0,64 минуты; ES+: 283,40.

2-{3-[(трет-Бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлорфенил}этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

Et ₃N (2,56 мл, 18,4 ммоль) и DMAP (153 мг, 1,23 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [2-хлор-5-(2-гидрокси-этил)бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты (4,00 г, 12,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (110 мл) при 0°C. Добавляли по каплям раствор п-толуолсульфонилхлорида (2,80 г, 14,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (18 мл) и смесь перемешивали в течение 3 дней, за это время она нагревалась до комнатной температуры. Смесь распределяли между CH₂ Cl₂ и водой и водный слой экстрагировали CH₂ Cl₂ (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 8:2) давала указанное в заголовке соединение (4,90 г, 83%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 480,53.

трет-Бутиловый эфир [5-(2-азидо-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты

NaN₃ (1,17 г, 18,0 ммоль) добавляли к раствору 2-{3-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлорфенил}этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (2,16 г, 4,50 ммоль) в ДМФ (45 мл). Смесь нагревали до 65°C и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь экстрагировали TBME (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 95:5) давала указанное в заголовке соединение (1,49 г, 94%). ЖХ-МС: t_R = 1,11 минуты; ES+: 336,43.

трет-Бутиловый эфир [5-(2-амино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты

Me₃P (1М в толуоле, 4,20 мл, 4,20 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [5-(2-азидо-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты (1,49 г, 4,25 ммоль) в ТГФ (13,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли фосфатный буфер (pH 7,4, DPBS Gibco 14200, разведенный 10×) и смесь несколько раз экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (1,34 г, 97%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты; ES+: 325,18.

Метиловый эфир (2-{3-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлор-фенил}этил)карбаминовой кислоты

Метилхлорформиат (1,72 мл, 21,9 ммоль) и K₂CO₃ (7,65 г, 54,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [5-(2-амино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбаминовой кислоты (1,78 г, 5,48 ммоль) в ацетоне (8,00 мл). Смесь нагревали при кипении с обартным холодильником в течение ночи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь распределяли между водой и CH₂Cl₂ и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 6:4) давала указанное в заголовке соединение (1,41 г, 67%). ЖХ-МС: t_R = 1,03 минуты; ES+: 383,50.

Метиловый эфир [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 17 мл) добавляли к раствору метилового эфира (2-{3-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-4-хлор-фенил}этил)карбаминовой кислоты (1,73 г, 4,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (17 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов и промывали водным 1М раствором NaOH. Водный слой экстрагировали CH₂Cl_2. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (1,27 г, 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,64 минуты; ES+: 283,41.

трет-Бутиловый эфир [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

Гидрохлорид 2,2-дифторэтиламина (1,70 г, 14,4 ммоль) и DIPEA (2,47 мл, 14,4 ммоль) добавляли к раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензальдегида (2,74 г, 9,62 ммоль) в MeOH (80 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. NaBH₄ (546 мг, 14,4 ммоль) добавляли порциями и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток помещали в EtOAc. Смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH ₂Cl₂ (53 мл) и добавляли DIPEA (4,94 мл, 28,9 ммоль) и Boc₂O (3,15 г, 14,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и промывали водным 1М раствором HCl, водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (4,35 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,25 минуты; ES+: 394,08.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир [3-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-4-хлор-бензил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (4,35 г, 9,67 ммоль) суспендировали в MeOH (100 мл) и добавляли водный 1М раствор NaOH (50 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой (100 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:8 3:7) давала указанное в заголовке соединение (2,70 г, 83%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 302,96.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-формил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

MnO₂ (3,89 г, 40,2 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (4-хлор-3-гидроксиметил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (2,71 г, 18,2 ммоль) в CH₃CN (85 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и опять добавляли MnO₂ (2,71 г, 18,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и осадок промывали CH₃CN и CH₂Cl₂ . Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,80 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t _R = 1,03 минуты; ES+: не виден.

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-3-формил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (563 мг, 1,69 ммоль) растворяли в MeOH (18 мл). Добавляли циклопропиламин (0,181 мл, 2,53 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли порциями NaBH ₄ (96 мг, 95,7 мг, 2,53 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток помещали в EtOAc и смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (558 мг, 88%). ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES+: 375,15.

(S)-1-(4-Бром-фенил)пирролидин-3-ол

Смесь 1-бром-4-иод-бензола (50,0 г, 177 ммоль), (S)пирролидин-3-ола (28,6 мл, 353 ммоль), CuI (6,73 г, 35,3 ммоль) и K₃ PO₄·H₂O (81,4 г, 353 ммоль) в N,N,-диметиламиноэтаноле (177 мл) перемешивали при 55°C в течение 60 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали несколько раз CH₂Cl₂ . Объединенные органические экстракты промывали смесью водного концентрированного раствора NH₃ и воды в соотношении 1:1. Содержащий NH₃ водный слой экстрагировали CH ₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Кристаллизация неочищенного продукта из смеси EtOAc/гептан давала указанное в заголовке соединение (36,1 г, 84%).

(S)-1-(4-Бром-фенил)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин

(S)-1-(4-Бром-фенил)пирролидин-3-ол (14,0 г, 57,7 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) и добавляли TBDMS-Cl (10,4 г, 69,2 ммоль) и имидазол (9,81 г, 144 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl (100 мл) и смесь экстрагировали гептаном (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:15 1:4) давала указанное в заголовке соединение (17,3 г, 84%).

(R)-5-Бром-2-[3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин

ADDP (11,7 г, 45,4 ммоль) добавляли к раствору соединения G1 (8,82 г, 36,3 ммоль) и 2,6-дихлор-п-крезола (7,37 г, 40,0 ммоль) в толуоле (200 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 минут и добавляли PBu₃ (85%, 15,8 мл, 46,2 ммоль). Смесь быстро нагревали до 100°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли гептаном (200 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:7) давала указанное в заголовке неочищенное соединение, которое разбавляли CH₂Cl ₂. Данную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали указанное в заголовкее соединение в чистом виде (13,5 г, 93%). ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты; ES+: 402,98.

(S)-5-Бром-2-[3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин

ADDP (11,4 г, 44,2 ммоль) добавляли к раствору соединения G3 (8,61 г, 35,4 ммоль) и 2,6-дихлор-п-крезола (7,19 г, 39,0 ммоль) в толуоле (200 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 минут и добавляли PBu₃ (85%, 15,4 мл, 45,0 ммоль). Смесь быстро нагревали до 100°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли гептаном (200 мл). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:7) давала указанное в заголовке неочищенное соединение, которое разбавляли CH₂Cl ₂. Данную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали указанное в заголовке соединение в чистом виде (13,4 г, 94%). ЖХ-МС: t_R = 0,93 минуты; ES+: 402,97.

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

Смесь 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (50,5 г, 359 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиата (117 мл, 1,08 моль) в CH₂ClCH₂Cl (500 мл) нагревали при 80°C в течение 5 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 3 часов и добавляли порциями к MeOH (250 мл) в течение 30 минут. Смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли Et₂O (250 мл) и смесь подвергали ультразвуковой обработке в течение 15 минут. Смесь затем перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Осадок промывали Et₂O (125 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли диоксаном (400 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли водный 1М раствор NaOH (400 мл). Добавляли Boc₂O (82,3 г, 377 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, за это время она нагревалась до комнатной температуры. Смесь экстрагировали Et₂O (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (59,0 г, 73%). ЖХ-МС: t_R = 0,83 минуты.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты

К суспензии NaH (55-65% в минеральном масле, 9,82 г, примерно 225 ммоль) в циклогексане (87,5 мл) добавляли диметилкарбонат (21,0 мл, 250 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником и добавляли в течение 35 минут раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (25,6 г, 113 ммоль) в MeOH (0,25 мл) и циклогексане (62,5 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждали до 0°C. Добавляли осторожно водный насыщенный раствор NH₄Cl до разделения фаз. Органический слой несколько раз экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (29,7 г, 93%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*-трифторметансульфонилокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (А1)

NaH (55-65% суспензия в масле, 6,69 г, примерно 153 ммоль) добавляли в течение 35 минут к раствору 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (рац.)-(1R*,5S*)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (34,7 г, 123 ммоль) в ТГФ (600 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 75 минут и добавляли PhN(Tf)₂ (52,5 г, 147 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Смесь выливали в смесь лед-вода. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и остаток несколько раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:8) давала указанное в заголовке соединение (52,0 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 1,07 минуты.

1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (A2)

1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (30,9 г, 114 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (800 мл). Добавляли DIPEA (48,7 мл, 285 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до -78°C. Медленно добавляли раствор Tf₂O (24,4 мл, 148 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл), поддерживая температуру при -78°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли водный 10% раствор Na₂CO₃ (400 мл) и лед. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl ₂ (2×). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 25:75) давала указанное в заголовке соединение (44,0 г, 91%). ЖХ-МС: t_R = 1,05 минуты; ES+: 404,44.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)фенил]-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (B1)

BuLi (1,6M в гексанах, 27,0 мл, 43,1 ммоль) добавляли к раствору (4-бромфенокси)-трет-бутилдиметилсилана (12,4 г, 43,1 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 52,4 мл, 52,4 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли раствор 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 12,0 г, 30,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) и Pd(PPh₃)₄ (1,00 г, 0,863 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 1:1) давала указанное в заголовке соединение (13,3 г, 96%). ЖХ-МС: t_R =1,20 минуты; ES+: 448,35.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-(4-гидрокси-фенил)-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (B2)

TBAF (9,50 г, 30 ммоль) добавляли к раствору соединения B1 (13,4 г, 30 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (10,0 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты; ES+: 334,23.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-(4-бензилокси-фенил)-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (B3)

К раствору 4-бензокси-бром-бензола (18,4 г, 70,0 ммоль) в ТГФ (450 мл) при -78°C добавляли BuLi (1,6M в гексане, 50,0 мл, 80,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 86 мл, 86 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли раствор 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 19,5 г, 50,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) и Pd(PPh₃)₄ (1,43 г, 1,23 ммоль). Смесь быстро нагревали до 50°C и перемешивали при этой температуре в течение 40 минут. Добавляли водный насыщенный раствор NH ₄Cl и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 2:8) давала указанное в заголовке соединение (20,8 г, 98%). ЖХ-МС: t_R = 1,12 минуты; ES+: 424,25.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-(4-гидрокси-фенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (B4)

Водный 2M раствор Na₂ CO₃ (90,0 мл) добавляли к смеси соединения A1 (10,1 г, 24,4 ммоль) и 4-гидроксибензолбороновой кислоты (3,37 г, 24,4 ммоль) в ДМЭ (180 мл). Смесь дегазировали N₂ в течение 3 минут и добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,42 г, 1,23 ммоль). Смесь быстро нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между EtOAc (250 мл) и водой (250 мл). Органическую фазу промывали водой. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (7,27 г, 83%). ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 360,29.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)фенил]-9-метил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (B9)

BuLi (1,6M в гексане, 31,9 мл, 51,0 ммоль) добавляли к раствору (4-бром-фенокси)-трет-бутил-диметилсилана (12,8 г, 44,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 60 минут при -78°C и добавляли ZnCl₂ (1,1M, 50,5 мл, 55,6 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли раствор 3-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (рац.)-(1R*,5S*)-9-метил-7-трифторметансульфонилокси-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (WO 2003/093267; 17,0 г, 37,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Pd(PPh₃)₄ (1,07 г, 0,927 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 25 минут и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 6:4) давала указанное в заголовке соединение (15,9 г, 83%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты, ES+: 517,25.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)фенил]-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (B10)

Смесь соединения B9 (6,16 г, 11,9 ммоль) и 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиата (3,15 г, 13,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) нагревали при 60°C в течение 20 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 8:2) давала указанное в заголовке соединение (7,58 г, 90%). ЖХ-МС: t_R = 1,29 минуты, ES+: 707,36.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-(4-гидрокси-фенил)-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (B11)

Соединение B10 (7,58 г, 10,7 ммоль) растворяли в MeOH (110 мл) и добавляли п-TsOH (2,03 г, 11,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли 10% водн. раствор Na₂CO₃ (200 мл). Растворители частично удаляли при пониженном давлении и полученную суспензию экстрагировали EtOAc. Органические экстракты фильтровали и промывали 10%-ным водным раствором Na₂ CO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан) давала указанное в заголовке соединение (2,10 г, 33%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты, ES+: 593,25.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-(6-бром-пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (B12)

6-Бромпиридин-3-бороновую кислоту (5,00 г, 24,8 ммоль), Pd(OAc)₂ (278 мг, 1,24 ммоль) и PPh₃ (650 мг, 2,48 ммоль) суспендировали в EtOH (67 мл). Добавляли раствор Na₂CO₃ (3,15 г, 29,7 ммоль) в воде (25,3 мл). Добавляли раствор соединение A1 (10,3 г, 24,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Опять добавляли 6-бромпиридин-3-бороновую кислоту (5,00 г, 24,8 ммоль) и 1 час спустя добавляли Pd(OAc) ₂ (278 мг, 1,24 ммоль) и PPh₃ (650 мг, 2,48 ммоль) и Na₂CO₃ (3,15 г, 29,7 ммоль). Смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли EtOAc и смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ (2×), водным насыщенным раствором NH₄Cl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 20:80) давала указанное в заголовке соединение (4,24 г, 40%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты, ES+: 423,19.

Смесь 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,5S)-3-{4-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1S,5R)-3-{4-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (B13)

BuLi (1,6M в гексане, 30,5 мл, 48,8 ммоль) добавляли в течение 20 минут к раствору (S)-1-(4-бром-фенил)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидина (8,40 г, 23,6 ммоль) в ТГФ (350 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 1,75 часа при -78°C и опять добавляли BuLi (7,85 мл, 12,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут при -78°C и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 53,6 мл, 53,6 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли раствор соединения A1 (6,53 г, 15,7 ммоль) в ТГФ (20 мл), и Pd(PPh ₃)₄ (451 мг, 0,390 ммоль). Смесь быстро нагревали до 45°C и перемешивали при этой температуре в течение 45 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl ₂ (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:8) давала смесь указанных в заголовке соединений (7,17 г, 84%). ЖХ-МС: t_R = 1,24 минуты, ES+: 543,26.

Смесь 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,5S)-3-[4-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)фенил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1S,5R)-3-[4-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)фенил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (B14)

TBAF (4,87 г, 15,5 ммоль) добавляли к раствору соединений B13 (7,22 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (185 мл), и смесь промывали насыщенным раствором соли (4×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ с 1% Et₃ N) давала смесь указанных в заголовке соединений (5,51 г, 97%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты, ES+: 429,32.

Смесь 3-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1R,5S)-7-{6-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-9-метил-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты и 3-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1S,5R)-7-{6-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-9-метил-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (B15)

BuLi (1,6M в гексане, 20,6 мл, 33,2 ммоль) добавляли к раствору соединения G2 (9,30 г, 26,0 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 60 минут при -78°C и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 41,4 мл, 41,4 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор 3-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (рац.)-(1R*,5S*)-9-метил-7-трифторметансульфонилокси-3,9-диаза-бицикло[3,3,1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (WO 2003/093267; 9,50 г, 20,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) и Pd(PPh₃)₄ (578 мг, 0,500 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили водным насыщенным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 5:1 3:1 1:1 1:3 EtOAc/MeOH 49:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (12,1 г, 99%). ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты, ES+: 587,56.

Смесь 3,9-ди-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1R,5S)-7-[6-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1S,5R)-7-[6-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (B16)

К раствору соединений B15 (12,0 г, 20,5 ммоль) в CH₂ClCH₂Cl (250 мл) добавляли NaHCO₃ (17,2 г, 204 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиат (22,3 мл, 204 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат тщательно упаривали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в MeOH (200 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 5 часов. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (250 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли DIPEA (21,0 мл, 122 ммоль) и Boc₂O (13,4 г, 61,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором HCl и водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 99:1 98:2 97:3 96:4 95:5) давала смесь указанных в заголовке соединений (7,31 г, 64%). ЖХ-МС: t_R = 0,82 минуты, ES+: 559,43.

1'-трет-Бутиловый эфир 3'-метиловый эфир (S)-6-[3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-5',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (B17)

BuLi (1,6M в гексане, 32,8 мл, 52,4 ммоль) добавляли к раствору соединения G2 (13,2 г, 37,0 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 61,6 мл, 61,6 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли 1-трет-бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 12,0 г, 30,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) и Pd(PPh₃)₄ (887 мг, 0,768 ммоль). Смесь быстро нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор NH₄ Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 9:1 с 1% Et₃N гептан/EtOAc 5:5 c 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (27,3 г, 89%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты, ES+: 518,50.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-(4-гидрокси-фенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (B18)

К раствору соединения A1 (10,0 г, 24,1 ммоль) и 4-гидроксибензолбороновой кислоты (3,42 г, 24,1 ммоль) в ДМЭ (171 мл) добавляли водн. 2 M Na₂CO ₃ (86 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут и добавляли Pd(PPh₃) ₄ (1,39 г, 1,20 ммоль). Смесь быстро нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 60 минут. Смесь распределяли между EtOAc и водой и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 6:4) давала указанное в заголовке соединение (7,70 г, 89%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты, ES+: 360,18.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-(4-бензилокси-фенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (B19)

К раствору соединения B18 (7,70 г, 21,4 ммоль) в CH₃CN (54 мл) добавляли K₂ CO₃ (2,96 г, 21,4 ммоль) с последующим добавлением LiBr (каталитическое количество). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 60 минут и добавляли по каплям раствор бензилбромида (2,55 мл, 21,4 ммоль) в CH₃CN (54 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH ₂Cl₂, смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl. Водный слой экстрагировали CH₂Cl ₂ (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 7:3) давала указанное в заголовке соединение (9,36 г, 97%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты, ES+: 450,17.

Метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (C1)

1-[2-(4-Бром-фенокси)этокси]-2,6-дихлор-4-метил-бензол (10,5 г, 28,0 ммоль) растворяли в ТГФ (90 мл) и раствор охлаждали до -78°C. Добавляли BuLi (1,6M в гексане, 18,2 мл, 29,1 ммоль) и раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 30,8 мл, 30,8 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли раствор метилового эфира (рац.)-(1R*,5S*-8-метил-3-трифторметансульфонилокси-8-азабицикло[3.2.1]]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (WO 2004/096799; 4,60 г, 14,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) и затем Pd(PPh₃)₄ (324 мг, 0,280 ммоль). Смесь быстро нагревали до 55°C и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли EtOAc (250 мл). Данную смесь промывали холодным 1М водным раствором NaOH (1×) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 5:95) давала указанное в заголовке соединение (5,77 г, 87%). ЖХ-МС: t_R = 0,86 минуты; ES+: 476,26.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (C2)

NaHCO₃ (4,65 г, 55,3 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиат (6,03 мл, 55,3 ммоль) добавляли к раствору соединения C1 (5,27 г, 11,1 ммоль) в CH₂ ClCH₂Cl (100 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтровали, осадок промывали CH₂ ClCH₂Cl и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи и растворяли в MeOH (100 мл). Смесь быстро нагревали до 50°C и перемешивали при этой температуре в течение 20 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и добавляли DIPEA (9,47 мл, 55,3 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли Boc₂O (3,62 г, 16,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и разбавляли CH₂Cl ₂. Данную смесь промывали водным 1М раствором HCl (2×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:8 1:4 1:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (3,56 г, 57%). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты; ES+: 562,34.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (C3)

1-[2-(4-Бром-фенокси)этокси]-2,6-дихлор-4-метил-бензол (16,6 г, 44,2 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл) и раствор охлаждали до -78°C. Добавляли BuLi (1,6M в гексане, 31,4 мл, 50,3 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 56,0 мл, 56,0 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 14,3 г, 36,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) и затем раствор Pd(PPh₃)₄ (1,23 г, 1,06 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 20 минут и охлаждали до 0°C. Добавляли водный 10% раствор NH ₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным 10% раствором NH₄Cl, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (19,7 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 1,20 минуты; ES+: 536,77.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-9-метил-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (C4)

Раствор 5-бром-2-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридина (790 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (18 мл) охлаждали до -78°C. Добавляли BuLi (1,6M в гексане, 2,65 мл, 4,20 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 6,30 мл, 6,30 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли раствор 3-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (рац.)-(1R*,5S*)-9-метил-7-трифторметансульфонилокси-3,9-диаза-бицикло[3,3,1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (WO 2003/093267; 641 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (3,00 мл) и затем Pd(PPh₃)₄ (40 мг, 0,035 ммоль). Смесь быстро нагревали до 55°C, и перемешивали при этой температуре в течение 20 минут. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор NH ₄Cl. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли EtOAc. Данную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (444 мг, 52%). ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 606,28.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C5)

2,2,2-Трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиат (2,77 г, 11,6 ммоль) добавляли к раствору соединения C4 (1,40 г, 2,31 ммоль) в CH₂ClCH₂Cl (30 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Опять добавляли 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиат (1,40 г, 5,5 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором NaOH (2×). Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4) давала указанное в заголовке соединение (815 мг, 44%). ЖХ-МС: t_R = 1,25 минуты; ES+: 796,32.

1'-трет-Бутиловый эфир 3'-метиловый эфир 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-5',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (C6)

BuLi (1,6M в гексане, 39,3 мл, 45,2 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридина (11,0 г, 28,3 ммоль) в ТГФ (700 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли ZnCl₂ (0,71M в ТГФ, 78,6 мл, 56,5 ммоль). Данный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли раствор 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 13,0 г, 34,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) и Pd(PPh₃)₄ (814 мг, 0,704 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 1:1) давала указанное в заголовке соединение (10,7 г, 70%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты; ES+: 537,33.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (C7)

К раствору соединения B2 (10,0 г, 30 ммоль) и [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанола (8,84 г, 30 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли ADDP (15,1 г, 60 ммоль) и PBu₃ (90%, 30,0 мл; 108 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (8,64 г, 51%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты; ES+: 561,25.

1'-трет-бутиловый эфир 3'-метиловый эфир 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5,6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (C8)

Готовили смесь 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 6,04 г, 15,5 ммоль), 2-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина (9,28 г, 20,7 ммоль) и водн. 2M Na₂CO₃ (93,1 мл, 186 ммоль) в ДМЭ (150 мл) и добавляли порциями Pd(PPh ₃)₄ (1,00 г, 0,866 ммоль). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:2 2:1) давала указанное в заголовке соединение (4,64 г, 40%). ЖХ-МС: t_R = 1,34 минуты; ES+: 562,34.

6-Этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (C9)

HCl (4M в диоксане, 30 мл) добавляли к раствору соединения C5 (3,34 г, 4,20 ммоль) в CH₂ Cl₂ (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, затем в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ (30 мл) и добавляли DIPEA (2,88 мл, 16,8 ммоль). Смесь охлаждали до -20°C и осторожно добавляли AcCl (0,315 мл, 4,41 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут при -20°C и добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 1:3 1:2) давала указанное в заголовке соединение (3,03 г, 98%). ЖХ-МС: t_R = 1,18 минуты; ES+: 738,14.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (C10)

Смесь соединения B4 (6,80 г, 18,9 ммоль), [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанола (6,97 г, 28,3 ммоль), ADDP (9,55 г, 37,8 ммоль) и PBu₃ (85%, 13,8 мл, 56,6 ммоль) в толуоле (280 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (11,0 г, 99%). ЖХ-МС: t _R = 1,14 минуты; ES+: 587,30.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-9-метил-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (C11)

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-9-метил-7-трифторметансульфонилокси-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (WO 2003/093267; 1,00 г, 2,18 ммоль) и 2-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (1,41 г, 3,27 ммоль) растворяли в ДМЭ (14,5 мл) и добавляли водн. 2M Na₂CO₃ (11,0 мл). Смесь дегазировали N₂ (5 минут). Добавляли Pd(PPh₃)₄ (126 мг, 0,109 ммоль) и смесь быстро нагревали до 80°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 95:5) давала указанное в заголовке соединение (1,12 г, 81%). ЖХ-МС: t_R = 0,91 минуты; ES+: 631,34.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C12)

Смесь соединения C11 (1,10 г, 1,74 ммоль) и 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиата (4,18 г, 17,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (18,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью ФХ (EtOAc/гептан 40:60), получая указанное в заголовке соединение (1,04 г, 73%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 821,16.

6-Этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (C13)

К раствору соединения C12 (4,14 г, 5,04 ммоль) в CH₂Cl₂ (41 мл) при 0°C добавляли HCl (4M в диоксане, 41 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Данный остаток растворяли в CH ₂Cl₂ (41 мл) и добавляли DIPEA (3,45 мл, 20,2 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям хлористый ацетил (0,376 мл, 5,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли CH₂Cl ₂. Данную смесь промывали водным насыщенным раствором NH ₄Cl. Органические экстракты промывали водным 1М раствором NaOH, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 7:3) давала указанное в заголовке соединение (3,35 г, 87%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты; ES+: 763,07.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C20)

Смесь соединения B11 (2,10 г, 3,55 ммоль), [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанола (5,32 г, 10,1 ммоль), ADDP (1,79 г, 7,10 ммоль) и PBu₃ (85%, 2,60 мл, 10,5 ммоль) в толуоле (70 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан: 1:1) давала указанное в заголовке соединение (2,87 г, 99%). ЖХ-МС: t _R = 1,22 минуты; ES+ не виден.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (C21)

BuLi (1,6 M в гексане, 12,0 мл, 19,2 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридина (5,45 г, 14,4 ммоль) в ТГФ (120 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 60 минут и добавляли ZnCl₂ (1М в ТГФ, 28,9 мл, 28,9 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли соединение A1 (4,00 г, 9,63 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) и Pd(PPh₃)₄ (277 мг, 0,240 ммоль) в ТГФ ( 2 мл). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа и гасили водным насыщенным раствором NH ₄Cl (70 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 99:1 98:2 97:3 96:4 95:5) давала указанное в заголовке соединение (4,25 г, 78%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты; ES+: 563,11.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (C22)

Соединение B12 (2,49 г, 5,88 ммоль) и [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанол (1,88 г, 7,65 ммоль) растворяли в толуоле (58 мл). К смеси добавляли трет-BuONa (848 мг, 8,83 ммоль), ксантфос (204 мг, 0,353 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (110 мг, 0,120 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 25:75) давала указанное в заголовке соединение (1,71 г, 50%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 588,23.

Смесь 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1S,5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (С23)

Смесь соединений B14 (2,75 г, 6,42 ммоль), 2,6-дихлор-п-крезола (2,27 г, 12,8 ммоль), ADDP (2,43 г, 9,63 ммоль) и PBu₃ (3,90 г, 19,2 ммоль) в толуоле (43 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли EtOAc (65 мл). Смесь промывали водным 1М раствором NaOH (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:5) давала смесь указанных в заголовке соединений (2,54 г, 67%). ЖХ-МС: t_R = 1,23 минуты; ES+: 587,26.

Смесь 3,9-ди-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C24)

Смесь соединений B16 (5,00 г, 8,95 ммоль), 2,6-дихлор-п-крезола (3,17 г, 17,9 ммоль), ADDP (4,52 г, 17,9 ммоль) и PBu₃ (85%, 6,97 мл, 26,8 ммоль) в толуоле (80 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (200 мл). Смесь промывали водным 1М раствором NaOH (3×). Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:19 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (5,60 г, 87%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты, ES+: 717,33.

Смесь 3,9-ди-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутилового эфира 6-этилового эфира (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C25)

Смесь соединений B16 (5,00 г, 8,95 ммоль), 2-хлор-3,6-дифторфенола (2,95 г, 17,9 ммоль), ADDP (4,52 г, 17,9 ммоль) и PBu₃ (85%, 6,97 мл, 26,8 ммоль) в толуоле (80 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (200 мл). Смесь промывали водным 1М раствором NaOH (3×). Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:19 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (4,96 г, 79%). ЖХ-МС: t_R = 0,98 минуты, ES+: 705,37.

3-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты (C26)

Zn (2,00 г, 30,7 ммоль) добавляли к раствору соединения C20 (2,50 г, 3,05 ммоль) в ТГФ (31 мл) и AcOH (3,80 мл) и смесь эффективно перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение (1,52 г, 81%). ЖХ-МС: t_R = 0,90 минуты, ES+: 657,21.

3,9-Ди-трет-бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C27)

Раствор соединения C26 (1,52 г, 2,47 ммоль), DIPEA (2,11 мл, 12,3 ммоль) и Boc₂ O (1,62 г, 7,40 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl. Водный слой экстрагировали CH ₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 7:3) давала указанное в заголовке соединение (1,58 г, 59%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты, ES+: 716,20.

6-Этиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло [3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (C28)

HCl (4M в диоксане, 15 мл) добавляли к раствору соединения C20 (1,50 г, 1,83 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ (15 мл) и добавляли DIPEA (1,25 мл, 7,33 ммоль) и AcCl (0,136 мл, 1,92 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и водный 1М раствор NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 1:1) давала указанное в заголовке соединение (1,10 г, 79%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты, ES+: 761,99.

Этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты (C29)

Порошок Zn (944 мг, 14,4 ммоль) добавляли к раствору соединения C28 (1,10 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (15 мл) и ледяной AcOH (1,30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между CH₂Cl₂ и водным насыщенным раствором NaHCO₃ и органический слой экстрагировали CH₂ Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH ₂Cl₂/МеОН 95:5) давала указанное в заголовке соединение (640 мг,79%). ЖХ-МС: t_R = 0,84 минуты, ES+: 599,48.

9-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (C30)

Смесь соединения C29 (640 мг, 1,15 ммоль), DIPEA (0,983, 5,74 ммоль) и Boc₂O (753 мг, 3,45 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между CH₂Cl₂ и водным насыщенным раствором NH₄Cl. Водный слой экстрагировали CH₂Cl ₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (750 мг, 99%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты, ES+: 658,15.

3,9-Ди-трет-бутиловый эфир 6-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[3-(2-Хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (C31)

3,9-Ди-трет-бутиловый эфир 6-метиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-трифторметансульфонилокси-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (WO 2006/021402, 4,72 г, 8,90 ммоль) и 2-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (5,77 г неочищенного продукта, примерно 13,4 ммоль) растворяли в смеси ДМЭ (59,3 мл) и водного 2M раствора Na₂CO ₃ (44,5 мл). Смесь дегазировали N₂ и добавляли Pd(PPh₃)₄ (514 мг, 0,445 ммоль). Смесь быстро нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc 100% EtOAc/MeOH 95:5) давала указанное в заголовке соединение (4,56 г, 73%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты, ES+: 703,25.

Смесь 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1S,5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (C32)

Раствор (R)-5-бром-2-[3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридина (8,52 г, 21,2 ммоль) в ТГФ (212 мл) при -78°C обрабатывали BuLi (1,6M в гексане, 22,1 мл). Через 30 минут перемешивания при -78°C добавляли ZnCl₂ (1,03M в ТГФ, 41,1 мл, 42,4 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли соединение A1 (9,78 г, 23,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) и Pd(PPh ₃)₄ (816 мг, 0,706 ммоль). Смесь быстро нагревали до 75°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 60:40) давала смесь указанных в заголовке соединений (6,18 г, 45%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты, ES+: 588,19.

1'-трет-Бутиловый эфир 3'-метиловый эфир (S)-6-[3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-5',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (C33)

Раствор (S)-5-бром-2-[3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридина (8,52 г, 21,2 ммоль) в ТГФ (212 мл) при -78°C обрабатывали BuLi (1,6M в гексане, 22,1 мл, 35,3 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и добавляли ZnCl₂ (1,03M в ТГФ, 41,1 мл, 42,4 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли раствор 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (WO 2004/002957; 9,17 г, 23,5 ммоль) в ТГФ (5 мл), и Pd(PPh₃)₄ (816 мг, 0,701 ммоль). Смесь быстро нагревали до 75°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан гептан:EtOAc 65:35) давала указанное в заголовке соединение (6,83 г, 52%). ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты, ES+: 562,36.

1'-трет-Бутиловый эфир 3'-этиловый эфир 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (C34)

Соединение A2 (9,52 г, 23,6 ммоль) и 2-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (13,2 г, 29,5 ммоль) растворяли в ДМЭ (164 мл) и добавляли водный 2M раствор Na₂CO₃ (118 мл). Смесь дегазировали N₂ (5 минут) и добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,36 г, 1,18 ммоль). Смесь быстро нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (200 мл). Смесь промывали водой (200 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 30:70) давала указанное в заголовке соединение (8,45 г, 62%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты, ES+: 576,41.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир (рац.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (D1)

ADDP (2,78 г, 11,0 ммоль) добавляли к раствору соединения E3 (1,85 г, 5,52 ммоль) и [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанола (1,63 г, 6,62 ммоль) в толуоле (20 мл). Добавляли PBu₃ (90%, 5,44 мл, 20,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водой (1×) и насыщенным раствором соли (2×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:8 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (2,67 г, 86%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 563,26.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (D2)

Mg (1,02 г, 41,8 ммоль) добавляли к раствору соединения C2 (4,70 г, 8,36 ммоль) в MeOH (230 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Опять добавляли Mg (1,02 г, 41,8 ммоль) и смесь опять перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь нагревали при 70°C и перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили водным насыщенным раствором NH₄Cl (5 мл). Добавляли EtOAc и смесь промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органическую фазу сушили над MgSO₄ , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 5:45 6:44 7:43 8:42) давала указанное в заголовке соединение (595 мг, 13%). ЖХ-МС: t_R = 1,18 минуты; ES+: 564,18.

Смесь всех возможных стереоизомеров 1'-трет-бутилового эфира, 3'-метилового эфира 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D3)

Соединение C6 (7,00 г, 13,0 ммоль) растворяли в MeOH (130 мл). Медленно добавляли Mg (500 мг, 20,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и опять добавляли Mg (608 мг, 25,0 ммоль). Смесь перемешивали 3 часа. Медленно добавляли водный 1М раствор HCl и смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Растворители упаривали при пониженном давлении и смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали неочищенную указанную в заголовке смесь соединений (4,92 г, 70%), которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t _R = 1,16 минуты, ES+ = 539,43.

3'-Метиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D4)

Смесь соединений D3 (5,40 г, 10,0 ммоль) и MeONa (540 мг, 10,0 ммоль) в MeOH (250 мл) перемешивали в течение ночи при 70°C. Опять добавляли MeONa (54 мг, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов при 70°C. Опять добавляли MeONa (54 мг, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Добавляли водный 1М раствор HCl до достижения pH 6-7. Растворители упаривали при пониженном давлении и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 8:2 с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (4,92 г, 91%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты, ES+ = 539,43.

Смесь всех четырех возможных стеоизомеров 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (D5)

Mg (2,21 г, 91 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения C3 (22,5 г, 42 ммоль) в MeOH (200 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C и добавляли EtOAc. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали смесь указанных в заголовке соединений в неочищенном виде (22,6 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты, ES+ = 538,39.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (D6)

MeONa (2,27 г, 42 ммоль) добавляли к раствору соединений D5 (22,6 г, 42 ммоль) в MeOH (200 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов и опять добавляли MeONa (2,27 г, 42 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 дней и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли EtOAc и полученную смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH ₂Cl₂ 5:95 10:90) давала указанное в заголовке соединение (10,7 г, 47%). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты, ES+ = 538,39.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир (3R,4S)-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (D7)

Соединение D6 (24,2 г, 45 ммоль) разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis R, R Whelk, изократические условия, элюент B 65%). Получали указанное в заголовке соединение (6,61 г, 27%). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты, ES+ = 538,39. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 13,8 минуты.

8-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (D8)

Mg (600 мг, 24,7 ммоль) добавляли к раствору соединения C21 (6,48 г, 11,5 ммоль) в MeOH (350 мл). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и опять добавляли Mg (1,20 г, 49,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов и опять добавляли Mg (600 мг, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и опять добавляли Mg (300 мг, 12,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли EtOAc (400 мл). Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:19 3:47 6:75 1:9 9:75 2:15) давала указанное в заголовке соединение (1,12 г, 17%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты, ES+ = 565,33.

Смесь 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1S,2S,3R,5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (D9)

Mg (1,01 г, 41,4 ммоль) добавляли к раствору соединений C23 (4,86 г, 8,27 ммоль) в MeOH (83 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Опять добавляли Mg (1,01 г, 41,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не прореагироавло все количество Mg. Смесь нагревали при 70°C в течение 16 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли водный 1М раствор HCl до pH 6-7 и растворители частично упаривали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Повторная очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 90:10) давала смесь указанных в заголовке соединений (820 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 1,21 минуты, ES+ = 589,16.

Смесь 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты, 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1S, 2S, 3R, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты, 8-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (D10)

Mg (1,27 г, 52,3 ммоль) добавляли порциями к раствору соединений C32 (6,15 г, 10,5 ммоль) в MeOH (105 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Опять добавляли Mg (1,27 г, 52,3 ммоль) и смесь перемешивали до тех пор, пока Mg не прореагировал полностью. Смесь нагревали при 70°C и перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный 1М раствор HCl до pH 6-7. Растворители частично упаривали при пониженном давлении и водный остаток выливали в водный насыщенный раствор NH ₄Cl, разбавляли EtOAc и интенсивно перемешивали. Смесь затем экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 6:4) давала смесь указанных в заголовке соединений (3,26 г, 53%).

Смесь 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'R)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты и 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D11)

Смесь соединений E5 (7,02 г, 17,3 ммоль), 2,6-дихлор-п-крезола (3,68 г, 20,8 ммоль), ADDP (6,56 г, 26,0 ммоль) и PBu₃ (90%, 8,55 мл, 31,1 ммоль) в толуоле (340 мл) перемешивали при 65°C в течение 5 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли EtOAc. Смесь промывали водой (3×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 4:6) давала смесь указанных в заголовке соединений (6,54 г, 67%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты, ES+ = 564,51.

