способ получения бифосфоновых кислот и их солей

Формула изобретения

1. Способ получения соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли



где R1 представляет собой алкильную, арилалкильную, ароматическую или гетероароматическую группу, включающий взаимодействие соединения карбоновой кислоты формулы II, или ее соли,



в которой R1 имеет вышеуказанные значения, с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора в апротонном полярном растворителе, выбранном из N,N'-диметилэтиленмочевины (DMEU), N,N'-диметилпропиленмочевины (DMPU), 1-метил-2-пирролидона (NMP) или смеси двух или более данных соединений.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий добавление гидролизующего агента.

3. Способ по п.2, в котором гидролизующий агент представляет собой воду.

4. Способ по п.1, где R1 имеет одно из нижеследующих значений:

Структура R1	Химическое название конечного продукта
R1=CH3	Этидроновая кислота
	Золедроновая кислота
	Ризедроновая кислота
	Памидроновая кислота
	Алендроновая кислота
	Ибандроновая кислота

5. Способ по п.1, в котором карбоновая кислота представляет собой 3-пиридилуксусную кислоту или ее соль.

6. Способ по п.1, в котором карбоновая кислота представляет собой 1-имидазолилуксусную кислоту или ее соль.

7. Способ по п.2, в котором апротонный полярный растворитель способен смешиваться с гидролизующим агентом.

8. Способ по п.1, в котором растворитель представляет собой N,N'-диметилэтиленмочевину (DMEU).

9. Способ по п.1, в котором взаимодействие карбоновой кислоты, фосфористой кислоты и трихлорида фосфора осуществляют при температуре от 20 до 100°С.

10. Способ по п.1, в котором взаимодействие карбоновой кислоты, фосфористой кислоты и трихлорида фосфора осуществляют при температуре от 40 до 70°С.

11. Способ по п.1, в котором соединение формулы I выделяют в виде бифосфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли непосредственно из реакционной смеси без удаления реакционного растворителя.

12. Способ по п.1, в котором бифосфоновую кислоту получают из реакционной смеси после добавления воды.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения бифосфоновых кислот и их солей.

Бифосфоновые соединения, известные как бифосфонаты, образуют класс фармацевтически активных веществ, применяемых для лечения костных заболеваний и дисфункций, связанных с метаболизмом кальция. Такие заболевания включают, но не ограничиваются этим, остеопороз, болезнь Педжета и остеолитический метастаз.

Бифосфонаты являются аналогами эндогенного вещества, известного как пирофосфорная кислота, которая является природным ингибитором резорбции кости. Пирофосфорная кислота характеризуется P-O-P связью. Однако пирофосфорную кислоту нельзя использовать в качестве терапевтического агента, поскольку P-O-P связь подвергается быстрому ферментному гидролизу, поэтому пирофосфорная кислота имеет короткий период полувыделения из организма. Следовательно, существует необходимость в синтетических аналогах пирофосфорных кислот, которые не так легко гидролизуются. Бифосфонаты являются синтетическими аналогами пирофосфорной кислоты, в которых центральный атом кислорода замещен атомом углерода - образуя P-C-P связь - как представлено в формуле I. Данная модификация позволяет бифосфонатам быть более устойчивыми к ферментному гидролизу, приводя к более высокому периоду полувыделения из организма (t ₅₀), достаточному для влияния на костный метаболизм. В результате бифосфонаты являются полезными терапевтически активными веществами.

Бифосфонаты имеют следующую общую структуру:

Формула I

в которой R1 может иметь следующие, неограничивающие значения, представленные в Таблице.

Таблица
Структура R1	Химическое название конечного продукта
	Этидроновая кислота
	Золедроновая кислота
	Ризедроновая кислота
	Памидроновая кислота
	Алендроновая кислота
	Ибандроновая кислота

Бифосфонаты обычно синтезируют способом, включающим обработку карбоновой кислоты, или ее соли, в присутствии фосфористой кислоты (H ₃PO₃) и трихлорида фосфора (PCl₃).

