нафталиндионовые соединения

Формула изобретения

Способ лечения язв при диабетической стопе, включающий местное введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: (R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил ацетата («ASK») и (R)-5,8-дигидрокси-2-(1-гидрокси-4-метилпент-3-енил)нафталин-1,4-диона-(«SK»).

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/790259, поданной 7 апреля 2006 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Воспаление является защитной реакцией организма на повреждение, инфекцию или стимулирование антигенами. При некоторых состояниях воспаление сохраняется в течение длительного времени после устранения причины. Например, воспаление часто сопутствует дерматиту, астме и симптомам, связанным с ангиогенезом. Было разработано значительное количество терапевтических средств, предназначенных для подавления нежелательных воспалительных реакций. Тем не менее, многие из них не являются удовлетворительными вследствие низкой эффективности или побочных эффектов. Таким образом, сохраняется потребность в новых способах лечения нежелательного воспаления.

Микробные инфекции являются главной причиной воспаления. Например, инфекция, вызванная Propionibacterium acnes, ведет к обыкновенным угрям (прыщам), язвам кожи и связанному с ними воспалению. Для лечения инфекций, вызванных P.acnes или другими микробами, обычно применяют антибиотики. Однако, поскольку у микроорганизмов имеется тенденция к появлению устойчивости к действию лекарственных препаратов, по-прежнему ведется поиск новых терапевтических средств для лечения микробных инфекций.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, предназначенным для лечения расстройств, связанных с воспалением, или микробных инфекций.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности 5-липоксигеназы или лечения акне, псориаза, хронического атопического дерматита или инфекционных язв кожи с применением нафталиндионового соединения формулы (I)

,

где каждый из заместителей R₁ и R₄ независимо представляет собой H, C₁ -C₆ алкил или C(O)R_a; каждый из заместителей R₂, R₃, R₅ и R₇ независимо представляет собой H, галоген, циано, аминотио, C₁ -C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ арилсульфонил, C₁-C₆ алкил, OR_b, SR_b или NHR_b; R₆ представляет собой C ₁-C₆ алкил или C(O)R_c; и каждый из заместителей R₈ и R₉ независимо представляет собой H, галоген, циано, аминотио, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ арилсульфонил, C ₁-C₆ алкил или OR_d; где каждый из фрагментов R_a и R_c независимо представляет собой C₁-C₆ алкил; и где каждый из фрагментов R_b и R_d независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил.

Ссылаясь на формулу (I), одной из подгрупп описанных выше нафталиндионовых соединений, являются такие соединения, в которых R₆ представляет собой C(O)R_c. В этих соединениях R _c может представлять собой CH₃, CH(CH₃ )₂, CH=CH(CH₃)₂ или CH(CH ₃)(CH₂CH₃); каждый из заместителей R₁, R₂, R₃, R₄, R ₅ и R₇ может представлять собой H; и каждый из заместителей R₈ и R₉ может представлять собой CH₃. В число типовых нафталиндионовых соединений входят:

(R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил ацетат,

(S)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил ацетат,

(R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил изобутират,

(S)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил изобутират,

(R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил 3-метилбут-2-еноат,

(S)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил 3-метилбут-2-еноат,

(R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил 2-метилбутаноат и

(S)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил 2-метилбутаноат.

Термин «алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному, линейному или разветвленному углеводородному фрагменту, такому как -CH₃, -CH ₂-CH=CH₂ или разветвленному -C₃H ₇. В число упомянутых алкильных групп в настоящей заявке входят как замещенные, так и незамещенные фрагменты. Возможные заместители алкильных групп включают, не ограничиваясь перечисленными, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, C₃-C₈ циклоалкил, C₅ -C₈ циклоалкенил, C₃-C₂₀ циклоалкил, C₁-C₂₀ гетероциклоалкил, C₁-C ₁₀ алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, амино, C₁-C₁₀ алкиламино, C₁ -C₂₀ диалкиламино, ариламино, диариламино, гидроксил, галоген, тио, C₁-C₁₀ алкилтио, арилтио, C₁-C₁₀ алкилсульфонил, арилсульфонил, ациламино, аминоацил, аминотиоацил, амидино, гуанидино, уреидо, циано, нитро, ацил, тиоацил, ацилокси, карбоксил и эфир карбоновой кислоты.