Смесь 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты и (1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S,4'R)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D12)

MeONa (851 мг, 15,8 ммоль) добавляли к раствору соединений D11 (6,54 г, 12,1 ммоль) в MeOH (250 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 70°C и добавляли MeONa (196 мг, 3,63 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 дней при 70°C. Добавляли водный 1М раствор HCl до pH 6-7 и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 8:2 гептан/EtOAc 5:5 с постоянным количеством 1% Et₃ N) давала смесь указанных в заголовке соединений (2,74 г, 42%).

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты(D13)

К раствору соединения E7 (590 мг, 1,63 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли ADDP (824 мг, 3,27 ммоль), [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанол (441 мг, 1,80 ммоль) и PBu₃ (85%, 1,19 мл, 4,85 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь распределяли между EtOAc и водным 10% раствором Na₂ CO₃ и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором Na ₂CO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 8:2) давала указанное в заголовке соединение (772 мг, 80%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты, ES+ = 589,20.

Смесь 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты и 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S,4'R)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D 14)

Mg (1,03 г, 42,6 ммоль) добавляли в виде четырех порций к раствору соединения C33 (5,00 г, 8,51 ммоль) в MeOH (85 мл) при комнатной температуре в колбе, оборудованной обратным холодильником и счетчиком пузырьков для контроля выделения H₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный 1М раствор HCl до pH=6 7. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и водную смесь выливали в водный насыщенный раствор NH₄ Cl. Добавляли EtOAc и смесь интенсивно перемешивали. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 70:30) давала смесь указанных в заголовке соединений (1,60 г, 33%).

1'-трет-Бутиловый эфир 3'-этиловый эфир (рац.)-(3'R,4'R)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D 15)

В двухгорлую колбу емкостью 5 мл, высушенную хит-ганом и трижды вакуумированную и заполненную инертной атмосферой, добавляли хлорид 1,3-бис-(2,6-ди-изопропилфенил)имидазолий меди (I) (Buchwald, S. L., et al, Org. Lett. 2003, 5, 2417, 466 мг, 0,955 ммоль), NaOtBu (91,8 мг, 0,955 ммоль) и толуол (9,5 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут в то время как она превращалась в прозрачный раствор. Добавляли поли(метилгидросилан) (6,89 мл, 115 ммоль) и полученный желто-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Соединение C34 (550 мг, 9,55 ммоль) в толуоле (9,5 мл) добавляли в виде одной порции при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Неразбавленный tBuOH (10,8 мл, 115 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 минут для контроля выделения газа и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и в течение 3 часов. Смесь выливали в насыщенный раствор соли и смесь несколько раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH, при этом выпадал в осадок поли(метилгидросилан) и смесь фильтровали через целит. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 70:30) давала указанное в заголовке соединение, загрязненное поли(метилгидросиланом) (7,32 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 578,57.

1'-трет-Бутиловый эфир 3'-этиловый эфир (рац.)-(3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (D 16)

Смесь соединения D15 (7,32 г, 12,7 ммоль) и NaOEt (1,29 г, 19,0 ммоль) в EtOH (253 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Водный 1М раствор HCl добавляли до достижения pH 6-7 и растворители частично упаривали при пониженном давлении. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 70:30) давала указанное в заголовке соединение (2,45 г, 33%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 578,42.

Смесь 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира (рац.)-(3R*, 4R*)-4-(4-бензилокси-фенил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира и (рац.)-(3R*, 4S*)-4-(4-бензилокси-фенил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (E1)

Mg (3,96 г, 163 ммоль) осторожно добавляли к раствору соединения B3 (20,6 г, 46 ммоль) в MeOH (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и разбавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сушка в высоком вакууме давала указанную в заголовке смесь (19,7 г, 95%), которую использовали без дополнительной очистки.

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-(4-бензилокси-фенил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (E2)

MeONa (382 мг, 7,07 ммоль) быстро добавляли к раствору соединений E1 (3,01 г, 7,07 ммоль) в MeOH (20 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. Опять добавляли MeONa (382 мг, 7,07 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 дней. Добавляли EtOAc и полученную смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (2,88 г, 96%).

1-трет-Бутиловый эфир 3-метиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-(4-гидрокси-фенил)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (E3)

Получали раствор соединения E2 (2,61 г, 6,12 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь продували Ar и добавляли Pd(OH)₂ (20% на угле, 5,00 мг). Смесь продували H ₂ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (1,85 г, 90%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,93 минуты; ES+: 336,26.

Смесь 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'R)-6-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S,4'S)-6-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, и 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S,4'R)-6-[(S)-3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (E4)

Mg (1,00 г, 41,2 ммоль) добавляли к раствору соединений B17 (15,5 г, 30,0 ммоль) в MeOH (300 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, при этом выделение газа происходило через 30 минут. Опять добавляли Mg (1,00 г, 41,2 ммоль) и смесь опять перемешивали в течение 2 часов. Медленно добавляли водный 1М раствор HCl и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь экстрагировали EtOAc (5×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 19:1 CH₂Cl₂/МеОН/Et₃N 9:1:0,015) давала смесь указанных в заголовке соединений (5,65 г, 36%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты; ES+: 520,41.

Смесь 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'R)-6-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'R,4'S)-6-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты, 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S,4'R)-6-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты и 1'-трет-бутилового эфира 3'-метилового эфира (3'S,4'S)-6-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (E5)

TBAF (3,22 г, 10,2 ммоль) добавляли к раствору соединений E4 (5,30 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (110 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 5 часов при 0°C и опять добавляли TBAF (3,22 г, 10,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Добавляли EtOAc и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:1 EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (2,80 г, 68%). ЖХ-МС: t_R = 0,71 минуты; ES+: 406,41.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-(4-бензилокси-фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (E6)

Mg (1,35 г, 55,6 ммоль) добавляли к раствору соединения B19 (5,00 г, 11,1 ммоль) в MeOH (310 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и опять добавляли Mg (1,35 г, 55,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и при кипении с обратным холодильником в течение 19 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный насыщенный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 85:15) давала указанное в заголовке соединение (760 мг, 15%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 452,23.

8-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-(4-гидрокси-фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (E7)

Pd(OH)₂-на-угле (20%, 76 мг) добавляли к раствору соединения E6 (760 мг, 1,68 ммоль) в MeOH (5,00 мл) и ТГФ (5 мл). Смесь продували N₂, затем H₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (590 мг, 97%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты; ES+: 347,36.

(S)-1-(5-Бром-пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол (G1)

Смесь 2,5-дибромпиридина (12,2 г, 51,5 ммоль) и (S)-гидроксипирролидина (2,80 г, 32,1 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (150 мл), и смесь промывали водным 10% раствором K₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 1:2) давала указанное в заголовке соединение (3,62 г, 46%). ЖХ-МС: t_R = 0,48 минуты; ES+: 243,15.

(S)-5-Бром-2-[3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]пиридин (G2)

К раствору соединения G1 (20,9 г, 85,8 ммоль) в ДМФ (350 мл) при 0°C добавляли имидазол (14,6 г, 215 ммоль) и TBDMS-Cl (19,4 г, 129 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и добавляли водный 10% раствор K₂CO₃ (150 мл). Смесь экстрагировали гептаном (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 5:1 4:1 3:1 1:1) давала указанное в заголовке соединение (30,5 г, 99%).

(R)-1-(5-Бром-пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол (G3)

Смесь 2,5-дибромпиридина (10,0 г, 42,2 ммоль) и (R)-гидроксипирролидина (11,0 г, 126 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (150 мл) и смесь промывали водным 10 % раствором K ₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан гептан/EtOAc 1:2) давала указанное в заголовке соединение (8,63 г, 84%). ЖХ-МС: t_R = 0,48 минуты; ES+: 243,15.

5-Бром-2-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин (J1)

2,5-Дибромпиридин (12,6 г, 53,0 ммоль) и [3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-ил]метанол (10,0 г, 40,7 ммоль) растворяли в толуоле (400 мл). К раствору добавляли tBuONa (5,87 г, 61,1 ммоль), ксантфос (1,42 г, 2,45 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (732 мг, 0,800 ммоль). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит (промывали EtOAc) и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×) и насыщенным раствором соли (2×). Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 10:90) давала указанное в заголовке соединение (10,6 г, 65%). ЖХ-МС: t_R = 1,10 минуты; ES+: 400,66.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (K1)

Соединение C2 (3,82 г, 6,80 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл). Раствор нагревали до 70°C и добавляли водный 1М раствор NaOH (80 мл, 80 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и остаток выливали в делительную воронку, наполненную EtOAc. Добавляли водный 1М раствор HCl до тех пор пока водная фаза не становилась кислой и фазы встряхивали и разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×) и объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 8-трет-бутиловым эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (3,45 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 548,25.

1-трет-Бутиловый эфир 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (K2)

Водный 1М раствор LiOH (11,1 мл, 11,1 ммоль) добавляли к раствору соединения C3 (1,50 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 дней. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный 1М раствор HCl, до тех пор, пока смесь не становилась кислой. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 1:2) давала указанное в заголовке соединение в смеси с 1-трет-бутиловым эфиром 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (1,41 г, 99%). ЖХ-МС: t_R = 1,10 минуты; ES+: 522,30.

3-трет-Бутиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (K3)

Соединение C5 (1,02 г, 1,3 ммоль) растворяли в EtOH (14 мл), и добавляли водный 1М раствор NaOH (6 мл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Остаток смешивали с EtOAc и данную смесь подкисляли водным 1М раствором HCl. Фазы распределяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 3-трет-бутиловым эфиром 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловым) эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (864 мг, 87%), которое далее использовали без очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты; ES+: 768,23.

1'-трет-бутиловый эфир 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-5',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (K4)

Смесь соединения C6 (1,00 г, 1,86 ммоль) и водного 1М раствора LiOH (7,00 мл, 7,00 ммоль) в ТГФ (7,00 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Добавляли водный 1М раствор HCl до достижения pH 4 и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 1'-трет-бутиловым эфиром 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1,3'-дикарбоновой кислоты (850 мг, 87%), которое использовали без дополнительной очистки.

1-трет-Бутиловый эфир 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-5,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (K5)

Водный 1М раствор LiOH (15,0 мл, 15,0 ммоль) добавляли к раствору соединения C7 (2,04 г, 3,64 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 дней и добавляли водный 1М раствор HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc) давала неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 1-трет-бутиловым эфиром 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (600 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты; ES+: 547,20.

(1-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (K6)

Раствор соединения D1 (2,00 г, 3,72 ммоль) в ТГФ (30 мл) и водный 1М раствор NaOH (30 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Добавляли водный 1М раствор HCl до достижения pH 4. Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (2,04 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты; ES+: 549,31.

1'-трет-бутиловый эфир 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (K7)

Смесь соединения C8 (1,00 г, 1,78 ммоль) и водного 1М раствора LiOH (7,00 мл, 7,00 ммоль) в ТГФ (7,00 мл) перемешивали в течение ночи при 70°C. Добавляли водный 1М раствор HCl до достижения pH 4. Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали указанное в заголовке соединение в смеси с 1'-трет-бутиловым эфиром 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (976 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,06 минуты; ES+: 548,30.

9-(2,2,2-Трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (K8)

К раствору соединения C9 (3,03 г, 3,81 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли водный 1М раствор NaOH (15 мл). Данную смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 2,5 часов. Смесь частично концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли водным 2M раствором HCl и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловым) эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3,3,1]нон-7-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (2,70 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты; ES+: 710,09.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (K9)

К раствору соединения D2 (595 мг, 1,05 ммоль) в EtOH (6,00 мл) добавляли водный 1М раствор NaOH (2,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 70°C в течение ночи. Смесь частично концентрировали при пониженном давлении и водный остаток подкисляли водным 2M раствором HCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (573 мг, 98 %), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,11 минуты; ES+: 534,91.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (K10)

Раствор соединения C10 (1,06 г, 1,80 ммоль) в EtOH (26,4 мл) нагревали до 70°C. Добавляли водный 1М раствор NaOH (20,6 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 1 водным 1М раствором HCl и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 8-трет-бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (1,00 г, 95%), которое использовали без дополнительной очистки.

9-(2,2,2-Трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (K11)

Смесь соединений C13 (762 мг, 1,00 ммоль) в EtOH (30 мл) и водного 1М раствора NaOH (10 мл) перемешивали при 75°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители частично удаляли при пониженном давлении, и остаток подкисляли водным 1М раствором HCl до pH 2-3. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловым) эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (690 мг, 94%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,06 минуты; ES+: 735,00.

1'-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (K16)

Смесь соединения D4 (4,92 г, 9,12 ммоль) в водном 1М растворе NaOH (75 мл) и MeOH (75 мл) перемешивали в течение 4,5 часов при 70°C. Водный 1М раствор HCl добавляли до достижения pH примерно 4. Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (4,63 г, 97%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты, ES+: 525,40.

3-трет-Бутиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (K17)

Смесь соединения C20 (1,29 г, 1,57 ммоль) в EtOH (16 мл) и водного 1М раствора NaOH (16 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли водным 1М раствором HCl и полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 3-трет-бутиловым эфиром 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловым) эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3,3,1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (1,24 г, 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты, ES+: 792,38.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (K18)

Соединение C21 растворяли в смеси 1:1 MeOH и ТГФ (50 мл). Добавляли водный 2M NaOH (27 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли до рН 1 водным 1М раствором HCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 8-трет-бутиловым эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (1,91 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты, ES+: 548,96.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[3-(2-Хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (K19)

Соединение C22 (588 мг, 1,00 ммоль) растворяли в MeOH (30 мл) и добавляли водный 1М раствор NaOH (10 мл). Полученную суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток обрабатывали водным 1М раствором HCl для достижения pH примерно 2-3. Смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 8-трет-бутиловым эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (581 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,06 минуты, ES+: 574,16.

Смесь 8-трет-бутилового эфира (1R,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира (1S,5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (K20)

Суспензию соединений C23 (587 мг, 1,00 ммоль) в MeOH (30 мл) и водном 1М растворе NaOH (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток обрабатывали водным 1М раствором HCl для достижения pH примерно 2-3 и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сушка остатка в течение ночи в высоком вакууме давала неочищенные указанные в заголовке соединения в смеси с 8-трет-бутиловым эфиром (1R,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутиловым эфиром (1S,5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2,8-дикарбоновой кислоты (592 мг, количественный выход), которые использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты, ES+: 573,20.

Смесь 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (K21)

Смесь соединений C24 (1,20 г, 1,67 ммоль) в EtOH (18 мл) и водном 1М растворе NaOH (6,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 70°C в течение 5,5 часа. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и частично концентрировали при пониженном давлении. Водный остаток подкисляли водным 2M раствором HCl и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенные указанные в заголовке соединения в смеси с 3,9-ди-трет-бутиловым эфиром (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутиловым эфиром (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (1,15 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты, ES+: 689,19.

Смесь 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (K22)

Смесь соединений C25 (1,18 г, 1,67 ммоль) в EtOH (18 мл) и водном 1М растворе NaOH (6,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 70°C в течение 5,5 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и частично концентрировали при пониженном давлении. Водный остаток подкисляли водным 2M раствором HCl и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенные указанные в заголовке соединения в смеси с 3,9-ди-трет-бутиловым эфиром (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и 3,9-ди-трет-бутиловым эфиром (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (1,13 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты, ES+: 677,21.

1-трет-Бутиловый эфир (3R,4S)-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (K23)

Смесь соединения D7 (4,31 г, 8 ммоль) в MeOH (50 мл) и водного 1М ратсвора NaOH (79 мл) перемешивали при 80°C в течение 8 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный 2M раствор HCl (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (4,18 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 1,12 минуты, ES+: 524,41.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (K24)

Водный 1М раствор NaOH (6,50 мл) добавляли к раствору соединения D8 (1,19 г, 2,10 ммоль) в EtOH (12 мл). Смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водным 2M раствором HCl. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (1,07 г, 92%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты, ES+: 551,33.

3,9-ди-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (K25)

Смесь соединения C27 (1,58 г, 2,21 ммоль) в EtOH (22 мл) и водном 1М растворе NaOH (22 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водным 1М раствором HCl и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение вместе с 3,9-ди-трет-бутиловым эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (1,49 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты, ES+: 688,1.

9-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (K26)

Смесь соединения C30 (750 мг, 1,14 ммоль) в EtOH (11 мл) и водного 1М раствора NaOH (11 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водным 1М раствором HCl и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение вместе с 9-трет-бутиловым эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-6,9-дикарбоновой кислоты (720 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты, ES+: 630,15.

3,9-Ди-трет-бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (K27)

Смесь соединения C31 (703 мг, 1,00 ммоль) в MeOH (30 мл) и водном 1М растворе NaOH (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток обрабатывали водным 1М раствором HCl для достижения рН примерно 2-3 и смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с 3,9-ди-трет-бутиловым эфиром (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (726 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты, ES+: 689,50.

Смесь 8-трет-бутилового эфира (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира (1S,2S,3R,5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (K28)

Смесь соединений D9 (778 мг, 1,32 ммоль) в EtOH (7,5 мл) и водном 1М раствор NaOH (2,5 мл) нагревали при 70°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли EtOAc. Смесь подкисляли водным 2M HCl и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенную смесь указанных в заголовке соединений (740 мг, 97%), которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,17 минуты, ES+: 575,21.

Смесь 8-трет-бутилового эфира (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты, 8-трет-бутилового эфира (1S,2S,3R,5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты, 8-трет-бутилового эфира (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты и 8-трет-бутилового эфира (1S,2R,3S,5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (K29)

Смесь соединений D10 (1,24 г, 2,10 ммоль) в EtOH (12 мл) и водном 1М растворе NaOH (6,50 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный остаток распределяли между EtOAc и водн. 2M HCl. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенныю смесь указанных в заголовке соединений (1,17 г, 97%), которую использовали без дополнительной очистки.

Смесь 1'-трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты и 1'-трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (K30)

Смесь соединений D12 (2,74 г, 5,08 ммоль) в MeOH (50 мл) и водном 1М растворе NaOH (50 мл) перемешивали в течение 4 часов при 70°C. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли водный 1М раствор HCl до pH~7. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенную смесь указанных в заголовке соединений (2,10 г, 75%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t _R = 0,91 минуты, ES+: 550,15.

8-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2,8-дикарбоновой кислоты (K31)

К раствору соединения D13 (772 мг, 1,31 ммоль) в EtOH (7,00 мл) добавляли водный 1М раствор NaOH (2,60 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Смесь частично упаривали при пониженном давлении и распределяли между водой и EtOAc. Водный слой подкисляли водным 1М раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (706 мг, 94%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,07 минуты, ES+: 575,17.

Смесь 1'-трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты и 1'-трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (K32)

Соединение D14 (1,55 г, 2,82 ммоль) растворяли в MeOH (28 мл). Водный 1М раствор NaOH (14 мл) добавляли и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и водный 1М раствор HCl добавляли для достижения pH 5-6. Растворители частично удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сушка сырого продукта в высоком вакууме давала неочищенную смесь указанных в заголовке соединений (1,38 г, 89%), которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 0,89 минуты, ES+: 550,35.