Известные способы получения бифосфонатных соединений имеют ряд недостатков, включая затвердевание реакционной смеси, что ведет к трудностям при подготовке способа к промышленному производству и воспроизводимости выходов.

Европейский патент EP 0186405 описывает способ синтеза бифосфонатов, включающий взаимодействие карбоновой кислоты с H₃PO₃ и PCl₃ в инертном полярном растворителе, который представляет собой хлорбензол, при температуре примерно 100°C. Процедура, описанная в указанном патенте, не предоставляет дополнительной технической информации, но из представленного краткого реферата можно заключить, что существуют серьезные технические вопросы, которые следует преодолеть для того, чтобы осуществить данный способ в условиях крупномасштабного производства.

Способ, описанный в EP 0186405, имеет ряд недостатков. Данные недостатки включают требование добавлять реагент PCl₃ к реакционной смеси при температуре выше, чем температура кипения данного реагента. Это делает необходимым добавление реагента при небезопасной адиабатической температуре, особенно при более значительных реакционных объемах, что снижало охлаждающую способность. Кроме того, происходит затвердевание реакционной смеси с образованием стеклообразного твердого вещества. После завершения реакции происходит реакция гидролиза в результате добавления воды (гидролизующий агент); однако реакционный растворитель не смешивается с водой, поэтому необходимо удалять реакционный растворитель декантацией, перед добавлением воды. Это вводит дополнительную технологическую стадию. Более того, добавление гидролизующего агента может инициировать неконтролируемую экзотермическую реакцию вследствие разрушения включений PCl₃, которые могут присутствовать в отвержденной реакционной массе. Дальнейший недостаток состоит в том, что способ имеет неустойчивый выход.

Европейский патент EP 1243592 описывает альтернативный способ синтеза бифосфонатов. Данный способ отличается от способа, раскрытого в EP 0186405, тем, что в нем используют фторбензол в качестве реакционного растворителя, и в процедуру выделения продукта были внесены незначительные изменения, чтобы выделить соединение бифосфоната в одну реакционную стадию. Однако данные изменения не устранили проблему затвердевания реакционной смеси.

Известны другие способы получения бифосфонатов, использующие альтернативные реакционные растворители.

Известно использование метансульфоновой кислоты в качестве реакционного растворителя (J. Org. Chem. 1995, 60; 8310-8312). Использование метансульфоновой кислоты минимизирует затвердевание реакционной смеси, но сообщенный выход является очень низким. Кроме того, метансульфоновая кислота обладает токсичностью и создает экологические проблемы, и следует избегать ее использования в промышленных процессах.

Европейский патент EP 1656386 описывает синтетический способ получения бифосфонатов, который использует сульфолан в качестве реакционного растворителя. Сульфолан представляет собой растворитель класса II, и хотя данный патент указывает, что реакционная смесь является гомогенной смесью, было обнаружено, что воспроизводство данного способа в промышленном масштабе ведет к трудностям из-за необходимости дистилляции фосфористой кислоты при пониженном давлении.

Европейский патент EP 1252169 описывает способ получения бифосфонатов без растворителя, с более высокими молярными эквивалентами H₃PO ₃:PCl₃, от 5:2 до 10:4, где H₃PO ₃ используют в качестве реагента и растворителя, и в присутствии основания, предпочтительно морфолина. Реакционная смесь описывается как гомогенная система в виде вязкого масла, способная к перемешиванию, но только при высоких температурах, которые являются нежелательными.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения соединения бифосфоновой кислоты, включающий взаимодействие соединения карбоновой кислоты или ее соли с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора в апротонном полярном растворителе.

Согласно предпочтительному варианту осуществления предлагается способ получения соединения бифосфоновой кислоты общей формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли,

Формула I

включающий взаимодействие соединения карбоновой кислоты формулы II, или ее соли,

Формула II

в которой R1 представляет собой алкильную, арилалкильную, ароматическую или гетероароматическую группу, с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора в апротонном полярном растворителе, необязательно включающий добавление гидролизующего агента. Обычно, добавление гидролизующего агента следует после завершения основной реакции. Предпочтительно добавляют гидролизующий агент. Можно использовать любой подходящий гидролизующий агент, хотя предпочтительным гидролизующим агентом является вода.