Указанные выше нафталиндионовые соединения также могут применяться при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами, например, Propionibacterium acnes, или способствовать излечению изъязвления кожи, вызванного микробной инфекцией. Примеры инфекций включают также пустулезный дерматит. Конкретно, субъекту при наличии такой необходимости можно вводить эффективное количество указанных нафталиндионовых соединений или композиций на их основе.

Кроме того, в объем настоящего изобретения входит (1) применение описанных выше соединений при лечении кожных заболеваний, опосредованных 5-липоксигеназой (например, псориаза и хронического атопического дерматита) или микробной инфекцией (например, акне), или лечение инфекционных язв кожи; и (2) применение описанных соединений при производстве лекарственных средств для указанных применений.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие отличительные признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения будут ясны из описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение частично основано на неожиданных данных, согласно которым некоторые нафталиндионовые соединения проявляют эффективность при ингибировании 5-липоксигеназы и при ингибировании роста ряда микроорганизмов. Эти ферменты имеются в некоторых клетках, например, вырабатывающих лейкотриены. 5-липоксигеназа представляет собой ключевой фермент, необходимый для биосинтеза лейкотриенов, то есть важных медиаторов воспалительных и аллергических процессов. Соответственно, указанные нафталиндионовые соединения могут применяться для лечения воспалительных расстройств, например, связанных с воспалением дерматитов, за счет ингибирования активности 5-липоксигеназы.

Соответственно, в объем настоящего изобретения входит композиция, которая содержит подходящий носитель и одно или несколько нафталиндионовых соединений, описанных выше в разделе «сущность изобретения». Указанная композиция может представлять собой фармацевтическую композицию, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель, или косметическую композицию, которая содержит подходящий косметически приемлемый носитель. Предпочтительно, нафталиндионовые соединения добавляют к композиции в форме чистых соединений. Термин «чистое соединение» относится к соединению, в основном свободному от молекул естественных примесей, например, имеющему чистоту не менее 75% в пересчете на сухую массу. Чистоту можно измерять любым подходящим стандартным способом, например анализом ВЭЖХ. Описанные выше нафталиндионовые соединения могут быть синтезированы химическим путем или выделены из трав. Например, их можно выделить из растений семейства Boraginaceae, в т.ч. Arnebia euchroma (Royle) Johnst., Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc., Lappula myosotis V.Wolf и Onosma paniculatum Bur. et Franch.

Примеры композиций по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь перечисленными, продукты питания, добавки к пище, питательные добавки, а также косметические и фармацевтические препараты. Они могут иметь форму таблеток, суспензий, имплантатов, растворов, эмульсий, капсул, порошков, сиропов, жидких композиций, мазей, лосьонов, кремов, паст, гелей и т.п.

В качестве пищевых добавок можно включать дополнительные питательные компоненты, такие как минеральные соли или аминокислоты. Пищевая композиция также может представлять собой напиток или продукт питания. В настоящей заявке термины «напиток» и «продукт питания» служат для обозначения в широком смысле всех видов жидких и твердых/полутвердых веществ, соответственно, которые применяются для кормления животных и для поддержания нормального или ускоренного роста животных, включая человека. Примеры напитков включают, не ограничиваясь перечисленными, напитки на основе чая, соки, кофе и молоко. Примеры пищевых продуктов включают желе, выпечные изделия, каши, шоколадные изделия, закуски, травяные экстракты, молочные продукты (например, мороженное и йогурт), соевые продукты (например, тофу) и продукты из риса.

Композиции по настоящему изобретению могут включать носитель. В зависимости от вида композиции носитель может быть подходящим пищевым носителем, косметическим носителем или фармацевтически приемлемым носителем. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, не ограничиваясь перечисленными, биосовместимые носители, вспомогательные вещества, добавки и разбавители, для получения композиции, применимой в виде дозированной формы.

