1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью
Классы МПК: | C07F9/40 их эфиры A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон A61P31/10 противогрибковые средства |
Автор(ы): | Хусаинова Наркис Габбасовна (RU), Бердников Евгений Александрович (RU), Черкасов Рафаэль Асхатович (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина" (ГОУ ВПО КГУ) (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-01-29 публикация патента:
27.07.2011 |
Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике в качестве препаратов с фунгицидной активностью. Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего высокой фунгицидной активностью. Сущность заявленного технического решения заключается в синтезе 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина - соединения общей формулы: [(i-PrO)2P(O)CH=C(i-Pr)NHCH 2CH2CH2OCH2CH2 ]2O, обладающего фунгицидным действием. 1 табл.
Формула изобретения
1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин - соединение общей формулы C32H66N 2O9P2: [(i-PrO)2P(O)CH=C(i-Pr)NHCH 2CH2CH2OCH2CH2 ]2O, обладающее фунгицидным действием.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике.
Известно, что бисфосфонаты, функционализированные аминогруппой, обладают биологической активностью [1, 2]. Так, препараты фосамакс, памидронат натрия, ибандронат натрия (группа аминобисфосфонатов) используются для лечения остеопорозов [3]. Но противогрибковая активность соединений этой химической группы в литературе не описана.
Используемые в настоящее время противогрибковые препараты: канестен (клотримазол, производное имидазола), нитрофунгин (действующее вещество - 2-хлор-4-нитрофенол), орунгал(производное триазола), ламизил (тербинафтина гидрохлорид) - не относятся к производным аминофосфоновой кислоты [4].
Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего высокой фунгицидной активностью. Решение этой задачи позволит значительно увеличить возможность воздействия на грибковые микроорганизмы и расширить ассортимент веществ с фунгицидной активностью.
Задача решается на основе синтеза 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина (I) - не описанного ранее в литературе нового соединения общей формулы C32H66N2O9 P2, проявляющего эффективную фунгицидную активность. Соединение (I) получают взаимодействием диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамином
Выделение соединения (I) в виде густого масла осуществляют с использованием известного приема - переосаждением из CH2Cl2.
Пример 1.
К 3.7 г диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенил-фосфоновой кислоты прибавляли 1.6 г 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина. Реакционную смесь выдерживали в течение 5 часов при температуре 20°C, затем переосаждением из CH2Cl2 очищали от избытка непредельного фосфоната и сушили в вакууме водоструйного насоса. Получено 2.3 г (выход 68%) соединения (I).
Состав соединения (I) подтвержден элементным анализом.
Найдено, %: C 55.73; H 9.79. C32H 66N2O9P2. Вычислено, %: C 56.11; H 9.65. Анализ ИК, ЯМР 1H и 31 P спектральных данных подтверждает для соединения (I) структуру 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина.
В ИК спектре соединения (I) исчезает полоса валентных колебаний алленовой триады (1955 см-1) и появляются интенсивные полосы 1210 (P=O), 1583 (С=C) и 3296 см-1 (NH).
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d 6), , м.д.: 1.13 (д, 12H, 3JHH 7.0, (С Н3)2СН-C=); 1.27 (д, 12Н, 3 JHH 6.1, СН3(СН3)СНО); 1.29 (д, 12Н, 3JHH 6.1, СН3(С Н3)СНО); 1.81 (м, 4Н, NHCH2CH 2CH2O); 3.02 (м, 4H, NHCH2 CH2CH2O); 3.38-3.65 (м, 16Н, (СН3 )2СН-, -СН2-O-CH 2CH2O-, РСН=); 4.47 (д.септ., 4Н, 3JHH 6.1 Гц, 3JHH 8.6 Гц, СН3(СН3)СНО); 6.10 (м, 2H, NH).
Спектр ЯМР 31P (ДМСО-d 6), , м.д.: 26.0.
Об отсутствии имино-формы соединения (I) свидетельствует наличие в спектре ЯМР 1 H мультиплетного сигнала протона аминогруппы при 6.10 м.д. и отсутствие сигнала метиленовых протонов при атоме фосфора в области 2-3 м.д. с 2JHH 22.0 Гц, а также присутствие дублетного сигнала метильных протонов изопропильной группы в области 1.13 м.д. (3JHH 7.0) и отсутствие двух характерных дублетов неэквивалентных метильных групп при sp2-гибридизованном атоме углерода подтверждает структуру соединения (I). Сигнал олефинового протона соединения (I), находящегося в геминальном положении к фосфорильной группе, перекрывается с сигналами метиленовых протонов при атоме кислорода триоксатридекандиамина.
В ходе скринингового исследования чувствительности микроорганизмов к соединению (I) установлена его высокая эффективность в качестве фунгицидного средства в широком диапазоне концентраций по отношению к контрольному штамму дрожжевых грибов Candida albicans.
Для испытания чувствительности грибов Candida albicans использовали промышленную среду Сабуро (Санкт-Петербург).
Пример 2.
После автоклавирования (1 атм, 120°C) указанную среду разливали по чашкам Петри толщиной 4 мм, затем подсушивали 15 минут при температуре 37-40°C в термостате. На готовые чашки Петри засевали штрихом бактериологической петлей суточную культуру микроорганизмов Candida albicans. Затем на секторы наносили по 0.2 мл вещества (I) с концентрацией 1%, 0.1%, 0.01%, 0.001%, 0.0001%, 0.00001%, 0.000001%. После этого опытные чашки Петри инкубировали в термостате при температуре 37°C в течение 18-24 часов. Вещество (I) водонерастворимое, поэтому для получения растворов определенной концентрации использовали диметилсульфоксид. Параллельно с опытными чашками Петри использовали контрольные чашки Петри:
1. Чашки с испытуемыми дрожжевыми грибами Candida albicans для выявления их ростовых свойств.
2. Чашки с нанесенными растворами испытуемого вещества (I) и с растворителем для учета их стерильности.
Таблица | ||||||||
Результаты исследования чувствительности Candida albicans к соединению | ||||||||
конц. в-ва | 1% | 0,1% | 0,01% | 0,001% | 0,0001% | 0,00001% | 0,000001% | 0,0000001% |
Candida albicans | + | + | + | + | + | + | + | + |
Знак + в таблице означает 100% гибель Candida albicans при указанной концентрации вещества (I), т.е. полную чувствительность этих микроорганизмов к веществу.
Соединения, аналогичные данному по структуре, составу и биологической активности, ранее в литературе не описаны.
Таким образом, впервые синтезирован 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий высокой фунгицидной активностью и позволяющий расширить ассортимент используемых в медицинской практике антимикотических препаратов.
Литература
1. Ch.E.McKenna, B.A.Kashemirov, Z.Li.Synthetic. Approaches to biologically active Bisphosphonates and Phosphonocarboxylates / Book of Abstr. of XIV International Conference on Phosphorus Chemistry. Cincinnati, Ohio, USA, 1998. LT7-1.
2. P.Musto. The Rolle of Bisphosphonates for the Treatment of Bone Disease in Multiple Myeloma / Leukemia & Lymphoma. 1998. Vol.31, № 5-6. P.453.
3. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. M.: Новая волна, 2005 г. С.690.
4. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М.: Астра ФармСервис, 1995 г., 1170 с.
Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон
Класс A61P31/10 противогрибковые средства