Таким образом, в одном варианте осуществления предлагается способ получения соединения бифосфоновой кислоты общей формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли,

Формула I

включающий взаимодействие соединения карбоновой кислоты формулы II, или ее соли,

Формула II

в которой R1 представляет собой алкильную, арилалкильную, ароматическую или гетероароматическую группу, с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора в апротонном полярном растворителе с последующим добавлением воды.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что использование смеси карбоновой кислоты, H₃PO ₃ и PCl₃ в присутствии апротонного полярного растворителя в результате дает реакционную смесь в форме гомогенной дисперсии, которую можно перемешивать при температуре, например, около 20°C или выше, устраняя проблему затвердевания реакционной смеси при более низких температурах.

Авторы изобретения также обнаружили, что использование смеси карбоновой кислоты, H₃PO₃ и PCl₃ в присутствии апротонного полярного растворителя предоставляет несколько дополнительных преимуществ. Данные дополнительные преимущества включают повышенную безопасность, поскольку смесь образует гомогенную дисперсию, которую можно перемешивать. Другим преимуществом изобретения является улучшенный выход: выходы выше, чем выходы, описанные для способов предшествующего уровня техники.

Авторы изобретения обнаружили, что способ по настоящему изобретению имеет укороченный цикл обработки и упрощенное выделение продукта, и его удобно использовать для крупномасштабного промышленного производства.

Другое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что способ относится к зеленой химии , поскольку используются растворители класса II и стехиометрические количества реагентов.

Авторы изобретения обнаружили, что способ дает возможность выделить бифосфоновые кислоты и их фармацевтически приемлемые соли с высокой чистотой, в одностадийной реакции, и с более высокими и воспроизводимыми выходами.

Настоящий способ предпочтительно включает взаимодействие карбоновой кислоты формулы II, или ее соли,

Формула II

в которой R1 представляет собой алкильную, арилалкильную, ароматическую или гетероароматическую группу, с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора в апротонном полярном растворителе.

Алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алифатическую углеводородную группу. Примеры алкильной группы включают метил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и аналогичные группы. Разветвленный алкил обозначает неразветвленный алкил, замещенный низшим алкилом (то есть, алкильной группой, имеющей меньшее число атомов углерода в цепи по сравнению с неразветвленным алкилом). Метил является предпочтительной алкильной группой. Необязательно, алкил может представлять собой замещенный алкил. Замещенные алкилы включают алкильные группы, в которых один или несколько атомов водорода замещены функциональной группой, такой как, например, гидроксигруппа или амино (-NH₂) группа. Предпочтительные замещенные алкилы включают (CH₂) ₃NH₂ и (CH₂)₄NH₂ . Необязательно, алкильная группа представляет собой гетероалкильную группу. Термин гетероалкильная группа включает неразветвленные или разветвленные алкильные группы, где один или несколько атомов углерода были замещены гетероатомом, таким как азот, сера или кислород. Предпочтительно гетероатом представляет собой атом азота. Предпочтительной гетероалкильной группой является, например, (CH₂)₃NCH ₃(CH₂)₄CH₃.

Под арилалкилом понимают арильную группу, которая замещена неразветвленным или разветвленным алкилом (как определено выше). Арил обозначает ароматический циклический углеводород, такой как, например, фенил или нафтил.

Термин ароматическая группа включает группы, включающие в себя сопряженные плоские циклические системы, имеющие делокализованные электроны. Ароматические группы могут включать, например, 5- или 6-членные циклы. Ароматические группы включают моноциклические и полициклические ароматические группы. Например, ароматические группы включают фенил, нафтил и аналогичные. Необязательно, ароматические группы могут быть замещенными, например, алкильной группой.

Под гетероароматической группой понимают ароматическую группу, определенную выше, которая содержит в цикле один или несколько неуглеродных атомов, таких как кислород, азот или сера. Например, гетероароматические группы включают пиридил, пиримидил, пиразолил и аналогичные. Необязательно, гетероароматическая группа может быть замещенной.