1'-трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1',3'-дикарбоновой кислоты (K33)

Смесь соединения D16 (800 мг, 1,38 ммоль) в водном 1М растворе NaOH (14 мл) и EtOH (28 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители частично удаляли при пониженном давлении. Водный 1М раствор HCl добавляли до достижения pH 7 и смесь экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (757 мг, 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,05 минуты, ES+: 550,38.

Ди-трет-бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L1)

3,9-Ди-трет-бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (300 мг, 0,463 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли ДМФ (1,8 мкл) и оксалилхлорид (52,7 мкл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители тщательно удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH ₂Cl₂ (7,5 мл). В течение 10 минут добавляли раствор [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амина (176 мг, 0,693 ммоль) и Et₃N (97 мкл, 0,693 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл), затем смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь упаривали и остаток распределяли между Et₂O и водным 1М раствором HCl. Органическую фракцию промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Раствор данного остатка (402 мг, 0,455 ммоль) и NaOEt (21% в EtOH, 0,257 мл, 0,683 ммоль) в EtOH (2,84 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в Et₂O. Данную смесь промывали водным 1М раствором HCl, водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ давала указанное в заголовке соединение (300 мг).

трет-Бутиловый эфир (1R,5S)-6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]карбамоил}-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (L2)

К раствору соединения примера 4 (6,77 ммоль) в ТГФ (67,7 мл) добавляли тритилбромид (2,298 г, 7,11 ммоль) и Et₃N (2,85 мл, 20,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли с часовым интервалом 2 дополнительные порции реагентов, по 10% каждая. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ФХ, получая циклопропил-[2,3-дихлор-5-(3-метоксипропил)бензил]амид (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3-тритил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты (5,21 ммоль). К раствору этого соединения (5,21 ммоль) в CH₂Cl₂ (52,1 мл) добавляли Boc₂ O (2,84 г, 13,0 3 ммоль) и DIPEA (2,73 мл, 15,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, и растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ФХ, получая трет-бутиловый эфир (1R,5S)-6-{циклопропил-[2,3-дихлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]карбамоил}-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3-тритил-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (4,46 ммоль). Раствор этого соединения (4,46 ммоль) в AcOH (34,9 мл) и воде (3,48 мл) нагревали при 60°C в течение 1 часа 17 минут. Растворитель упаривали и еще раз азеотропно упаривали с гептаном (2×) и очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты (L3)

Смесь соединения K1 (3,15 г, 5,75 ммоль), DIPEA (2,97 мл, 23,0 ммоль), DMAP (175 мг, 1,44 ммоль), HOBt (970 мг, 7,19 ммоль) и EDC·HCl (1,65 г, 8,63 ммоль) в CH₂Cl₂ (110 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной темературе. Добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (4,38 г, 17,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 дней. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (3,45 г, 77%). ЖХ-МС: t_R = 1,28 минуты; ES+: 785,38.

трет-Бутиловый эфир 5-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (L4)

К раствору соединения K2 (400 мг, 0,766 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) добавляли HOBt (129 мг, 0,957 ммоль), DIPEA (0,524 мл, 3,06 ммоль), DMAP (23,3 мг, 0,191 ммоль), [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (291 мг, 1,15 ммоль) и EDC·HCl (220 мг, 1,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов и разбавляли CH₂Cl ₂. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ (EtOAc/гептан/CH ₂Cl₂ 3:6:1 с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (406 мг, 70%). ЖХ-МС: t_R = 1,27 минуты; ES+: 759,42.

3-трет-Бутиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L5)

Смесь соединения K3 (805 мг, 1,05 ммоль), DIPEA (0,72 мл, 4,20 ммоль), DMAP (32,1 мг, 0,263 ммоль), HOBt (177 мг, 1,31 ммоль) и EDC·HCl (302 мг, 1,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (535 мг, 2,10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 дней. Опять добавляли EDC·HCl (140 мг, 0,709 ммоль), HOBt (100 мг, 0,741 ммоль) и [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (270 мг, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 дней и добавляли EDC·HCl (100 мг, 0,506 ммоль) и HOBt (30 мг, 0,222 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов и разбавляли дополнительным количеством CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором HCl (2×), и водным 10% раствором Na₂ CO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9) давала указанное в заголовке соединение (580 мг, 55%). ЖХ-МС: t_R = 1,32 минуты; ES+: 1003,40.

трет-Бутиловый эфир 5'-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L6)

Смесь соединения K4 (484 мг, 0,925 ммоль), [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амина (352 мг, 1,39 ммоль), HOBt (156 мг, 1,16 ммоль), DMAP (28,3 мг, 0,232 ммоль), DIPEA (0,631 мл, 3,69 ммоль) и EDC·HCl (265 мг, 1,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли CH₂ Cl₂ и смесь перемешивали с водным 1М раствором HCl (1×), водой (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:49 1:19 c 2% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (570 мг, 81%). ЖХ-МС: t_R = 1,28 минуты; ES+: 607,46.

трет-Бутиловый эфир 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-5-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (L7)

Смесь соединения K5 (6004 мг, 1,10 ммоль), [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амина (334 мг, 1,32 ммоль), HOBt (185 мг, 1,37 ммоль), DMAP (33,6 мг, 0,285 ммоль), DIPEA (0,751 мл, 4,39 ммоль) и EDC·HCl (315 мг, 1,64 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Isolute® (0,6 г), предварительно промытый водным 1М раствором HCl. Органические экстракты сушили над MgSO₄ , фильтровали, и упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан/CH₂Cl₂ 3:1:6 с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (784 мг, 91%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 782,54.

трет-Бутиловый эфир 5-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (L8)

Смесь соединения K2 (500 мг, 0,957 ммоль), [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (300 мг, 1,18 ммоль), DIPEA (0,655 мл, 3,83 ммоль), DMAP (29,3 мг, 0,240 ммоль), HOBt (162 мг, 1,20 ммоль) и EDC·HCl (275 мг, 1,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь фильтровали через Isolute® (0,6 г), предварительно промытый водным 1М раствором HCl (1 мл). Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан/CH₂Cl ₂ 3:1:6 с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (650 мг, 89%). ЖХ-МС: t_R = 1,20 минуты; ES+: 758,52.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L9)

Смесь соединения K6 (1,00 г, 1,82 ммоль), [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амина (694 мг, 2,94 ммоль), HOBt (307 мг, 2,28 ммоль), DMAP (55,1 мг, 0,456 ммоль), DIPEA (1,24 мл, 7,26 ммоль) и EDC·HCl (1,49 г, 2,72 ммоль) в CH₂Cl₂ (16 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан/CH₂Cl₂ с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (1,24 г, 87%). ЖХ-МС: t_R = 1,23 минуты; ES+: 784,40.

трет-Бутиловый эфир 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-5'-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L10)

Смесь соединения K7 (500 мг, 0,913 ммоль), [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амина (347 мг, 1,37 ммоль), HOBt (154 мг, 1,14 ммоль), DMAP (27,9 мг, 0,228 ммоль), DIPEA (0,623 мл, 3,63 ммоль) и EDC·HCl (261 мг, 1,63 ммоль) в CH₂Cl₂ (8,0 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (ацетон/гептан 3:1 ацетон, всегда с добавлением 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (344 мг, 48%). ЖХ-МС: t _R = 1,20 минуты; ES+: 783,39.

2,2,2-Трихлор-1,1-диметилэтиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-6-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (L11)

К раствору соединения K8 (1,00 г, 1,41 ммоль) в CH₂Cl₂ (17 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре DIPEA (0,965 мл, 5,64 ммоль), DMAP (43,1 мг, 353 ммоль), HOBt (238 мг, 1,76 ммоль) и EDC·HCl (675 мг, 3,53 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (664 мг, 2,61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К смеси добавляли EDC·HCl (270 мг, 1,37 ммоль) и HOBt (190 мг, 1,41 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли EDC·HCl (135 мг, 0,684 ммоль) и перемешивали ее в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли EDC·HCl (135 мг, 0,684 ммоль), HOBt (95 мг, 0,704 ммоль) и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (359 мг, 1,41 ммоль), которую перемешивали в течение 6 дней при комнатной температуре. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и NaHCO ₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 1:3 1:2 1:1 2:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (722 мг, 54%). ЖХ-МС: t_R = 1,20 минуты; ES+: 783,39.

трет-Бутиловый эфир(рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L12)

К раствору соединения K9 (573 мг, 1,04 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) последовательно добавляли DIPEA (0,713 мл, 4,16 ммоль), DMAP (31,8 мг, 0,260 ммоль), HOBt (176 мг, 1,30 ммоль) и EDC·HCl (499 мг, 2,60 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (462 мг, 1,93 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:5 1:3 1:1 2:1) давала указанное в заголовке соединение (448 мг, 56%). ЖХ-МС: t_R = 1,25 минуты; ES+: 771,16.

трет-Бутиловый эфир(рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L13)

К раствору соединения K9 (130 мг, 0,236 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) последовательно добавляли DIPEA (0,122 мл, 0,945 ммоль), DMAP (7,09 мг, 0,058 ммоль), HOBt (39,7 мг, 0,294 ммоль) и EDC·HCl (113 мг, 0,592 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (111 мг, 0,437 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:5 1:3 1:1 2:1) давала указанное в заголовке соединение (137 мг, 73 %). ЖХ-МС: t_R = 1,27 минуты; ES+: 787,16.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты (L14)

К раствору соединения K10 (573 мг, 1,00 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре DIPEA (0,685 мл, 4,00 ммоль), DMAP (30,5 мг, 0,250 ммоль), HOBt (169 мг, 1,25 ммоль) и EDC·HCl (479 мг, 2,50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (381 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 дней. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором HCl (3×), и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 30:70) давала указанное в заголовке соединение (492 мг, 61%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 808,22.

2,2,2-Трихлор-1,1-диметилэтиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты(L15)

К раствору соединения K11 (680 мг, 0,926 ммоль) в сухом ДМФ (13,9 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре DIPEA (0,634 мл, 3,70 ммоль), DMAP (28,2 мг, 0,231 ммоль), HOBt (156 мг, 1,16 ммоль) и EDC·HCl (444 мг, 2,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, затем добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (352 мг, 1,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 дней и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc и полученную смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1/1) давала указанное в заголовке соединение (373 мг, 42%). ЖХ-МС: t_R = 1,27 минуты; ES+: 970,38.

трет-Бутиловый эфир 5'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L20)

Смесь соединения K4 (700 мг, 1,34 ммоль), [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (409 мг, 1,60 ммоль), DIPEA (0,915 мл, 5,35 ммоль), DMAP (40,9 мг, 0,335 ммоль), HOBt (226 мг, 1,67 ммоль) и EDC·HCl (384 мг, 2,00 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,00 мл) перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Isolute®, предварительно промытый водным 1М раствором HCl, элюируя CH₂Cl₂. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ (x-Bridge колонка, ацетонитрил/H₂O + 0,05% муравьиная кислота, 10:90 90:10, в течение 6 минут) давала указанное в заголовке соединение (249 мг, 25%). ЖХ-МС: t_R = 1,29 минуты; ES+: 1004,42.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3'R*,4'S*)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L21)

Смесь соединения K16 (1,00 г, 1,90 ммоль), [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (485 мг, 1,90 ммоль), DIPEA (1,30 мл, 7,61 ммоль), DMAP (58,1 мг, 0,476 ммоль), HOBt (221 мг, 2,38 ммоль) и EDC·HCl (547 мг, 2,86 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли EDC·HCl (250 мг, 1,27 ммоль) и смесь опять перемешивали в течение 24 часов. Добавляли EDC·HCl (100 мг, 0,506 ммоль) и смесь опять перемешивали в течение 24 часов. Добавляли CH₂Cl ₂ и раствор промывали водным 1М раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂/MeOH 98:2% 95:5) давала указанное в заголовке соединение (414 мг, 29%). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты; ES+:763,60.

3-трет-Бутиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-6-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L22)

Смесь соединения K17 (1,24 г, 1,57 ммоль), DIPEA (1,07 мл, 6,27 ммоль), DMAP (47,9 мг, 0,392 ммоль), HOBt (300 мг, 1,96 ммоль) и EDC·HCl (751 мг, 3,92 ммоль) в CH₂Cl₂ (24,00 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (738 мг, 2,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 11 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и раствор промывали водным 1М раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 9:1) давала указанное в заголовке соединение (850 мг, 53%). ЖХ-МС: t_R = 1,24 минуты; ES+: 1028,60.

трет-Бутиловый эфир 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-5-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (L23)

Смесь соединения K5 (700 мг, 1,28 ммоль), [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (391 мг, 1,54 ммоль), DIPEA (0,876 мл, 5,12 ммоль), DMAP (39,2 мг, 0,321 ммоль), HOBt (216 мг, 1,60 ммоль) и EDC·HCl (368 мг, 1,92 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,00 мл) перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Isolute®, предварительно промытый водным 1М раствором HCl с использованием CH₂Cl₂ в качестве элюента. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:8) давала указанное в заголовке соединение (548 мг, 55%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропилкарбамоил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты (L24)

К раствору соединения K19 (574 мг, 1,00 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре DIPEA (0,685 мл, 4,00 ммоль), DMAP (30,5 мг, 0,250 ммоль), HOBt (169 мг, 1,25 ммоль) и EDC·HCl (479 мг, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламин (381 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 дней. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором HCl (3x) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1х). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (486 мг, 60%). ЖХ-МС: t_R = 1,21 минуты; ES+:809,21.

Смесь трет-бутилового эфира (1R,5S)-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (1S,5RS)-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты (L25)

К раствору соединений K20 (574 мг, 1,00 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре: DIPEA (0,685 мл, 4,00 ммоль), DMAP (30,5 мг, 0,250 ммоль), HOBt (169 мг, 1,25 ммоль) и EDC·HCl (479 мг, 2,50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (381 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 дней. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 30:70) давала смесь указанных в заголовке соединений (525 мг, 65%). ЖХ-МС: t_R = 1,31 минуты; ES+:810,26.

Смесь ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты и ди-трет-бутилового эфира (1S,5R)-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L26)

К раствору соединений K21 (1,15 г, 1,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре: DIPEA (1,14 мл, 6,67 ммоль), DMAP (50,8 мг, 0,416 ммоль), HOBt (282 мг, 2,08 ммоль) и EDC·HCl (799 мг, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (719 мг, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 1:7 1:5 1:3 1:1 2:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (559 мг, 37%). ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты; ES+:912,08.

Смесь ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты и ди-трет-бутилового эфира (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L27)

К раствору соединений K22 (1,13 г, 1,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре: DIPEA (1,14 мл, 6,67 ммоль), DMAP (50,8 мг, 0,416 ммоль), HOBt (282 мг, 2,08 ммоль) и EDC·HCl (799 мг, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (719 мг, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 1:7 1:5 1:3 1:1 2:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (581 мг, 39%). ЖХ-МС: t_R = 1,04 минуты; ES+:898,10.

3-трет-Бутиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-6-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L28)

К раствору соединения K3 (894 мг, 1,16 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре: DIPEA (0,797 мл, 4,66 ммоль), DMAP (35,6 мг, 0,292 ммоль), HOBt (197 мг, 1,46 ммоль) и EDC·HCl (558 мг, 2,91 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (548 мг, 2,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 1:3 1:2 1:1 2:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (325 мг, 28%). ЖХ-МС: t_R = 1,29 минуты; ES+: 1004,42.

трет-Бутиловый эфир (3R,4S)-3-{[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L29)

Смесь соединения K23 (399 мг, 0,761 ммоль), [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (194 мг, 0,761 ммоль), HOBt (129 мг, 0,952 ммоль), DMAP (23,2 мг, 0,190 ммоль), DIPEA (0,521 мл, 3,05 ммоль) и EDC·HCl (219 мг, 1,14 ммоль) в CH₂Cl₂ (8,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Опять добавляли HOBt (129 мг, 0,952 ммоль), DMAP (23,2 мг, 0,190 ммоль), DIPEA (0,521 мл, 3,05 ммоль) и EDC·HCl (219 мг, 1,14 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 часов. Добавляли CH₂ Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 1:19 с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (105 мг, 18%). ЖХ-МС: t_R = 1,21 минуты; ES+: 762,49.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L30)

Смесь соединения K24 (1,08 г, 1,95 ммоль), DIPEA (1,34 мл, 7,80 ммоль), DMAP (59,6 мг, 0,488 ммоль), HOBt (329 мг, 2,44 ммоль) и EDC·HCl (561 мг, 2,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (701 мг, 2,93 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Добавляли CH₂Cl₂ (250 мл) и смесь промывали водным 1М раствором HCl (2×), и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:10) давала указанное в заголовке соединение (710 мг, 47%). ЖХ-МС: t_R = 1,24 минуты; ES+: 774,41.

3-трет-Бутиловый эфир 9-(2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтиловый) эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L31)

Смесь соединения K17 (940 мг, 1,19 ммоль), EDC·HCl (569 мг, 2,67 ммоль), HOBt (227 мг, 1,49 ммоль), DMAP (36,3 мг, 0,297 ммоль) и DIPEA (0,814 мл, 4,75 ммоль) в CH₂Cl₂ (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (558 мг, 2,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 65:35 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (560 мг, 45%). ЖХ-МС: t_R = 1,30 минуты; ES+: 1027,30.

Ди-трет-бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L32)

Смесь соединения K25 (1,45 г, 2,17 ммоль), EDC·HCl (1,04 г, 5,42 ммоль), HOBt (414 мг, 2,71 ммоль), DMAP (66,1 мг, 0,541 ммоль) и DIPEA (1,48 мл, 8,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (961 мг, 4,01 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Опять добавляли EDC·HCl (1,04 г, 5,42 ммоль), HOBt (414 мг, 2,71 ммоль) и DMAP (кат. количество), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. Опять добавляли EDC-HCl (1,04 г, 5,42 ммоль), HOBt (414 мг, 2,71 ммоль) и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. Добавляли CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 7:3) давала указанное в заголовке соединение (990 мг, 50%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 909,39.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (L33)

Смесь соединения K26 (720 мг, 1,14 ммоль), EDC·HCl (548 мг, 2,86 ммоль), HOBt (219 мг, 1,43 ммоль), DMAP (34,9 мг, 0,286 ммоль) и DIPEA (0,783 мл, 4,75 ммоль) в CH₂Cl₂ (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (537 мг, 2,12 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. EDC·HCl (548 мг, 2,86 ммоль). Опять добавляли HOBt (219 мг, 1,43 ммоль) и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Опять добавляли EDC-HCl (548 мг, 2,86 ммоль), HOBt (219 мг, 1,43 ммоль) и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Опять добавляли EDC-HCl (548 мг, 2,86 ммоль), HOBt (219 мг, 1,43 ммоль) и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным насыщенным раствором NaHCO₃ . Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (550 мг, 56%). ЖХ-МС: t_R = 1,20 минуты; ES+: 865,11.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (L34)

Смесь соединения K26 (1,13 г, 1,79 ммоль), EDC·HCl (860 мг, 4,49 ммоль), HOBt (343 мг, 2,24 ммоль), DMAP (54,9 мг, 0,449 ммоль) и DIPEA (1,23 мл, 7,18 ммоль) в CH₂Cl₂ (27 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (795 мг, 3,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Опять добавляли EDC·HCl (354 мг, 1,79 ммоль), HOBt (242 мг, 1,79 ммоль) и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Опять добавляли EDC·HCl (354 мг, 1,79 ммоль) HOBt (242 мг, 1,79 ммоль), и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Опять добавляли EDC·HCl (177 мг, 0,90 ммоль), HOBt (121 мг, 0,90 ммоль) и DMAP (кат. количество) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3 EtOAc MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение (560 мг, 37%). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты; ES+: 851,36.