«Фармацевтически приемлемый носитель» после введения субъекту или нанесения на поверхность тела субъекта не вызывает нежелательных физиологических эффектов. Носитель фармацевтической композиции должен быть «приемлемым» также и в том смысле, чтобы он был совместим с действующим ингредиентом и, предпочтительно, был способен стабилизировать его. Одно или несколько солюбилизирующих средств могут применяться в качестве фармацевтических носителей для доставки действующего нафталиндионового соединения. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&C Yellow #10.

Описанные выше композиции в любой из описанных выше форм могут применяться для лечения расстройств, связанных с воспалением, или инфекций, вызванных рядом микроорганизмов. Например, они могут применяться при лечении пятнистых высыпаний, сыпей, фарингита, карбункулов, ожогов, анальных язв, язв при диабетической стопе, геморроя, инфицированных струпьев, пролежней, поверхностных ран или мокнущих дерматитов. Термин «лечение» относится к введению эффективного количества композиции по настоящему изобретению субъекту, у которого имеется одно из перечисленных выше заболеваний или состояний, симптомы такого заболевания или предрасположенность к такому заболеванию или состоянию, с целью достижения терапевтического эффекта, например, излечения, облегчения, изменения, улучшения или предотвращения заболевания или состояния, их симптомов или предрасположенности к ним.

Заболевания, связанные с воспалением, характеризуются местным или системным, острым или хроническим воспалением. Примеры включают воспалительные дерматозы (например, дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, аллергическую сыпь, некротический васкулит, кожный васкулит, аллергический васкулит, эозинофильный миозит, полимиозит, дерматомиозит и эозинофильный фасциит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), аллергические заболевания легких (например, аллергический пневмонит, эозинофильную пневмонию, аллергические реакции замедленного типа, интерстициальные болезни легких или ILD, идиопатический легочный фиброз и ILD, связанные с ревматоидным артритом), псориаз, астму и аллергический ринит. В число примеров входят также аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения гравис, диабет, возникающий в юношеском возрасте, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, анкилозирующий спондилит, системный склероз и рассеянный склероз), острые и хронические воспалительные заболевания (например, системная анафилаксия или аллергическая реакция, лекарственные аллергии, аллергия на укусы насекомых, отторжение аллотрансплантата и заболевания «трансплантат против хозяина»), синдром Шегрена, вирусная инфекция иммунодефицита человека, рак (например, раковые заболевания мозга, груди, простаты, ободочной кишки, почек, яичников, щитовидной железы, легких и кроветворной системы), а также метастазы опухолей.

Термин «эффективное количество» относится к количеству действующего нафталиндионового соединения, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта у подвергаемого лечению субъекта. Специалист в данной области техники отдает себе отчет, что эффективные дозировки будут меняться в зависимости от типа подвергаемого лечению заболевания, пути введения, применения наполнителя и возможности совместного применения с другими видами терапевтического лечения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться парентерально, перорально, назально, ректально, топически или буккально. Термин «парентерально» в настоящей заявке относится к подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, интралезиональной (в пораженную область), или внутричерепной инъекции, а также к любому способу инфузии.

Стерильная композиция, предназначенная для инъекции, может являться раствором или суспензией в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения, например, раствором в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые могут найти применение по настоящему изобретению, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно применяют нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). При получении пригодных для инъекции составов применимы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и их глицериновые производные, такие как оливковое масло и касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее средство на основе спиртов с длинной цепью, карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие средства. С целью получения составов по настоящему изобретению также могут применяться другие обычно используемые ПАВ или стабилизаторы, такие как Tween или Span, или другие подобные эмульгирующие средства или средства для улучшения биодоступности, которые обычно употребляются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

Композициям для перорального введения можно придавать вид любой лекарственной формы, применимой для перорального приема, в т.ч. капсул, таблеток, эмульсий и водных суспензий, дисперсий и растворов. В случае таблеток, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Разбавители, применимые для перорального введения в форме капсул, включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Если перорально вводят водные суспензии или эмульсии, действующий ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе в комбинации с эмульгирующим или суспендирующим средством. Если это желательно, могут быть добавлены определенные подсластители, вкусоароматические добавки или красители.