Предпочтительно R1 выбран из следующих ниже групп:

Структура R1	Химическое название конечного продукта
	Этидроновая кислота
	Золедроновая кислота
	Ризедроновая кислота
	Памидроновая кислота
	Алендроновая кислота
	Ибандроновая кислота

Реакцию осуществляют в апротонном полярном растворителе. Можно использовать любой подходящий апротонный полярный растворитель. Предпочтительные растворители включают N,N'-диметилэтиленмочевину (DMEU), N,N'-диметилпропиленмочевину (DMPU), 1-метил-2-пирролидон (NMP), ацетонитрил или смеси двух или более данных соединений. DMEU представляет собой особенно предпочтительный полярный апротонный растворитель. Предпочтительной смесью растворителей является смесь DMEU и ацетонитрила. DMEU и ацетонитрил можно использовать в любом подходящем соотношении по объему. Однако предпочтительное отношение DMEU к ацетонитрилу составляет 75:25 по объему.

Необязательно, способ дополнительно включает добавление гидролизующего агента, предпочтительно воды. Предпочтительно способ дополнительно включает добавление гидролизующего агента. Если гидролизующий агент используется, полярный апротонный растворитель можно преимущественно выбрать так, чтобы он был способен смешиваться с гидролизующим агентом, поскольку это ведет к упрощению процедур выделения продукта реакции. Предпочтительным гидролизующим агентом является вода, поэтому преимущественно апротонный полярный растворитель способен смешиваться с водой. Например, DMEU способен смешиваться с водой, поэтому DMEU представляет собой предпочтительный полярный апротонный растворитель.

Взаимодействие карбоновой кислоты, фосфористой кислоты и трихлорида фосфора можно осуществить при любой подходящей температуре. Предпочтительной является температура реакции от 20°C до 100°C. Более предпочтительно температура реакции составляет от 30°C до 85°C. Наиболее предпочтительной является температура реакции от 40°C до 70°C.

Соединение бифосфоната формулы (I), или его соль, предпочтительно выделяют непосредственно из реакционной смеси без удаления реакционного растворителя.

Предпочтительно бифосфоновую кислоту (I) получают из реакционной смеси после добавления воды. Более предпочтительно соль бифосфоновой кислоты выделяют из реакционной смеси способом, включающим добавление воды, регулирование рН и добавление спирта, предпочтительно C₁-C₅ спирта.

Следующие ниже примеры предназначены для иллюстрации особенно предпочтительных вариантов осуществления и не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1:

Получение натриевой соли ризедроновой кислоты:

Смесь 3-пиридилуксусной кислоты (7,5 г; 0,0432 моль) и H₃PO₃ (5,31 г; 0,0648 моль) в N,N'-диметилэтиленмочевине (DMEU) (30 мл) нагревают до температуры от 40°C до 50°C. К полученной в результате суспензии медленно добавляют PCl₃ (7,5 мл; 0,0852 моль). Полученную в результате смесь нагревают до температуры от 50°C до 60°C и перемешивают, пока реакция не завершится. Завершение реакции контролируют ВЭЖХ. К реакционной смеси медленно добавляют воду и полученный в результате раствор нагревают при перемешивании при температуре от 80°C до 100°C, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и рН регулируют до рН примерно от 8 до 9 водным раствором гидроксида натрия. Полученный в результате раствор фильтруют и рН раствора регулируют до рН от 4,5 до 5,0. Добавляют этанол, после чего происходит осаждение твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат под вакуумом при температуре от 45°C до 55°C до постоянной массы. Получают 8,9 г натриевой соли ризедроновой кислоты, гемипентагидрата (молярный выход: 60%) с ВЭЖХ чистотой выше, чем 99,5% по площади [Выход рассчитывают в пересчете на сухое вещество].