Ди-трет-бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,9-дикарбоновой кислоты (L35)

Смесь соединения K27 (689 мг, 1,00 ммоль), DIPEA (0,685 мл, 4,00 ммоль), DMAP (30,5 мг, 0,250 ммоль), HOBt (169 мг, 1,25 ммоль) и EDC·HCl (479 мг, 2,50 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (381 мг, 1,50 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 дней. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 40:60) давала указанное в заголовке соединение (452 мг, 49%). ЖХ-МС: t_R = 1,23 минуты; ES+: 924,18.

Смесь трет-бутилового эфира (1R,2R,3S,5S)-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (1S,2S,3R,5R)-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L36)

Смесь соединений K28 (742 мг, 1,29 ммоль), DIPEA (0,883 мл, 5,16 ммоль), DMAP (39,5 мг, 0,323 ммоль), HOBt (218 мг, 1,61 ммоль), EDC·HCl (371 мг, 1,94 ммоль) и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амина (464 мг, 1,94 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (155 мг, 0,647 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным 10% раствором Na₂CO ₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:9 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (470 мг, 46%). ЖХ-МС: t_R = 1,31 минуты; ES+: 798,29.

Смесь трет-бутилового эфира (1R,2R,3S,5S)-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (1S,2S,3R,5R)-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L37)

Смесь соединений K29 (577 мг, 1,00 ммоль), DIPEA (0,684 мл, 4,00 ммоль), DMAP (30,5 мг, 0,250 ммоль), HOBt (169 мг, 1,25 ммоль), EDC·HCl (288 мг, 1,50 ммоль) и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амина (240 мг, 1,00 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Добавляли DIPEA (0,171 мл, 1,00 ммоль), HOBt (135 мг, 1,00 ммоль) и EDC·HCl (197 мг, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли EDC·HCl (98 мг, 0,50 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (80 мл) и промывали водным 1М раствором HCl (2×) и водным 10% раствором Na₂CO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (150 мг, 19%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты; ES+: 799,41.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L38)

Смесь соединений K30 (600 мг, 1,09 ммоль), DIPEA (0,746 мл, 4,36 ммоль), DMAP (33,3 мг, 0,273 ммоль), HOBt (184 мг, 1,36 ммоль), EDC·HCl (313 мг, 1,64 ммоль) и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амина (261 мг, 1,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли EDC·HCl (200 мг, 1,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала смесь указанных в заголовке соединений (624 мг, 74%). ЖХ-МС: t_R = 1,05 минуты; ES+: 771,30.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-2-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты (L39)

К раствору соединения K1 (548 мг, 1,00 ммоль) в ДМФ (15 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре: DIPEA (0,685 мл, 4,00 ммоль), DMAP (30,5 мг, 0,250 ммоль), HOBt (169 мг, 1,25 ммоль) и EDC·HCl (479 мг, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляли [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (361 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 дней. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором HCl (3×) и водным насыщенным раствором NaHCO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан EtOAc/гептан 50:50) давала указанное в заголовке соединение (190 мг, 24%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 786,19.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5'6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L40)

Смесь соединений K30 (600 мг, 1,09 ммоль), DIPEA (0,746 мл, 4,36 ммоль), DMAP (33,3 мг, 0,273 ммоль), HOBt (184 мг, 1,36 ммоль), EDC·HCl (313 мг, 1,64 ммоль) и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (333 мг, 1,31 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли CH ₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl ₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:9) давала смесь указанных в заголовке соединений (330 мг, 39%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты; ES+: 788,67.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-2-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L41)

К раствору соединения K31 (706 мг, 1,23 ммоль) в CH₂Cl₂ (18 мл) добавляли EDC·HCl (589 мг, 3,07 ммоль), HOBt (235 мг, 1,53 ммоль), DIPEA (0,841 мл, 4,91 ммоль) и DMAP (37,3 мг, 0,306 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-пропил)бензил]циклопропил-амин (530 мг, 2,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли EDC·HCl (118 мг, 0,614 ммоль), HOBt (82,9 мг, 0,614 ммоль), DMAP (15,0 мг, 0,123 ммоль) и DIPEA (0,420 мл, 2,46 ммоль) и смесь перемешивали в течение 7 дней. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором HCl. Водный слой экстрагировали CH₂ Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/EtOAc 2:8) давала указанное в заголовке соединение (360 мг, 36%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 810,45.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-2-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L42)

К раствору соединения K31 (1,16 г, 2,02 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (484 мг, 2,02 ммоль), DIPEA (1,04 мл, 6,05 ммоль) и TBTU (968 мг, 3,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь распределяли между CH₂Cl₂ и водой и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 2:3) давала указанное в заголовке соединение (1,00 г, 62%). ЖХ-МС: t_R = 1,21 минуты; ES+: 796,44.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L43)

Раствор соединений K32 (1,19 г, 2,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (22 мл) обрабатывали TBTU (833 мг, 2,60 ммоль) и DIPEA (1,11 мл, 6,49 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (649 мг, 2,71 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амин (162 мг, 0,678 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и выливали в водный насыщенный раствор NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 50:50) давала смесь указанных в заголовке соединений (2,34 г, количественный выход). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты; ES+: 773,46.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(1R*,2R*,3S*,5S*)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-2-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (L44)

К раствору соединения K31 (620 мг, 1,08 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,00 мл) добавляли [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (275 мг, 1,08 ммоль), DIPEA (3,24 ммоль) и TBTU (1,61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водой. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 1:1) давала указанное в заголовке соединение (450 мг, 51%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты; ES+: 811,48.

трет-Бутиловый эфир(рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (L45)

Смесь соединения K6 (700 мг, 1,28 ммоль), ДМФ (кат. количество) и оксалилхлорида (0,140 мл, 1,68 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл). Добавляли Et₃N (0,267 мл, 1,92 ммоль) и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (488 мг, 1,92 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение (670 мг, 67%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты; ES+: 785,31.

трет-Бутиловый эфир(рац.)-(3R*,4S*)-3-{[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L46)

Оксалилхлорид (0,140 мл, 1,66 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (700 мг, 1,28 ммоль) в толуоле (22 мл) и ДМФ (0,020 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (17 мл) и добавляли Et₃N (0,266 мл, 1,91 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)ацетамида (484 мг, 1,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:49) давала указанное в заголовке соединение (502 мг, 50%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты; ES+: 783,27.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L47)

Оксалилхлорид (0,136 мл, 1,57 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (720 мг, 1,31 ммоль) в толуоле (20 мл) и ДМФ (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,540 мл, 3,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)ацетамида (489 мг, 1,94 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc MeOH/EtOAc 1:9) давала смесь указанных в заголовке соединений (778 мг, 77%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 784,23.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-(ацетиламино-метил)-2-хлорбензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[5-(ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L48)

Оксалилхлорид (0,136 мл, 1,57 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (720 мг, 1,31 ммоль) в толуоле (20 мл) и ДМФ (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,540 мл, 3,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)ацетамид (489 мг, 1,94 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли CH₂Cl₂, и промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc MeOH/EtOAc 1:9) давала смесь указанных в заголовке соединений (671 мг, 66%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 784,23.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({2-хлор-5-[(3,3,3-трифтор-пропиониламино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-({2-хлор-5-[(3,3,3-трифтор-пропиониламино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L49)

Оксалилхлорид (0,136 мл, 1,57 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (720 мг, 1,31 ммоль) в толуоле (20 мл) и ДМФ (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,540 мл, 3,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамида (621 мг, 1,94 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc MeOH/EtOAc 1:9) давала смесь указанных в заголовке соединений (870 мг, 79%). ЖХ-МС: t_R = 1,02 минуты; ES+: 854,24.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({2-хлор-5-[(3,3,3-трифтор-пропиониламино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-({2-хлор-5-[(3,3,3-трифтор-пропиониламино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L50)

Оксалилхлорид (0,136 мл, 1,57 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (720 мг, 1,31 ммоль) в толуоле (20 мл) и ДМФ (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,540 мл, 3,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-3,3,3-трифторпропионамида (625 мг, 1,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc MeOH/EtOAc 1:9) давала смесь указанных в заголовке соединений (840 мг, 76%). ЖХ-МС: t_R = 1,02 минуты; ES+: 854,28.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-({5-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L51)

Оксалилхлорид (0,122 мл, 1,44 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (659 мг, 1,20 ммоль) в толуоле (25 мл) и ДМФ (3 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,540 мл, 3,90 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор трет-бутилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (463 мг, 1,32 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc MeOH/EtOAc 1:9) давала указанное в заголовке соединение (600 мг, 62%). ЖХ-МС: t_R = 1,23 минуты; ES+: 881,76.

трет-Бутиловый эфир(рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}пиперидин-l-карбоновой кислоты (L52)

MCPBA (332 мг, 1,34 ммоль) добавляли к раствору соединения L45 (960 мг, 1,22 ммоль) в CH ₂Cl₂ (12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и опять добавляли MCPBA (50 мг, 0,290 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов и добавляли EtOAc. Смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 1:9) давала указанное в заголовке соединение все еще в смеси с соединением L45. Данную смесь растворяли в CH ₂Cl₂ (12 мл) и опять добавляли MCPBA (100 мг, 0,406 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и промывали водным насыщенным раствором NaHCO ₃ и водой. Органический слой сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 2,5:97,5 5:95, все время с 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (660 мг, 66%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты; ES+: 800,75.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({5-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-({5-[(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)метил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L53)

К раствору соединений K32 (623 мг, 1,13 ммоль) в толуоле (18 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре ДМФ (одна капля) и оксалилхлорид (0,117 мл, 1,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочишенное вещество сушили в высоком вакууме. Неочищенный продукт растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл). Добавляли Et₃N (0,47 мл, 3,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)циклопропил-карбаминовой кислоты (475 мг, 1,35 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли CH₂Cl₂ (20 мл) и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl (1×) и водным 10% раствором Na₂CO₃ (1×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (гептан/EtOAc 1:1 EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (860 мг, 86%). ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты; ES+: 884,86.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-{[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L54)

Оксалилхлорид (0,211 мл, 2,49 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (1,14 г, 2,07 ммоль) и ДМФ (3 капли) в толуоле (65 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток тщательно сушили в высоком вакууме и растворяли в CH₂Cl₂ (35 мл). Добавляли Et₃ N (0,710 мл, 5,10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляли раствор N-[2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]ацетамида (540 мг, 2,04 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄ Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (490 мг, 36%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 797,52.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-({5-[2-(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)этил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L55)

Оксалилхлорид (0,120 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли Et₃N (0,221 ммоль, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли трет-бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты (386 мг, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (620 мг, 49%). ЖХ-МС: t_R = 1,25 минуты; ES+: 895,57.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({5-[2-(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)этил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-({5-[2-(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)этил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L56)

Оксалилхлорид (0,120 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ (10 мл) и добавляли Et₃N (0,221 мл, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли трет-бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты (405 мг, 1,11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (240 мг, 24%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты; ES+: 898,60.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({5-[2-(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)этил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-({5-[2-(трет-бутоксикарбонил-циклопропил-амино)этил]-2-хлор-бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L57)

Оксалилхлорид (0,150 мл, 1,77 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (750 мг, 1,36 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (33 мл). Смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ (26 мл) и добавляли Et₃N (0,227 мл, 1,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли трет-бутиловый эфир [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]циклопропил-карбаминовой кислоты (398 мг, 1,09 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (796 мг, 65%). ЖХ-МС: t_R = 1,08 минуты; ES+: 898,61.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3'R*,4'S*)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L58)

Оксалилхлорид (0,147 мл, 1,73 ммоль) добавляли к раствору соединения K16 (700 мг, 1,33 ммоль) и ДМФ (0,02 мл) в толуоле (29 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 30 минут и разбавляли CH ₂Cl₂ (38 мл). Добавляли Et₃N (0,345 мл, 2,48 ммоль) и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламин (448 мг, 1,66 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и добавляли дополнительное количество CH ₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 1:49) давала указанное в заголовке соединение (480 мг, 47%). ЖХ-МС: t_R = 1,16 минуты; ES+: 779,56.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-[(5-{[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]метил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L59)

Оксалилхлорид (0,120 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли Et₃N (0,221 мл, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор трет-бутилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (458 мг, 1,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и экстрагировали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (700 мг, 71%). ЖХ-МС: t_R = 1,22 минуты; ES+: 905,53.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(5-{[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]метил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(5-{[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]метил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L60)

Оксалилхлорид (0,150 мл, 1,77 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (750 мг, 1,36 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (33 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляли Et₃N (0,227 мл, 1,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор трет-бутилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (409 мг, 1,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (759 мг, 62%). ЖХ-МС: t_R = 1,06 минуты; ES+: 908,57.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L61)

Оксалилхлорид (0,150 мл, 1,77 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (750 мг, 1,36 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (33 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляли Et₃N (0,227 мл, 1,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-циклопропил-ацетамида (304 мг, 1,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (737 мг, 72%). ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 812,57.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L62)

Оксалилхлорид (0,143 мл, 1,69 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (716 мг, 1,30 ммоль) и ДМФ (0,02 мл) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ (32 мл) и добавляли Et₃N (0,378 мл, 2,70 ммоль). Добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метил-ацетамида (455 мг, 1,80 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:49) давала смесь указанных в заголовке соединений (810 мг, 79%). ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 786,60.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L63)

Оксалилхлорид (0,119 мл, 1,37 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (630 мг, 1,14 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (25 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (31 мл) и добавляли Et₃N (0,580 мл, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-этил-ацетамида (370 мг, 1,39 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂, и смесь промывали водным 10% раствором Na₂CO_3. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 4:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (700 мг, 77%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты; ES+: 800,70.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S, 4'R)-3'-{[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L64)

Оксалилхлорид (0,152 мл, 1,80 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (761 мг, 1,38 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (32 мл). Смесь перемешивали в течение 75 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (42 мл) и добавляли Et₃N (0,378 мл, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)пропионамида (480 мг, 1,80 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:49) давала смесь указанных в заголовке соединений (990 мг, 90%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 798,74.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-({2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L65)

Оксалилхлорид (0,211 мл, 2,49 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (1,14 г, 2,07 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (65 мл). Смесь перемешивали в течение 45 минут, растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CH₂ Cl₂ (35 мл) и добавляли Et₃N (0,710 мл, 5,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор 4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензиламида циклопропанкарбоновой кислоты (474 мг, 1,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ . Смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3 1:1) давала указанное в заголовке соединение (610 мг, 36%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 809,54.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-({2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L66)

Оксалилхлорид (0,141 мл, 1,66 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (704 мг, 1,28 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 часа, растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CH₂ Cl₂ (39 мл) и добавляли Et₃N (0,347 мл, 2,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор 4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензиламида циклопропанкарбоновой кислоты (461 мг, 1,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ . Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:49) давала смесь указанных в заголовке соединений (1,03 г, 99%). ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 812,64.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-{[2-хлор-5-(метоксикарбониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L67)

Оксалилхлорид (0,211 мл, 7,46 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (1,14 г, 2,07 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (65 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме и растворяли в CH ₂Cl₂ (35 мл). Добавляли Et₃N (0,710 мл, 5,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор метилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)карбаминовой кислоты (457 мг, 1,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH ₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃ . Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3 1:1 EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (620 мг, 37%). ЖХ-МС: t_R = 1,15 минуты; ES+: 799,50.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(метоксикарбониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(метоксикарбониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L68)

Оксалилхлорид (0,113 мл, 1,31 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме и растворяли в CH ₂Cl₂ (26 мл). Добавляли Et₃N (0,455 мл, 3,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор метилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)карбаминовой кислоты (293 мг, 1,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH ₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃ . Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (860 мг, 89%). ЖХ-МС: t_R = 0,98 минуты; ES+: 802,55.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(метоксикарбониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(метоксикарбониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L69)

Оксалилхлорид (0,113 мл, 1,31 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме, и растворяли в CH ₂Cl₂ (26 мл). Добавляли Et₃N (0,455 мл, 3,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор метилового эфира (4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)карбаминовой кислоты (293 мг, 1,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH ₄Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃ . Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (630 мг, 72%). ЖХ-МС: t_R = 0,98 минуты; ES+: 802,55.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и (3'S,4'R)-3'-{[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L70)

Оксалилхлорид (0,240 мл, 2,83 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (1,20 г, 2,18 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли Et₃N (0,456 мл, 3,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли раствор N-[2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]ацетамида (611 мг, 2,29 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1 7:3) давала смесь указанных в заголовке соединений (1,36 г, 78%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 798,37.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L71)

Оксалилхлорид (0,143 мл, 1,69 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (716 мг, 1,30 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (13 мл) и добавляли Et₃N (0,362 мл, 2,60 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли раствор N-[2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]ацетамида (364 мг, 1,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 1:19) давала смесь указанных в заголовке соединений (550 мг, 53%). ЖХ-МС: t_R = 0,98 минуты; ES+: 798,36.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(5-{[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]метил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(5-{[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]метил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L72)

Оксалилхлорид (0,120 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли Et₃N (0,221 мл, 1,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли раствор (трет-бутилового эфира 4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (400 мг, 1,11 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH ₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью гептана и EtOAc в соотношении 8:2 и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью двух ФХ (EtOAc/гептан 1:4 EtOAc; второй раз MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала смесь указанных в заголовке соединений (230 мг, 24%). ЖХ-МС: t_R = 1,10 минуты; ES+: 908,32.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L73)

Оксалилхлорид (0,146 мл, 1,65 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (700 мг, 1,27 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли Et₃N (0,266 мл, 1,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-циклопропилацетамида (355 мг, 1,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала смесь указанных в заголовке соединений (742 мг, 72%). ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 812,67.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L74)

Оксалилхлорид (0,146 мл, 1,65 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (700 мг, 1,27 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли Et₃N (0,266 мл, 1,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метилацетамид (322 мг, 1,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала смесь указанных в заголовке соединений (637 мг, 64%). ЖХ-МС: t_R = 0,98 минуты; ES+: 786,62.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-({2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира) (3'S, 4'R)-3'-({2-хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропил-карбамоил-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L75)

