1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью

Классы МПК:C07F9/40 их эфиры 
A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон
A61P31/10 противогрибковые средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина" (ГОУ ВПО КГУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-01-29
публикация патента:

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике в качестве препаратов с фунгицидной активностью. Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего высокой фунгицидной активностью. Сущность заявленного технического решения заключается в синтезе 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина - соединения общей формулы: [(i-PrO)2P(O)CH=C(i-Pr)NHCH 2CH2CH2OCH2CH2 ]2O, обладающего фунгицидным действием. 1 табл.

Формула изобретения

1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин - соединение общей формулы C32H66N 2O9P2: [(i-PrO)2P(O)CH=C(i-Pr)NHCH 2CH2CH2OCH2CH2 ]2O, обладающее фунгицидным действием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике.

Известно, что бисфосфонаты, функционализированные аминогруппой, обладают биологической активностью [1, 2]. Так, препараты фосамакс, памидронат натрия, ибандронат натрия (группа аминобисфосфонатов) используются для лечения остеопорозов [3]. Но противогрибковая активность соединений этой химической группы в литературе не описана.

Используемые в настоящее время противогрибковые препараты: канестен (клотримазол, производное имидазола), нитрофунгин (действующее вещество - 2-хлор-4-нитрофенол), орунгал(производное триазола), ламизил (тербинафтина гидрохлорид) - не относятся к производным аминофосфоновой кислоты [4].

Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего высокой фунгицидной активностью. Решение этой задачи позволит значительно увеличить возможность воздействия на грибковые микроорганизмы и расширить ассортимент веществ с фунгицидной активностью.

Задача решается на основе синтеза 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина (I) - не описанного ранее в литературе нового соединения общей формулы C32H66N2O9 P2, проявляющего эффективную фунгицидную активность. Соединение (I) получают взаимодействием диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамином

1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин,   обладающий фунгицидной активностью, патент № 2425050

Выделение соединения (I) в виде густого масла осуществляют с использованием известного приема - переосаждением из CH2Cl2.

Пример 1.

К 3.7 г диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенил-фосфоновой кислоты прибавляли 1.6 г 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина. Реакционную смесь выдерживали в течение 5 часов при температуре 20°C, затем переосаждением из CH2Cl2 очищали от избытка непредельного фосфоната и сушили в вакууме водоструйного насоса. Получено 2.3 г (выход 68%) соединения (I).

Состав соединения (I) подтвержден элементным анализом.

Найдено, %: C 55.73; H 9.79. C32H 66N2O9P2. Вычислено, %: C 56.11; H 9.65. Анализ ИК, ЯМР 1H и 31 P спектральных данных подтверждает для соединения (I) структуру 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина.

В ИК спектре соединения (I) исчезает полоса валентных колебаний алленовой триады (1955 см-1) и появляются интенсивные полосы 1210 (P=O), 1583 (С=C) и 3296 см-1 (NH).

Спектр ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d 6), 1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин,   обладающий фунгицидной активностью, патент № 2425050 , м.д.: 1.13 (д, 12H, 3JHH 7.0, (С Н3)2СН-C=); 1.27 (д, 12Н, 3 JHH 6.1, СН3(СН3)СНО); 1.29 (д, 12Н, 3JHH 6.1, СН3 Н3)СНО); 1.81 (м, 4Н, NHCH2CH 2CH2O); 3.02 (м, 4H, NHCH2 CH2CH2O); 3.38-3.65 (м, 16Н, (СН3 )2СН-, -СН2-O-CH 2CH2O-, РСН=); 4.47 (д.септ., 4Н, 3JHH 6.1 Гц, 3JHH 8.6 Гц, СН3(СН3НО); 6.10 (м, 2H, NH).

Спектр ЯМР 31P (ДМСО-d 6), 1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин,   обладающий фунгицидной активностью, патент № 2425050 , м.д.: 26.0.

Об отсутствии имино-формы соединения (I) свидетельствует наличие в спектре ЯМР 1 H мультиплетного сигнала протона аминогруппы при 6.10 м.д. и отсутствие сигнала метиленовых протонов при атоме фосфора в области 2-3 м.д. с 2JHH 22.0 Гц, а также присутствие дублетного сигнала метильных протонов изопропильной группы в области 1.13 м.д. (3JHH 7.0) и отсутствие двух характерных дублетов неэквивалентных метильных групп при sp2-гибридизованном атоме углерода подтверждает структуру соединения (I). Сигнал олефинового протона соединения (I), находящегося в геминальном положении к фосфорильной группе, перекрывается с сигналами метиленовых протонов при атоме кислорода триоксатридекандиамина.