Продукт охарактеризовали следующим образом:

¹ H ЯМР (D₂O) =3,40 (т, 2H, CH₂); 7,70 (дд, 1H, СН); 8,20 (дм, 1H, СН); 8,40 (д, 1H, СН); 8,64 (с, 1H, СН)

³¹P ЯМР (D₂O) =18,26

Рентгеноструктурный анализ 2 /°=8,9, 12,2, 12,9, 24,6, другие пики 2 /°=13,5, 19,8, 27,8, 31,3

Пример 2:

Получение ризедроновой кислоты, свободная кислота:

Смесь 3-пиридилуксусной кислоты (25 г; 0,142 моль) и H₃PO₃ (17,7 г; 0,216 моль) в N,N'-диметилэтиленмочевине (DMEU) (100 мл) нагревают до температуры от 40°C до 50°C. К полученной в результате суспензии медленно добавляют PCl₃ (25,2 мл; 0,284 моль). Полученную в результате смесь нагревают до температуры от 50°C до 60°C и перемешивают, пока реакция не завершится. Завершение реакции контролируют ВЭЖХ. К реакционной смеси медленно добавляют воду и полученный в результате раствор нагревают при перемешивании при температуре от 80°C до 100°C, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и рН регулируют до рН примерно от 8 до 9 водным раствором гидроксида натрия. Полученный в результате раствор фильтруют и рН раствора регулируют до рН от 1,5 до 2,0. Добавляют этанол, после чего происходит осаждение твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат под вакуумом при температуре от 45°C до 55°C до постоянной массы.

Продукт охарактеризовали следующим образом:

¹H ЯМР (D₂O) =3,35 (т, 2H, CH₂); 7,71 (дд, 1H, CH); 8,36 (д, 1H, CH); 8,44 (д, 1H, CH); 8,62 (с, 1)

Пример 3:

Получение неочищенной ризедроновой кислоты, свободная кислота:

Смесь 3-пиридилуксусной кислоты (7,5 г; 0,0432 моль) и H₃ PO₃ (5,31 г; 0,0648 моль) в N,N'-диметилэтиленмочевине (DMEU) (30 мл) нагревают до температуры от 40°C до 50°C. К полученной в результате суспензии медленно добавляют PCl ₃ (7,5 мл; 0,0852 моль). Полученную в результате смесь нагревают до температуры от 50°C до 60°C и перемешивают, пока реакция не завершится по данным ВЭЖХ. К реакционной смеси медленно добавляют воду и полученный в результате раствор нагревают при перемешивании до температуры от 80°C до 100°C, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат под вакуумом при температуре от 45°C до 55°C до постоянной массы. Получают 12,9 г неочищенной ризедроновой кислоты.

Пример 4:

Получение золедроновой кислоты, свободная кислота:

Смесь 1-имидазолилуксусной кислоты (25 г; 0,1538 моль) и H₃PO₃ (18,9 г; 0,2306 моль) в N,N'-диметилэтиленмочевине (DMEU) (150 мл) нагревают до температуры от 40°C до 50°C. К полученной в результате суспензии медленно добавляют PCl ₃ (26 мл; 0,3076 моль). Полученную в результате смесь нагревают до температуры от 50°C до 60°C и перемешивают, пока реакция не завершится по данным ВЭЖХ. К реакционной смеси медленно добавляют воду и полученный в результате раствор нагревают при перемешивании до температуры от 80°C до 100°C, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и рН регулируют до рН примерно от 8,0 до 9,0 водным раствором гидроксида натрия. Полученный в результате раствор фильтруют и рН раствора регулируют до рН от 1,5 до 2,0. Добавляют этанол, и происходит осаждение твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат под вакуумом при температуре от 45°C до 55°C до постоянной массы. Получают 25,7 г золедроновой кислоты (молярный выход: 85,6%) с ВЭЖХ чистотой более чем 99,5% по площади [Выход рассчитывают в пересчете на сухое вещество].

Продукт охарактеризовали следующим образом:

¹H ЯМР (D₂O) =4,71 (т, 2H, CH₂); 7,28 (дд, 1H, CH); 7,44 (дд, 1H, CH); 8,62 (с, 1H, CH)

³¹P ЯМР (D₂O) =16,03.