Оксалилхлорид (0,146 мл, 1,65 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (700 мг, 1,27 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли Et₃N (0,266 мл, 1,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли раствор циклопропанкарбоновой кислоты 4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензиламид (355 мг, 1,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала смесь указанных в заголовке соединений (496 мг, 48%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 812,68.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L76)

Оксалилхлорид (0,156 мл, 1,77 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (750 мг, 1,36 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ (20 мл) и добавляли Et₃N (0,284 мл, 2,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и добавляли раствор [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (369 мг, 1,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ . Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта хроматографией в толстом слое (MeOH/CH₂Cl ₂ 1:15) давала смесь указанных в заголовке соединений (418 мг, 38%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты; ES+: 804,31.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L77)

Оксалилхлорид (0,135 мл, 1,54 ммоль) добавляли к раствору соединений K32 (650 мг, 1,18 ммоль) и ДМФ (одна капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ (20 мл) и добавляли Et₃N (0,247 мл, 1,77 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и добавляли раствор [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (320 мг, 1,18 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ . Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта хроматографией в толстом слое (MeOH/CH₂Cl ₂ 1:15) давала смесь указанных в заголовке соединений (402 мг, 42%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты; ES+: 804,29.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-[(2-хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L78)

Оксалилхлорид (0,184 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (650 мг, 1,19 ммоль) и ДМФ (3 капли) в толуоле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,495 мл, 3,56 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-циклопропил-ацетамида (331 мг, 1,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂ CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (667 мг, 69%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 809,17.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-[(2-хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (L79)

Оксалилхлорид (0,184 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (650 мг, 1,19 ммоль) и ДМФ (3 капли) в толуоле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,495 мл, 3,56 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метилацетамида (300 мг, 1,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂ CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 4:1) давала указанное в заголовке соединение (597 мг, 64%). ЖХ-MC: t_R = 1,12 минуты; ES+: 783,70.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-[(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (L80)

Оксалилхлорид (0,184 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (650 мг, 1,19 ммоль) и ДМФ (3 капли) в толуоле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,495 мл, 3,56 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-этил-ацетамида (316 мг, 1,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂ CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (441 мг, 47%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 797,77.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-{[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L81)

Оксалилхлорид (0,184 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (650 мг, 1,19 ммоль) и ДМФ (3 капли) в толуоле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,495 мл, 3,56 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)пропионамида (316 мг, 1,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄Cl и водным 10% раствором Na₂ CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (640 мг, 68%). ЖХ-МС: t_R = 1,13 минуты; ES+: 797,75.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L82)

Оксалилхлорид (0,120 мл, 1,42 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (600 мг, 1,09 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (26 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляли Et₃N (0,227 мл, 1,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-этил-ацетамида (291 мг, 1,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,00 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc) давала смесь указанных в заголовке соединений (560 мг, 64%). ЖХ-МС: t_R = 1,03 минуты; ES+: 798,32.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L83)

Оксалилхлорид (0,152 мл, 1,80 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (760 мг, 1,38 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (32 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут и растворяли в CH₂Cl₂ (24 мл). Добавляли Et₃N (0,292 мл, 2,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензил)пропионамида (370 мг, 1,39 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:49) давала смесь указанных в заголовке соединений (530 мг, 48%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 800,69.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3-{[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L84)

Оксалилхлорид (0,177 мл, 2,01 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (850 мг, 1,55 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут и растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл). Добавляли Et₃N (0,323 мл, 2,32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 3-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метил-пропионамида (413 мг, 1,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH ₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:99 1:49 3:97) давала указанное в заголовке соединение (780 мг, 63%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 797,69.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3R*,4S*)-3-[(5-{2-[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)-амино]этил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (L85)

Оксалилхлорид (0,177 мл, 2,01 ммоль) добавляли к раствору соединения K6 (850 мг, 1,55 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут и растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл). Добавляли Et₃N (0,323 мл, 2,32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор трет-бутилового эфира [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (602 мг, 1,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:99 1:49 3:97) давала указанное в заголовке соединение (530 мг, 37%). ЖХ-МС: t_R = 1,24 минуты; ES+: 919,78.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3'R*,4'S*)-3'-{[5-(2-ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L86)

Оксалилхлорид (0,078 мл, 0,886 ммоль) добавляли к раствору соединения K33 (375 мг, 0,682 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 15 минут и растворяли в CH₂Cl₂ (15 мл). Добавляли Et₃N (0,190 мл, 1,36 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор N-[2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]ацетамида (182 мг, 0,682 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH ₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:99 1:49 3:97 5:95) давала указанное в заголовке соединение (776 мг, 99%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 798,69.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3'R*,4'S*)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L87)

Оксалилхлорид (0,175 мл, 1,98 ммоль) добавляли к раствору соединения K33 (840 мг, 1,53 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (33 мл). Смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,425 мл, 3,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амина (389 мг, 1,53 ммоль) в CH₂Cl (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Добавляли CH ₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:99 1:49) давала указанное в заголовке соединение (619 мг, 52%). ЖХ-МС: t_R = 1,14 минуты; ES+: 786,67.

трет-Бутиловый эфир(рац.)-(3'R*,4'S*)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-3'-{[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропил-карбамоил}-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L88)

MCPBA (85%, 212 мг, 0,860 ммоль) добавляли к раствору соединения L87 (615 мг, 0,782 ммоль) в CH ₂Cl₂ (19 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4,5 часов и добавляли дополнительное количество CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Объединенные водные слои экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение (621 мг, 82%). ЖХ-МС: t_R = 1,12 минуты; ES+: 802,67.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[3-(R)-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[3-(R)-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L89)

Оксалилхлорид (0,178 мл, 2,10 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (890 мг, 1,62 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (45 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,327 мл, 2,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 3-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)-N-метил-пропионамида (470 мг, 1,76 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH ₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 3:97) давала смесь указанных в заголовке соединений (230 мг, 18%). ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 800,70.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(5-{2-[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]этил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(5-{2-[трет-бутоксикарбонил-(2,2-дифторэтил)амино]этил}-2-хлор-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L90)

Оксалилхлорид (0,166 мл, 1,96 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (830 мг, 1,51 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл). Добавляли Et₃N (0,282 мл, 1,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор трет-бутилового эфира [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]-(2,2-дифторэтил)карбаминовой кислоты (526 мг, 1,35 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 3:97) давала смесь указанных в заголовке соединений (670 мг, 54%). ЖХ-МС: t_R = 1,09 минуты; ES+: 922,88.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-[(2-хлор-5-метилкарбамоилоксиметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-[(2-хлор-5-метилкарбамоилоксиметил-бензил)циклопропил-карбамоил]-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L91)

Оксалилхлорид (0,376 мл, 4,36 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (2,00 г, 3,66 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (85 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). Добавляли Et₃N (0,932 мл, 6,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 4-хлор-3-циклопропиламинометил-бензилового эфира метил-карбаминовой кислоты (660 мг, 2,46 ммоль) в CH ₂Cl₂ (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄ Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 4:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (920 мг, 51%). ЖХ-МС: tR = 1,00 минуты; ES+: 802,73.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(2-метилкарбамоилокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(2-метилкарбамоилокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L92)

Оксалилхлорид (0,376 мл, 4,36 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (2,00 г, 3,66 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (85 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). Добавляли Et₃N (0,932 мл, 6,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этилового эфира метил-карбаминовой кислоты (687 мг, 2,43 ммоль) в CH ₂Cl₂ (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным насыщенным раствором NH₄ Cl и водным 10% раствором Na₂CO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 4:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (920 мг, 51%). ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 816,75.

Смесь трет-бутилового эфира (3'R,4'S)-3'-{[2-хлор-5-(2-метоксикарбониламино-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3'S,4'R)-3'-{[2-хлор-5-(2-метоксикарбониламино-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L93)

Оксалилхлорид (0,182 мл, 2,15 ммоль) добавляли к раствору соединений K30 (910 мг, 1,65 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (40 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Добавляли Et₃N (0,341 мл, 2,45 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор метилового эфира [2-(4-хлор-3-циклопропиламинометил-фенил)этил]карбаминовой кислоты (597 мг, 1,64 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:1) давала смесь указанных в заголовке соединений (830 мг, 62%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты.

трет-Бутиловый эфир (рац.)-(3'R*,4'S*)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифторфенил)изоксазол-5-илметокси]-3'-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (L94)

Оксалилхлорид (0,078 мл, 0,886 ммоль) добавляли к раствору соединения K33 (375 мг, 0,682 ммоль) и ДМФ (1 капля) в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 1 часа и растворяли в CH₂Cl₂ (13 мл). Добавляли Et₃N (0,190 мл, 1,36 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амина (164 мг, 0,682 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ MeOH/CH₂Cl₂ 1:99 1:49) давала указанное в заголовке соединение (377 мг, 48%). ЖХ-МС: t_R = 1,19 минуты; ES+: 771,66.

2,2,2-Трихлор-1,1-диметилэтиловый эфир (рац.)-(1R*,5S*)-3-ацетил-6-{[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (М1)

HCl (4M в диоксане, 10 мл) добавляли к раствору соединения L5 (582 мг, 0,58 ммоль) в CH₂ Cl₂ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и 1 час при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи. Вспененный остаток растворяли в CH₂ Cl₂ (10 мл) и добавляли DIPEA (0,397 мл, 2,32 ммоль). Смесь охлаждали до -20°C и добавляли AcCl (45 мкл, 0,64 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут и разбавляли дополнительным количеством CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором HCl и водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:4 1:3 1:2 EtOAc MeOH/EtOAc 1:19) давала указанное в заголовке соединение (456 мг, 53%). ЖХ-МС: t_R = 1,27 минуты; ES+: 946,37.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Соединение L1 (300 мг, 0,34 ммоль) и HCl (4,0M в 1,4-диоксан, 2,55 мл, 10,2 ммоль) смешивали при 21°C и перемешивали при 21°C в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между EtOAc и водным 1М раствором NaOH. Органическую фазу сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ давала указанное в заголовке соединение (68 мг). MC (M+1) ESI 684.

Пример 2

(рац.)-(1R*,5S*)-6-{[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен

Целевое соединение было получено из 3,9-ди-трет-бутиловый эфир (рац.)-( 1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты, как для соединения L1, но с использованием N-[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]циклопропанамина вместо N-[2-хлор-5-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамина, затем как описано для примера 1. МС (M+l) ESI 668.

Пример 3

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение синтезировали из 3,9-ди-трет-бутилового эфира (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (WO 2005/040165) и N-[2-хлор-5-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамина, как для соединения L1, и как описано для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 697,9.

Пример 4

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение получали разделением соединения примера 3 с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка Chiracel-AD). Оптическое вращение: [ ]_D ²³ = +53,2 (c = 0,47, CHCl₃). МС (ESI, Q⁺) m/z 700,1.

Пример 5

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение получали разделением соединения примера 3 с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка Chiracel-AD). Оптическое вращение: [ ]_D ²³ = -60,1 (c = 0,34, CHCl₃). МС (ESI, Q⁺) m/z 698,3.

Пример 6

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение синтезировали из 3,9-ди-трет-бутилового эфира (рац.)-(1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты (WO 2005/040165) и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амина как для соединения L1, и затем как описано для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 686,0.

Пример 7

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение синтезировали из 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-амина как для соединения L1, и затем как описано для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 686,1.

Пример 8

Циклопропил-[5-(2-метокси-этил)-2-метил-бензил]амид (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение синтезировали из 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и циклопропил-[5-(2-метокси-этил)-2-метил-бензил]амина как для соединения L1, и затем как описано для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 664,1.

Пример 9

Циклопропил-[5-(3-метокси-пропил)-2-метил-бензил]амид (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение синтезировали из 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и циклопропил-[5-(3-метокси-пропил)-2-метил-бензил]амин как для соединения L1, и затем как описано для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 678,2.

Пример 10

Циклопропил-[2,3-дихлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амид (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Данное соединение синтезировали из 3,9-ди-трет-бутилового эфира (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6,9-трикарбоновой кислоты и циклопропил-[2,3-дихлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амина как для соединения L1, и затем как описано для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 733,9.

Пример 11

Гидрохлоридная соль циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида (1R,5S)-3-карбамимидоил-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Раствор N,N'-бис(трет-бутилкарбонил)мочевины (112 мг, 0,406 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали EDC·HCl (121 мг, 0,405 ммоль) и DIPEA (164 мкл, 0,936 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем обрабатывали соединением L2 (250 мг, 0,312 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выливали в делительную воронку емкостью 250 мл, содержащую H₂O (150 мл), и экстрагировали Et₂O (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ (гексаны/EtOAc 7:3) давала защищенную мочевину в виде прозрачного масла. Для защищенного вещества проводили удаление защитной группы и очистку, как описано ранее для примера 1. МС (ESI, Q⁺) m/z 740,2.

Пример 12

3-[(1-Циано-циклопропил)амид] 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амид} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты

Раствор CDI (5 эквив.), 1-амино-циклопропанкарбонитрила (5 эквив.) и Et₃N (5 эквив.) в ДМФ перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли раствор соединения L2 в ДМФ и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили водным насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью ФХ давала защищенное соединение, которое затем обрабатывали как описано в примере 1. Характеризация с помощью масс-спектрометрии (ESI, Q⁺) m/z 806,4.

Пример 13

3-Циклопропиламид 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амид} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты

Получали, как описано в примере 12, но с использованием циклопропиламина вместо 1-амино-циклопропанкарбонитрила. МС (ESI, Q⁺) m/z 783,0.

Пример 14

3-[(2-Карбамоил-2-метил-пропил)амид] 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амид} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло [3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты

Получали, как описано в примере 12, но с использованием 3-амино-2,2-диметил-пропионамида вместо 1-амино-циклопропанкарбонитрила. МС (ESI, Q⁺ ) m/z 841,8.

Пример 15

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Соединение L3 (3,45 г, 4,40 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (60 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли HCl (4M в диоксане, 15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, затем в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи. Остаток растворяли в CH ₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH (2Ч). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 4:96 с 0,5% Et₃N) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (2,18 г, 72%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk колонка, изократические условия с использованием 85% элюента B), получая указанное в заголовке соединение (420 мг, 19%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты; ES+: 683,31. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 36,97 минуты.

Пример 16

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты

К раствору соединения L4 (405 мг, 0,535 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,2 мл) добавляли HCl (4M в диоксане, 1,34 мл, 5,36 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C и растворители упаривали при пониженном давлении без нагревания. Остаток разбавляли CH ₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение (168 мг, 48%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты; ES+: 657,24.

Пример 17

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Zn (порошок, 160 мг, 2,43 ммоль) добавляли к интенсивно перемешиваемому раствору соединения М1 (458 мг, 0,485 ммоль) в ТГФ (6 мл) и AcOH (2 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов и фильтровали. Осадок промывали ТГФ и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме и разбавляли CH₂Cl₂. Данную смесь промывали водным 1М раствором NaOH (4×) и органический слой сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (MeOH/CH ₂Cl₂ 1:49) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (210 мг, 61%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiralcel OD, изократические условия с использованием 70% элюента B), получая указанное в заголовке соединение (63 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 0,927 минуты; ES+: 743,33. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 7,6 минуты.

Пример 18

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

К раствору соединения L6 (570 мг, 0,752 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°C добавляли HCl (4M в диоксане, 1,88 мл, 7,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли водный 1М раствор NaOH и щелочную смесь выливали в шприц с сухим Isolute® (HM-N, 5 г) и 1 г Na ₂SO₄, Продукт элюировали CH₂Cl ₂ до тех пор, пока не прекращался выход продукта. Растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 3:97 5:95 c 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (157 мг, 32%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты; ES+: 659,98.

Пример 19

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,70 мл) добавляли к раствору соединения L7 (730 мг, 0,931 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут, и добавляли водный 1М раствор NaOH до достижения слабощелочного pH. Смесь фильтровали через Isolute® и элюировали CH₂Cl₂. Органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (130 мг, 20%). ЖХ-МС: t_R = 0,95 минуты; ES+: 682,18.

Пример 20

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты

Раствор соединение L8 (150 мг, 0,198 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли HCl (4M в диоксане, 0,247 мл, 0,988 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Опять добавляли HCl (4M в диоксане, 0,247 мл, 0,988 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Опять добавляли HCl (4M в диоксане, 0,247 мл, 0,988 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли водный 1М раствор NaOH до получения слабощелочной смеси. Смесь фильтровали через Isolute® и элюировали CH₂Cl₂ и органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (MeOH/CH ₂Cl₂ 5:95) давала указанное в заголовке соединение (57 мг, 44%). ЖХ-МС: t_R = 0,91 минуты; ES+: 660,40.

Примеры 21 и 22

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 3,00 мл) добавляли к раствору соединения L5 (819 мг, 0,816 ммоль) в CH₂ Cl₂ (9 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Данное вещество растворяли в смеси ТГФ (9 мл) и AcOH (3 мл). Добавляли порошок Zn (534 мг, 8,16 ммоль) и смесь перемешивали интенсивно в течение 4 часов. Смесь фильтровали через целит и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 98:2 96:4 94:6 92:8, всегда с добавлением 1% Et₃N) давала смесь указанных в заголовке соединений (439 мг, 76 %). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiralcel OD, изократические условия c использованием 85% элюента B), получая указанные в заголовке соединения (84 мг, 18%, и 53 мг, 12%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,85 минуты; ES+: 701,23. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 11,9 и 20,0 минуты, соответственно.

Пример 23

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,90 мл, 19,5 ммоль) добавляли к раствору соединения L9 (1,02 г, 1,31 ммоль) в CH ₂Cl₂ (5,5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и водой. Органический слой сушили над Na ₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3 EtOAc MeOH/ацетон 1:9) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (328 мг, 37%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, элюент B от 65% 40% в течение 10 минут, затем изократически), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 29%). ЖХ-МС: t _R = 0,95 минуты; ES+: 684,49. Хиральная колонка ВЭЖХ: t _R = 20,4 минуты.

Пример 24

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид 6-[3-(2-[лор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,10 мл, 4,39 ммоль) добавляли к раствору соединения L10 (344 мг, 0,439 ммоль) в CH ₂Cl₂ (1,20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (гептан/CH ₂Cl₂/МеОН 3:6:1 с 1% Et₃N гептан/CH₂Cl₂/МеОН 2:7:1 с 1% Et ₃N) давала указанное в заголовке соединение (31 мг, 10%). ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 683,46.

Пример 25

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

К раствору соединения L11 (722 мг, 0,763 ммоль) в ТГФ (9 мл) и AcOH (3 мл) добавляли порциями при комнатной температуре порошок Zn (500 мг, 7,63 ммоль). Данную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl ₂/МеОН 98:2 96:4 94:6 92:8 всегда с добавлением 1% Et₃N) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (305 мг, 54%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiralcel OD, изократические условия c использованием 80% элюента B), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 29%). ЖХ-МС: t_R = 0,86 минуты; ES+: 744,19. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 10,8 минуты.