В ходе скринингового исследования чувствительности микроорганизмов к соединению (I) установлена его высокая эффективность в качестве фунгицидного средства в широком диапазоне концентраций по отношению к контрольному штамму дрожжевых грибов Candida albicans.

Для испытания чувствительности грибов Candida albicans использовали промышленную среду Сабуро (Санкт-Петербург).

Пример 2.

После автоклавирования (1 атм, 120°C) указанную среду разливали по чашкам Петри толщиной 4 мм, затем подсушивали 15 минут при температуре 37-40°C в термостате. На готовые чашки Петри засевали штрихом бактериологической петлей суточную культуру микроорганизмов Candida albicans. Затем на секторы наносили по 0.2 мл вещества (I) с концентрацией 1%, 0.1%, 0.01%, 0.001%, 0.0001%, 0.00001%, 0.000001%. После этого опытные чашки Петри инкубировали в термостате при температуре 37°C в течение 18-24 часов. Вещество (I) водонерастворимое, поэтому для получения растворов определенной концентрации использовали диметилсульфоксид. Параллельно с опытными чашками Петри использовали контрольные чашки Петри:

1. Чашки с испытуемыми дрожжевыми грибами Candida albicans для выявления их ростовых свойств.

2. Чашки с нанесенными растворами испытуемого вещества (I) и с растворителем для учета их стерильности.

Таблица
Результаты исследования чувствительности Candida albicans к соединению
1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин,   обладающий фунгицидной активностью, патент № 2425050
конц. в-ва1% 0,1% 0,01%0,001% 0,0001% 0,00001%0,000001% 0,0000001%
Candida albicans + ++ ++ ++ +

Знак + в таблице означает 100% гибель Candida albicans при указанной концентрации вещества (I), т.е. полную чувствительность этих микроорганизмов к веществу.

Соединения, аналогичные данному по структуре, составу и биологической активности, ранее в литературе не описаны.

Таким образом, впервые синтезирован 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий высокой фунгицидной активностью и позволяющий расширить ассортимент используемых в медицинской практике антимикотических препаратов.

Литература

1. Ch.E.McKenna, B.A.Kashemirov, Z.Li.Synthetic. Approaches to biologically active Bisphosphonates and Phosphonocarboxylates / Book of Abstr. of XIV International Conference on Phosphorus Chemistry. Cincinnati, Ohio, USA, 1998. LT7-1.

2. P.Musto. The Rolle of Bisphosphonates for the Treatment of Bone Disease in Multiple Myeloma / Leukemia & Lymphoma. 1998. Vol.31, № 5-6. P.453.

3. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. M.: Новая волна, 2005 г. С.690.

4. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М.: Астра ФармСервис, 1995 г., 1170 с.

Класс C07F9/40 их эфиры 

способ получения n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов -  патент 2529199 (27.09.2014)
способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты -  патент 2527977 (10.09.2014)
энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот -  патент 2512499 (10.04.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью -  патент 2506085 (10.02.2014)
диарилалкилфосфонаты и способы их получения -  патент 2503683 (10.01.2014)
производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок -  патент 2485129 (20.06.2013)
новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения -  патент 2485121 (20.06.2013)
способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) -  патент 2463095 (10.10.2012)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)

Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон

производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза -  патент 2490015 (20.08.2013)
производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 -  патент 2483072 (27.05.2013)
никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью -  патент 2471787 (10.01.2013)
фармацевтическая композиция "мицереброфон", обладающая ноотропной активностью -  патент 2441657 (10.02.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
составы, обладающие липидопонижающими свойствами -  патент 2428973 (20.09.2011)
диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью -  патент 2420532 (10.06.2011)
средство для профилактики или лечения невропатии -  патент 2337682 (10.11.2008)
новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы -  патент 2327700 (27.06.2008)

Класс A61P31/10 противогрибковые средства

фунгицидное средство -  патент 2525911 (20.08.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью -  патент 2504536 (20.01.2014)
конъюгаты госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, способы их получения и противовирусные средства на их основе -  патент 2499002 (20.11.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения -  патент 2497521 (10.11.2013)
фотосенсибилизатор для антимикробной фотодинамической терапии -  патент 2497518 (10.11.2013)
состав для антисептической обработки кожи -  патент 2491108 (27.08.2013)
Наверх