Пример 26

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения L12 (448 мг, 0,570 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,00 мл) при 0°C добавляли HCl (4M в диоксане, 2,00 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 90 минут при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 96:4 95:5 94:6 93:7 всегда с добавлением 0,5% Et₃N) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (358 мг, 93%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, градиент элюента B от 75% 30% в течение 30 минут), получая указанное в заголовке соединение (114 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 1,00 минуты; ES+: 673,52. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 16,6 минуты.

Пример 27

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения L13 (137 мг, 0,174 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,00 мл) при 0°C добавляли HCl (4M в диоксане, 0,70 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 90 минут при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 96:4 95:5 94:6 93:7 всегда с добавлением 0,5% Et₃N) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (113 мг, 95%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, градиент элюента B от 75% 30% в течение 30 минут), получая указанное в заголовке соединение (114 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 0,99 минуты; ES+: 687,20. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,3 минуты.

Пример 28

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения L14 (492 мг, 0,627 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,30 мл) при 0°C добавляли HCl (4M в диоксане, 6,30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl ₂ и промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂ Cl₂ CH₂Cl₂/MeOH 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (296 мг, 67%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiracel OD, изократическая, элюент B 85%), получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 28%). ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 708,20. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 17,0 минуты.

Пример 29

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Zn (порошок, 192 мг, 2,94 ммоль) добавляли к раствору соединения L15 (569 мг, 0,587 ммоль) в ТГФ (8,01 мл) и AcOH (2,67 мл). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и опять добавляли Zn (192 мг, 2,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через целит. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CH₂ Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH (4×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (160 мг, 36%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiracel OD, градиент, элюент B от 95% 50% в течение 30 минут), получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 28%). ЖХ-МС: t_R = 0,91 минуты; ES+: 766,17. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 19,3 минуты.

Пример 30

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 0,50 мл) добавляли к раствору соединения L20 (249 мг, 0,328 ммоль) в CH₂ Cl₂ (2,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C и добавляли водный 1М раствор NaOH до тех пор, пока смесь не становилась слабощелочной. Смесь фильтровали через Isolute® и органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ (x-Bridge колонка, ацетонитрил/H ₂O + 0,05% NH₄OH, 10:90 90:10, в течение 6 минут) давала указанное в заголовке соединение (20 мг, 9%).

Пример 31

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4S')-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,36 мл) добавляли к раствору соединения L21 (414 мг, 0,543 ммоль) в CH₂ Cl₂ (1,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли CH₂Cl ₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке рацемическое соединение (211 мг, 59%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, 70% B 30% B в течение 30 минут), получая указанное в заголовке соединение (52 мг, 24%). ЖХ-МС: t_R = 0,88 минуты; ES+: 663,51. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,9 минуты.

Примеры 32 и 33

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{4-[3-(2-Хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 8,50 мл) добавляли к раствору соединения L22 (850 мг, 0,827 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH₂Cl ₂. Полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 98:2 95:5) давала коричневое масло. Данное масло растворяли в ТГФ (4,00 мл) и AcOH (0,50 мл). Добавляли Zn (261 мг, 3,99 ммоль) и реакционную смесь затем интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат разбавляли EtOAc. Данную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 8:2 CH₂Cl₂/ NH₃ 7M в метаноле 8:2) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (90 мг, 11%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанные в заголовке соединения (21 мг и 18 мг, 23% и 20%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 724,22. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,3 минуты и 20,9 минуты, соответственно.

Пример 34

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,00 мл) добавляли к раствору соединения L23 (548 мг, 0,699 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C. Водный 1М раствор NaOH добавляли до тех пор пока смесь не становилась слабощелочной. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (27 мг, 6%). ЖХ-МС: t _R = 0,88 минуты; ES+: 683,50.

Пример 35

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Смесь соединения K18 (500 мг, 0,910 ммоль), EDC·HCl (209 мг, 1,09 ммоль) и HOBt (135 мг, 1,00 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли N-метилморфолин (0,502 мл, 4,55 ммоль) и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (462 мг, 1,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и опять добавляли EDC·HCl (210 мг, 1,09 ммоль), HOBt (135 мг, 1,00 ммоль), N-метилморфолин (0,500 мл, 4,54 ммоль) и 5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропил-амин (230 мг, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водным 10% раствором лимонной кислоты, водным насыщенным раствором NaHCO ₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 1:3) давала амидный продукт конденсации, который сушили в высоком вакууме. Данный продукт растворяли в HCl (4M в диоксане, 2 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли EtOAc. Данную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение. Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 60%), получая указанное в заголовке соединение (41 мг, 20%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты; ES+: 686,18. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 12,6 минуты.

Пример 36

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Соединение L24 (486 мг, 0,600 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (6,00 мл). HCl (4M в диоксане, 6,00 мл) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители упаривали при пониженном давлении и полученное масло сушили в высоком вакууме. Очистка остатка с помощью ФХ (CH ₂Cl₂ CH₂Cl₂/МеОН 90:10) давала указанное в заголовке рацемическое соединение. Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 60%), получая указанное в заголовке соединение (71 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 0,93 минуты; ES+: 709,18. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 16,3 минуты.

Пример 37

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло [3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Соединения L25 (525 мг, 0,649 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (6,50 мл). HCl (4M в диоксане, 6,50 мл) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители упаривали при пониженном давлении и полученное масло сушили в высоком вакууме. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ CH₂Cl₂/МеОН 90:10) давала указанное в заголовке соединение вместе с соответствующим его (1S,5R)-диастереоизомером (348 мг, 76%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (92 мг, 20%). ЖХ-МС: t_R = 1,01 минуты; ES+: 708,21. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 9,83 минуты.

Примеры 38 и 39

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)-пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,00 мл) добавляли к раствору соединения L26 (559 мг, 0,570 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение ночи при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное масло сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl ₂ и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 96:4 94:6 98:2 90:10) давала смесь указанных в заголовке соединений (402 мг, 99%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанные в заголовке соединения (70 мг и 68 мг, 23% и 22%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 712,59. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 19,7 минуты и 24,6 минуты, соответственно.

Примеры 40 и 41

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,00 мл) добавляли к раствору соединений L27 (581 мг, 0,646 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение ночи при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, и полученное масло сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl ₂ и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 96:4 94:6 98:2 90:10) давала смесь указанных в заголовке соединений (344 мг, 76%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанные в заголовке соединения (53 мг и 60 мг, 18% и 20%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 698,57. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,5 минуты и 20,3 минуты, соответственно.

Примеры 42 и 43

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl/диоксан (4M, 5,00 мл) добавляли к раствору соединения L28 (764 мг, 0,760 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в смесь ТГФ (6,00 мл) и AcOH (2,00 мл). Добавляли Zn (497 мг, 7,60 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь фильтровали, промывали ТГФ и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водным 1М раствором NaOH (3×). Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc (1×). Объединенные органические слои сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:9 2:8, всегда с добавлением 1% Et₃N) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (109 мг, 20%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанные в заголовке соединения (4,5 мг и 4,1 мг, 5% и 4%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 702,10. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,5 минуты и 17,9 минуты, соответственно.

Пример 44

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,00 мл) добавляли к раствору соединения L29 (103 мг, 0,135 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное масло сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl ₂ и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH (3×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂/MeOH 98:2 96:4 c 1% Et₃N) давала указанное в заголовке соединение (52 мг, 58%). ЖХ-МС: t_R = 0,89 минуты; ES+: 662,17.

Пример 45

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 18 мл) добавляли к раствору соединения L30 (711 мг, 0,920 ммоль) в CH₂ Cl₂ (18 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C, и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Оставшееся вещество растворяли в CH₂Cl₂ и данную смесь промывали водным 1М раствором NaOH (3×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное рацемическое соединение (580 мг, 94%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 35%). ЖХ-МС: t_R = 0,97 минуты; ES+: 674,24. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 10,5 минуты.

Примеры 46 и 47

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

Zn (порошок, 356 мг, 5,45 ммоль) добавляли к раствору соединения L31 (560 мг, 0,545 ммоль) в ТГФ (5,00 мл) и ледяной AcOH (0,700 мл). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь фильтровали через целит и объединяли с EtOAc. Полученную смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Данное неочищенное вещество растворяли в CH₂Cl₂ (4,00 мл), и добавляли HCl (4M в диоксане, 4,00 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и полученную смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:4) давала рацемическую смесь указанных в заголовке соединений (150 мг, 38%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанные в заголовке соединения (45 мг и 46 мг, 30% и 30%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,85 минуты; ES+: 723,23. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,7 минуты и 22,9 минуты, соответственно.

Примеры 48 и 49

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 10 мл) добавляли к раствору соединения L32 (991 мг, 1,09 ммоль) в CH₂ Cl₂ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между CH₂Cl₂ и водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/7M NH ₃ в MeOH 9:1 8:2) давала смесь указанных в заголовке соединений (574 мг, 74%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанные в заголовке соединения (185 мг и 188 мг, 36% и 37%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,83 минуты; ES+: 709,33. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 19,7 минуты и 23,3 минуты, соответственно.

Пример 50

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,50 мл) добавляли к раствору соединения L33 (551 мг, 0,636 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между CH₂Cl₂ и водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/7M NH ₃ в MeOH 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (270 мг, 55%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (135 мг, 31%). ЖХ-МС: t_R = 0,91 минуты; ES+: 765,14. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 27,4 минуты.

Пример 51

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-3-ацетил-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,60 мл) добавляли к раствору соединения L34 (560 мг, 0,657 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,60 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между EtOAc и водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂ Cl₂/7M NH₃ в MeOH 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (385 мг, 78%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 26%). ЖХ-МС: t_R = 0,89 минуты; ES+: 751,37. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 27,8 минуты.

Примеры 52 и 53

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,5S)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты и [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1S,5R)-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 9,80 мл) добавляли к раствору соединения L35 (452 мг, 489 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4,90 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂ CH₂Cl₂/МеОН 80:20) давала рацемическую смесь указанных в заголовке соединений (277 мг, 78%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанные в заголовке соединения (24 мг и 30 мг, 9% и 11%, соответственно). ЖХ-МС: t_R = 0,85 минуты; ES+: 724,19. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 13,7 минуты и 16,9 минуты, соответственно.

Пример 54

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 8,00 мл) добавляли к раствору соединений L36 (474 мг, 0,595 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8,00 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH (3х). Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (2M NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂ 1:30 13:300 15:300 36:300) давала указанное в заголовке соединение вместе с соответствующим его (1S,2S,3R,5R)-диастереоизомером (295 мг, 71%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (85 мг, 29%). ЖХ-МС: t_R = 1,03 минуты; ES+: 698,27. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,6 минуты.

Пример 55

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 10,0 мл) добавляли к раствору соединений L37 (152 мг, 0,190 ммоль) в CH₂ Cl₂ (10,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH (3×). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенную смесь указанного в заголовке соединения вместе с соответствующим его (1S, 2S, 3R, 5R)-диастереоизомером (125 мг, 94%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 21%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 697,39. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 13,7 минуты.

Пример 56

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,00 мл) добавляли к раствору соединений L38 (624 мг, 0,793 ммоль) в CH₂ Cl₂ (2,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 7:3 EtOAc/MeOH 9:1) давала указанное в заголовке соединение в смеси с его (3'S, 4'R)-диастереоизомером (380 мг, 71%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 21%). ЖХ-МС: t_R = 0,82 минуты; ES+: 671,22. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,3 минуты.

Пример 57

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1R,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,40 мл) добавляли к раствору соединения L39 (190 мг, 0,242 ммоль) в CH₂ Cl₂ (2,40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное масло сушили в высоком вакууме. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl₂ CH₂Cl₂/МеОН 90:10) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (148 мг, 89%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 70%), получая указанное в заголовке соединение (7,1 мг, 5%). ЖХ-МС: t_R = 0,92 минуты; ES+: 684,23. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 20,9 минуты.

Пример 58

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,10 мл) добавляли к раствору соединений L40 (360 мг, 0,457 ммоль) в CH₂ Cl₂ при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Добавляли CH₂Cl₂, и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение вместе с соответствующим его (3'S,4'R)-диастереоизомером (310 мг, 99%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 70%), получая указанное в заголовке соединение (49 мг, 16%). ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES+: 688,20. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 19,3 минуты.

Пример 59

[2-Хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения L41 (360 мг, 0,444 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,00 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4M в диоксане, 4,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и смесь упаривали при пониженном давлении. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH ₂Cl₂/МеОН 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (120 мг, 38%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 0,96 минуты; ES+: 710,37. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,1 минуты.

Пример 60

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения L42 (1,00 г, 1,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4M в диоксане, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь упаривали досуха, затем добавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Водный слой экстрагировали CH₂ Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH₂Cl ₂/7M NH₃ в MeOH 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (760 мг, 87%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 0,94 минуты; ES+: 696,40. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,1 минуты.

Пример 61

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

Раствор соединения L43 (2,14 г, 2,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (27 мл) при 0°C обрабатывали HCl (4M в диоксане, 13,5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов, в то время как она нагревалась до комнатной температуры. Смесь выливали в водный 1М раствор NaOH и полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (CH ₂Cl₂/МеОН 85:15) давала указанное в заголовке соединение вместе с соответствующим его (3'S,4'R)-диастереоизомером (904 мг, 48%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (42 мг, 5%). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 673,47. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 19,7 минуты.

Пример 62

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения L44 (450 мг, 0,555 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,50 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4M в диоксане, 4,50 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и добавляли CH₂Cl ₂. Органический слой промывали водным 1М раствором NaOH. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (CH₂Cl₂/МеОН 9:1) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (270 мг, 68%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (88 мг, 33%). ЖХ-МС: t_R = 0,89 минуты; ES+: 711,39. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,7 минуты.

Пример 63

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-Хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,13 мл) добавляли к раствору соединения L45 (670 мг, 0,853 ммоль) в CH₂ Cl₂ (2,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Смесь промывали водным 10% раствором Na₂CO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/0,05% водн. NH₃ 10:90 90:10, колонка X-bridge) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (406 мг, 69%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (90 мг, 23%). ЖХ-МС: t_R = 0,86 минуты; ES+: 685,59. Хиральная колонка ВЭЖХ: t _R = 18,6 минуты.

Пример 64

[5-(Ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,60 мл) добавляли к раствору соединения L46 (500 мг, 0,638 ммоль) в CH₂ Cl₂ (1,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут и разбавляли дополнительным количеством CH₂Cl₂. Смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (430 мг, 99%). Данный неочищенный рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (115 мг, 27%). ЖХ-МС: t_R = 0,87 минуты; ES+: 683,21. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 25,1 минуты.

Пример 65

[5-(Ацетиламино-метил)-2-хлорбензил]циклопропиламид(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,90 мл) добавляли к раствору соединений L47 (770 мг, 0,990 ммоль) в CH₂ Cl₂ (9,90 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь водного 10% раствора Na₂CO₃ (40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (510 мг, 76%). Эту неочищенную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (160 мг, 32%). ЖХ-МС: t_R = 0,77 минуты; ES+: 684,30. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 25,0 минуты.

Пример 66

[5-(Ацетиламино-метил)-2-хлор-бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,25 мл) добавляли к раствору соединений L48 (667 мг, 0,850 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь водного 10% раствора Na₂CO₃ (40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (515 мг, 88%). Эту неочищенную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (160 мг, 32%). ЖХ-МС: t_R = 0,77 минуты; ES+: 684,30. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 26,3 минуты.

Пример 67

{2-Хлор-5-[(3,3,3-трифторпропиониламино)метил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,10 мл) добавляли к раствору соединений L49 (870 мг, 1,02 ммоль) в CH₂ Cl₂ (10,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь водного 10% раствора Na₂CO₃ (40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (610 мг, 79%). Эту неочищенную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 33%). ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты; ES+: 752,31. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 21,5 минуты.

Пример 68

{2-Хлор-5-[(3,3,3-трифторпропиониламино)метил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,80 мл) добавляли к раствору соединений L50 (828 мг, 0,970 ммоль) в CH₂ Cl₂ (9,70 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь водного 10% раствора Na₂CO₃ (40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S, 4'R)-диастереоизомером (715 мг, 98%). Эту неочищенную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (215 мг, 29%). ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты; ES+: 754,23. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 20,9 минуты.

Пример 69

(2-Хлор-5-циклопропиламинометил-бензил)циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 3,40 мл) добавляли к раствору соединения L51 (600 мг, 0,680 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,80 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь водного 10% раствора Na₂CO₃ (40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (410 мг, 88%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (117 мг, 29%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 681,66. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,6 минуты.

Пример 70

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,00 мл) добавляли к раствору соединения L52 (660 мг, 0,823 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли CH₂Cl₂, промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂ Cl₂ 1:9 3:7) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (528 мг, 91%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 30%), получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 13%). ЖХ-МС: t_R = 0,85 минуты; ES+: 701,18. Хиральная колонка ВЭЖХ: tR = 25,4 минуты.

Пример 71

(2-Хлор-5-циклопропиламинометил-бензил)циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

К раствору соединений L53 (860 мг, 0,97ммоль) в CH₂Cl₂ (9,7 мл) при 0°C добавляли HCl (4M в диоксане, 4,85 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и в течение 45 минут при комнатной температуре. Смесь выливали в смесь водного 10% раствора Na₂CO ₃ (28 мл) и EtOAc (140 мл) при перемешивании. Слои разделяли. Органический экстракт сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (631 мг, 95%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (175 мг, 29%). ЖХ-МС: t_R = 0,70 минуты; ES+: 683,10. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 16,9 минуты.

Пример 72

[5-(2-Ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 3,00 мл) добавляли к раствору соединения L54 (486 мг, 0,610 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливали в интенсивно перемешиваемый водный 10% раствор Na₂CO₃ (20 мл) и добавляли EtOAc (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (500 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 12%). ЖХ-МС: t_R = 0,89 минуты; ES+: 697,26. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 22,8 минуты.

Пример 73

[2-Хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,73 мл) добавляли к раствору соединения L55 (620 мг, 0,692 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли водный насыщенный раствор NaHCO ₃ до нейтрального pH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (485 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (85 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 0,79 минуты; ES+: 695,22. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 16,7 минуты.

Пример 74

[2-Хлор-5-(2-циклопропиламино-этил)бензил]циклопропиламид (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,00 мл) добавляли к раствору соединений L56 (227 мг, 0,253 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Слои разделяли и органический слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали водным 10% раствором Na₂CO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (174 мг, 98%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 11%). ЖХ-МС: t_R = 0,72 минуты; ES+: 696,28. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,0 минуты.

Пример 75

[2-Хлор-5-(2-циклопропиламиноэтил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,50 мл) добавляли к раствору соединений L57 (796 мг, 0,887 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (582 мг, 93%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (127 мг, 24%). ЖХ-МС: t_R = 0,72 минуты; ES+: 696,30. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 17,9 минуты.

Пример 76

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-окси-пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 11,00 мл) добавляли к раствору соединения L58 (780 мг, 1,00 ммоль) в CH₂ Cl₂ (11,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C и выливали в интенсивно перемешиваемый водный 1М раствор NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (428 мг, 63%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (42 мг, 11%). ЖХ-МС: t_R = 0,85 минуты; ES+: 677,26. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 40,2 минуты.

Пример 77

{2-Хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,93 мл) добавляли к раствору соединения L59 (700 мг, 0,773 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и нейтрализовали водным 10% раствором Na ₂CO₃. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (410 мг, 75%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (83 мг, 18%). ЖХ-МС: t_R = 0,79 минуты; ES+: 705,18. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,5 минуты.

Пример 78

(2-Хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)-метил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,83 мл) добавляли к раствору соединений L60 (739 мг, 0,814 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,66 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли водный 10% раствор Na₂CO₃ для нейтрализации смеси. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (534 мг, 93%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (118 мг, 23%). ЖХ-МС: t_R = 0,72 минуты; ES+: 708,27. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 16,2 минуты.

Пример 79

(2-Хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,83 мл) добавляли к раствору соединений L61 (637 мг, 0,785 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,66 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли водный насыщенный раствор NaHCO₃ до достижения pH 7. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомер (466 мг, 83%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 13%). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 710,21. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 36,7 минуты.

Пример 80

(2-Хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 11,0 мл) добавляли к раствору соединений L62 (810 мг, 1,03 ммоль) в CH₂ Cl₂ (11,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли водный 1М раствор NaOH (40 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (670 мг, 95%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (112 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 0,75 минуты; ES+: 686,59. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 40,5 минуты.

Пример 81

(2-Хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 7,0 мл) добавляли к раствору соединений L63 (700 мг, 0,876 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и добавляли водный 1М раствор NaOH до достижения pH >12. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH ₂Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (605 мг, 99%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 45%), получая указанное в заголовке соединение (110 мг, 19%). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 698,32. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 39,1 минуты.

Пример 82

[2-Хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 13,0 мл) добавляли к раствору соединений L64 (990 мг, 1,24 ммоль) в CH₂ Cl₂ (13,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли водный 1М раствор NaOH (40 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (571 мг, 66%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 18%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 698,60. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 27,5 минуты.

Пример 83

{2-Хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 3,70 мл) добавляли к раствору соединения L65 (607 мг, 0,75 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и выливали в интенсивно перемешиваемый водный 10% раствор Na₂CO₃. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (530 мг, 99%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (53 мг, 10%). ЖХ-МС: t_R = 0,90 минуты; ES+: 709,22. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 27,1 минуты.

Пример 84

{2-Хлор-5-[(циклопропанкарбониламино)метил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 14 мл) добавляли к раствору соединений L66 (1030 мг, 1,27 ммоль) в CH₂ Cl₂ (14 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и выливали в интенсивно перемешиваемый водный 10% раствор Na₂CO₃. Слои разделяли и добавляли водный 1М раствор NaOH (40 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO ₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (630 мг, 70%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 22%). ЖХ-МС: t_R = 0,79 минуты; ES+: 712,56. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 27,0 минуты.

Пример 85

Метиловый эфир (4-хлор-3-{[((3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифторфенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбонил)циклопропиламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,80 мл) добавляли к раствору соединения L67 (616 мг, 0,770 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,70 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и выливали в интенсивно перемешиваемый водный 10% раствор Na₂CO₃ (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (530 мг, 98%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 10%). ЖХ-МС: t_R = 0,89 минуты; ES+: 699,17. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 27,4 минуты.

Пример 86

Метиловый эфир {4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензил}карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 1,25 мл) добавляли к раствору соединений L68 (190 мг, 0,237 ммоль) в CH₂ Cl₂ (2,37 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 80 минут при комнатной температуре и выливали в интенсивно перемешиваемый водный 10% раствор Na ₂CO₃ (7,00 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S, 4'R)-диастереоизомером (163 мг, 98%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 14%). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 702,25. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 23,5 минуты.

Пример 87

Метиловый эфир {4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензил}карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 3,25 мл) добавляли к раствору соединений L69 (630 мг, 0,786 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,90 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 80 минут при комнатной температуре и выливали в интенсивно перемешиваемый водный 10% раствор Na ₂CO₃ (23,0 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (550 мг, 99%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 22%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 702,48. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 26,6 минуты.

Пример 88

[5-(2-Ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 6,4 мл) добавляли к раствору соединений L70 (1,36 г, 1,70 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли для нейтрализации водный насыщенный раствор NaHCO₃. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь экстрагировали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (658 мг, 55%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (184 мг, 28%). ЖХ-МС: t_R = 0,76 минуты; ES+: 700,58. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 21,0 минуты.

Пример 89

[5-(2-Ацетиламино-этил)-2-хлорбензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,35 мл) добавляли к раствору соединений L71 (500 мг, 0,626 ммоль) в CH₂ Cl₂ (3,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли для нейтрализации водный насыщенный раствор NaHCO₃. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь экстрагировали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (209 мг, 48%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 700,66. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 22,8 минуты.

Пример 90

{2-Хлор-5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,00 мл) добавляли к раствору соединений L72 (460 мг, 0,506 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли для нейтрализации водный насыщенный раствор NaHCO₃. Добавляли CH₂Cl₂ и смесь экстрагировали водным 1М раствором HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (270 мг, 75%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (34 мг, 15%). ЖХ-МС: t_R = 0,72 минуты; ES+: 706,23. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 14,0 минуты.

Пример 91

(2-Хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 8,00 мл) добавляли к раствору соединений L73 (740 мг, 0,912 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (707 мг, количественный выход). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 28%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 712,60. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 38,5 минуты.

Пример 92

(2-Хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 7,00 мл) добавляли к раствору соединений L74 (632 мг, 0,805 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (544 мг, 99%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (62 мг, 12%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 684,66. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 38,6 минуты.

Пример 93

{2-Хлор-5-[(циклопропанкарбонил-амино)метил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,00 мл) добавляли к раствору соединений L75 (491 мг, 0,605 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (544 мг, 99%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (71 мг, 16%). ЖХ-МС: t_R = 0,79 минуты; ES+: 712,63. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 24,6 минуты.

Пример 94

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-оксипиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,20 мл) добавляли к раствору соединений L76 (414 мг, 0,515 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4,20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (383 мг, количественный выход). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiralcel OD, изократический элюент B 80%), получая указанное в заголовке соединение (107 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 0,74 минуты; ES+: 704,27. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 22,1 минуты.

Пример 95

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-оксипиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(S)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,00 мл) добавляли к раствору соединений L77 (398 мг, 0,496 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (360 мг, количественный выход). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Chiralcel OD, изократический элюент B 80%), получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 26%). ЖХ-МС: t_R = 0,75 минуты; ES+: 704,27. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 19,1 минуты.

Пример 96

(2-Хлор-5-циклопропилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 7,00 мл) добавляли к раствору соединения L78 (667 мг, 0,824 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и добавляли водный 1М раствор NaOH до тех пор, пока водный слой не показал pH 14. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (581 мг, 99%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (142 мг, 25%). ЖХ-МС: t_R = 0,88 минуты; ES+: 709,54. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 34,6 минуты.

Пример 97

(2-Хлор-5-метилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 6,00 мл) добавляли к раствору соединения L79 (597 мг, 0,762 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и добавляли водный 1М раствор NaOH до тех пор, пока водный слой не показал pH 14. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (518 мг, 99%). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (130 мг, 26%). ЖХ-МС: t_R = 0,86 минуты; ES+: 683,55. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 32,4 минуты.

Пример 98

(2-Хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 5,00 мл) добавляли к раствору соединения L80 (441 мг, 0,553 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и добавляли водный 1М раствор NaOH до тех пор, пока водный слой не показал pH 14. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (398 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (82 мг, 21%). ЖХ-МС: t_R = 0,87 минуты; ES+: 697,56. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 32,2 минуты.

Пример 99

[2-Хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 7,00 мл) добавляли к раствору соединения L81 (640 мг, 0,802 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и добавляли водный 1М раствор NaOH до тех пор, пока водный слой не показал pH 14. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (584 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (141 мг, 25%). ЖХ-МС: t_R = 0,88 минуты; ES+: 697,55. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 24,0 минуты.

Пример 100

(2-Хлор-5-этилкарбамоилметил-бензил)циклопропиламид (3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 2,50 мл) добавляли к раствору соединений L82 (560 мг, 0,701 ммоль) в CH₂ Cl₂ (5,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и добавляли водный насыщенный раствор NaHCO₃. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (300 мг, 61%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (75 мг, 27%). ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты; ES+: 700,27. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,4 минуты.

Пример 101

[2-Хлор-5-(пропиониламино-метил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 7,00 мл) добавляли к раствору соединений L83 (530 мг, 0,663 ммоль) в CH₂ Cl₂ (7,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и выливали в водный 1М раствор NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S, 4'R)-диастереоизомером (410 мг, 88%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 12%). ЖХ-МС: t_R = 0,77 минуты; ES+: 698,62. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 24,6 минуты.

Пример 102

[2-Хлор-5-(2-метилкарбамоил-этил)бензил]циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 8,00 мл) добавляли к раствору соединения L84 (775 мг, 0,972 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (792 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (227 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 0,87 минуты; ES+: 697,62. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 21,4 минуты.

Пример 103

{2-Хлор-5-[2-(2,2-дифторэтиламино)этил]бензил}циклопропиламид (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 6,00 мл) добавляли к раствору соединения L85 (525 мг, 0,571 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток растворяли в CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (460 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (122 мг, 30%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 719,60. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 14,4 минуты.

Пример 104

[5-(2-Ацетиламино-этил)-2-хлор-бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 8 мл) добавляли к раствору соединения L86 (770 мг, 0,964 ммоль) в CH₂ Cl₂ (8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (692 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (211 мг, 31%). ЖХ-МС: t_R = 0,86 минуты; ES+: 698,60. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 18,9 минуты.

Пример 105

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)-1-оксипиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 6 мл) добавляли к раствору соединения L88 (550 мг, 0,685 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (692 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (83 мг, 17%). ЖХ-МС: t_R = 0,81 минуты; ES+: 702,54, хиральная ВЭЖХ колонка: t_R = 41,4 минуты.

Пример 106

[5-Хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 6 мл) добавляли к раствору соединения L87 (600 мг, 0,763 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (534 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (164 мг, 31%). ЖХ-МС: t_R = 0,84 минуты; ES+: 686,61. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,8 минуты.

Пример 107

[2-Хлор-5-(2-метилкарбамоилэтил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 10 мл) добавляли к раствору соединений L89 (230 мг, 0,288 ммоль) в CH₂ Cl₂ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (130 мг, 65%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 21%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 700,63. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 22,1 минуты.

Пример 108

2-Хлор-5-[2-(2,2-дифторэтиламино)этил]бензил}циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 16 мл) добавляли к раствору соединений L90 (772 мг, 0,838 ммоль) в CH₂ Cl₂ (16 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта с помощью ФХ (MeOH/CH₂Cl₂ 1:19) давала указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (210 мг, 35%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 37%). ЖХ-МС: t_R = 0,70 минуты; ES+: 722,65. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 14,0 минуты.

Пример 109

4-Хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]бензиловый эфир метил-карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 10 мл) добавляли к раствору соединений L91 (920 мг, 1,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°C. Смесь разбавляли дополнительным количеством CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (850 мг, количественный выход). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (175 мг, 22%). ЖХ-МС: t_R = 0,78 минуты; ES+: 700,61. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 26,1 минуты.

Пример 110

2-{4-Хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]фенил}этиловый эфир метил-карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 10 мл) добавляли к раствору соединений L92 (920 мг, 1,13 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°C. Смесь разбавляли дополнительным количеством CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (730 мг, 90%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (159 мг, 22%). ЖХ-МС: t_R = 0,79 минуты; ES+: 716,61. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 21,4 минуты.

Пример 111

Метиловый эфир (2-{4-хлор-3-[(циклопропил-{(3'R,4'S)-6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбаминовой кислоты

HCl (4M в диоксане, 3,70 мл) добавляли к раствору соединений L93 (830 мг, 1,47 ммоль) в CH₂ Cl₂ (6,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли дополнительным количеством CH₂Cl₂ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄ , фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. После сушки остатка в высоком вакууме получали неочищенное указанное в заголовке соединение в смеси с его соответствующим (3'S,4'R)-диастереоизомером (496 мг, 47%). Данную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (83 мг, 18%). ЖХ-МС: t_R = 0,80 минуты; ES+: 716,66. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 20,7 минуты.

Пример 112

[2-Хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламид (3'R,4'S)-6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты

HCl (4M в диоксане, 4,00 мл) добавляли к раствору соединения L94 (370 мг, 0,479 ммоль) в CH₂ Cl₂ (4,00 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток разбавляли CHCl₃ и смесь промывали водным 1М раствором NaOH. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке рацемическое соединение (344 мг, количественный выход). Этот рацемат разделяли с помощью ВЭЖХ (Regis Whelk, изократический элюент B 50%), получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 22%). ЖХ-МС: t_R = 0,90 минуты; ES+: 671,61. Хиральная колонка ВЭЖХ: t_R = 15,2 минуты.

Биологические анализы

1. Иммуноферментный анализ (EIA) для оценки накопления AngI и ингибирования ренина.

1.1 Получение конъюгата AngI-BSA

1,3 мг (1 мкмоль) AngI [1-10 (Bachem, H-1680)] и 17 мг (0,26 мкмоль) BSA (Fluka, 05475) растворяли в 4 мл 0,1M фосфатного буфера, pH 7,4, после чего добавляли по каплям 2 мл разведенного в H₂O 1:100 глутаральдегида (Sigma G-5882). Смесь инкубировали в течение ночи при 4°C, затем подвергали диализу против 2 литров 0,9% NaCl, дважды в течение 4 часов при комнатной температуре, с последующим диализом против 2 литров PBS 1Х в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем фильтровали через шприцевый фильтр, 0,45 мкм (Nalgene, Cat. No. 194-2545). Конъюгат может храниться в полипропиленовых пробирках в 0,05% растворе азида натрия при 4°C в течение по крайней мере 12 месяцев.

1.2 Получение MTP (планшетов для микротитрования), покрытых BSA-AngI

Планшеты для микротитрования (MPT384, MaxiSorp^TM, Nunc) инкубировали в течение ночи при 4°C с 80 мкл конъюгата AngI(1-1O)/BSA, разведенного 1:100000 в PBS 1Х в тефлоновом стакане (точное разведение зависит от порции конъюгата), сливали, наполняли 90 мкл блокирующего раствора [0,5% BSA (Sigma A-2153) в PBS 1Х, 0,02% NaN₃] и инкубировали по крайней мере в течение 2 часов при комнатной температуре или в течение ночи при 4°C. В 96-луночные MTP (MaxiSorp(TM), Nunc) наносили 200 мкл конъюгата и блокировали 250 мкл блокирующего раствора, как указано выше, за исключением того, что блокирующий раствор содержал 3% BSA. Планшеты можно хранить в блокирующем растворе при 4°C в течение 1 месяца.

1.3 AngI-EIA в 384-луночном MTP

Планшет MTP, покрытый Angl (1-10)/BSA, промывали 3 раза буфером для промывания (PBS 1Х, 0,01% Tween 20) и заполняли 75 мкл первичного раствора антитела (анти-AngI антисывороточный, предварительно разведенный 1:10 в сыворотке крови лошади), разведенного до конечной концентрации 1:100000 в буфере для анализа (PBS 1Х, 1 мМ EDTA, 0,1% BSA, pH 7,4). 5 мкл рениновой реакционной смеси (или стандарты в буфере для анализа) (см. далее) добавляли к раствору первичного антитела и планшеты инкубировали в течение ночи при 4°C. После инкубирования планшеты промывали 3 раза буфером для промывания и инкубировали со вторичным антителом [против IgG кролика, связанный с пероксидазой хрена (Amersham Bioscience, NA 934V), разведенным 1:2000 в буфере для промывания] в течение 2 часов при комнатной температуре. Планшеты промывали 3 раза буфером для промывания и затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре с раствором субстрата [1,89 мМ ABTS (2,2'-азино-ди(3-этил-бензтиазолинсульфонат)] (Roche Diagnostics, 102 946) и 2,36 мМ H₂O₂ [30%, (Fluka, 95300] в буфере для субстрата (0,1M ацетата натрия, 0,05M дигидрофосфата натрия, pH 4,2). Оптическую плотность (ОП) планшета затем считывали при 405 нм в ридере для микропланшетов (FLUOStar Optima от BMG). Продуцирование AngI во время реакции ренина оценивали количественно путем сравнения OD образца с OD измеренной параллельно стандартной кривой AngI(1-10).

2. Первичный анализ ингибирования ренина: IC₅₀ в буфере, 384-луночный планшет MTP

Применяли анализ ренина, адаптированный на основе описанного ранее анализа (Fischli W. et al, Hypertension, 1991, 18:22-31), который состоит из двух стадий: на первой стадии рекомбинантный ренин человека инкубировали с его субстратом (коммерческий тетрадекапептид субстрата ренина человека) для получения продукта Ангиотензина I (AngI). На второй стадии измеряли количество накопленного AngI (иммуноферментный анализ EIA). Подробное описание данного анализа приведено далее. Анализ EIA весьма чувствителен и хорошо подходит для измерения активности ренина в буфере или плазме крови. Вследствие низкой концентрации ренина, использованной в данном анализе (2 фмоль на пробирку для анализа или 10 пМ), можно измерять аффинности ингибитора в данном первичном анализе для концентаций ниже пМ.

2.1 Методология

Рекомбинантный ренин человека (3 пг/мкл) в буфере для анализа (PBS 1Х, 1 мМ EDTA, 0,1% BSA, pH 7,4), субстрат тетрадекапептида (1-14) человека (Bachem, M-1120) [5 мкМ в 10 мМ HCl], сульфат гидроксихинолина (Fluka, 55100) [30 мМ в H₂O] и буфер для анализа предварительно смешивали при 4°C в соотношении 100:30:10:145, 47,5 мкл на лунку данной полученной смеси переносили в полипропиленовые планшеты (MTP384, Nunc). Тестируемые соединения растворяли и разводили в 100% ДМСО и 2,5 мкл добавляли к предварительной смеси, затем инкубировали при 37°C в течение 3 часов. В конце периода инкубации 5 мкл рениновой реакционной смеси (или стандартов в буфере для анализа) переносили в анализы EIA (как описано выше) и оценивали количество AngI, продуцированного ренином. Рассчитывали процент ингибирования ренина (уменьшение AngI) для каждой концентрации соединения и определяли концентрацию ингибитора ренина, которая вызывала 50% ингибирование активности фермента (IC₅₀ ). Соединения по настоящему изобретению также проявляли очень хорошую биодоступность, и метаболически они являются более стабильными, чем соединения по предшествующему уровню развития данной области.

Примеры ингибирования

Соединение примера №	Значения IC50 [нМ]	Соединение примера №	Значения IC50 [нМ]
1	0,2	50	0,24
4	0,2	60	0,26
11	0,3	67	0,63
13	0,8	77	0,22
18	0,5	83	0,18
26	0,14	93	0,38
34	0,1	102	0,08
42	0,26	110	0,39