Назальный аэрозоль или композиция для ингаляции могут быть получены в соответствии с методиками, хорошо известными в технике производства фармацевтических составов. Например, такая композиция может быть получена в виде раствора в физиологическом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей всасывания для улучшения биодоступности, фторуглеводородов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в технике.

Композиция, включающая действующее нафталинсодержащее соединение, также может применяться в форме суппозиториев для ректального введения.

Композиция для местного применения содержит безопасное и эффективное количество дерматологически приемлемого носителя, подходящего для нанесения на кожу. Композиции для местного нанесения главным образом могут являться твердыми, полутвердыми, кремами или жидкостями. Они могут представлять собой косметологический или дерматологический продукт в форме мази, лосьона, пены, крема, геля, эмульсии, суспензии или раствора. Ниже приведены подробности, относящиеся к дерматологически приемлемым носителям.

Описанные выше нафталиндионовые соединения могут быть подвергнуты предварительному отбору по их эффективности при лечении указанных выше заболеваний с помощью исследований in vitro (смотрите примеры 1-5 ниже) с последующим подтверждением результатов экспериментами на животных и клиническими испытаниями. Другие способы также должны быть ясны рядовому специалисту в данной области техники.

Композиции по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или в комбинации с другими биологически активными ингредиентами. Самостоятельно или в комбинации с другими действующими ингредиентами композиция может вводиться субъекту в виде одной дозы или нескольких доз в течение определенного периода времени. Различные схемы введения должны быть ясны специалисту в данной области техники. Диапазоны вводимых дозировок композиций являются такими диапазонами, которые достаточны для достижения желаемого эффекта. Дозировка не должна быть такой высокой, чтобы вызвать какие-либо вредные побочные эффекты, например нежелательные перекрестные реакции и т.п. Как правило, дозировка должна меняться в зависимости от возраста, массы, пола, состояния и степени развития этого состояния у субъекта, а также намеченной цели. Дозировка может быть определена специалистом в данной области техники без лишнего экспериментирования. Дозировку можно регулировать в случае возникновение любых противопоказаний, непереносимости либо подобных состояний. Специалист в данной области техники может легко оценить такие факторы и на основании этой информации определить, какую конкретную эффективную концентрацию композиции по настоящему изобретению следует применять для достижения намеченной цели.

В объем настоящего изобретения входят также косметические композиции. Эти композиции содержат безопасное и эффективное количество дерматологически приемлемого носителя, который подходит для местного нанесения на кожу. Это делает возможным доставку действующего нафталиндионового соединения и других необязательных компонентов к коже в подходящей концентрации (концентрациях). Такой носитель может действовать как разбавитель, диспергирующее средство, растворитель и т.п., гарантируя, что действующие вещества нанесены на выбранную целевую область и равномерно распределены по ней в надлежащей концентрации. Носитель может быть твердым, полутвердым или жидким. Предпочтительно косметической композиции придают форму лосьона, крема или геля, в частности такого, который обладает достаточной густотой или пределом текучести для предотвращения осаждения действующих веществ. Носитель может быть инертным или сам по себе обладать определенной полезностью для кожи. Кроме того, он должен быть химически или физически совместим с описанными в настоящем изобретении действующими компонентами и не должен ненадлежащим образом ухудшать стабильность, эффективность или другие полезные свойства, присущие композиции.

Тип носителя, применяемого в косметической композиции, зависит от типа формы выпуска композиции. Косметическая композиция может быть изготовлена в виде широкого разнообразия форм выпуска, например, известных в технике. Эти формы включают, не ограничиваясь перечисленными, лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи, мази, пасты и муссы. Эти формы выпуска могут содержать несколько типов носителей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, растворы, аэрозоли, эмульсии, гели, твердые носители и липосомы.

Предпочтительные носители могут содержать дерматологически приемлемый гидрофильный разбавитель. Подходящие гидрофильные разбавители включают воду, органические гидрофильные разбавители, такие как C₁ -C₄ одноатомные спирты и низкомолекулярные гликоли и полиолы (включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль с молекулярной массой, например, 200-600), полипропиленгликоль с молекулярной массой, например, 425-2025, глицерин, бутиленгликоль, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексантриол, этанол, изопропанол, сложные эфиры сорбита, этоксилированные простые эфиры, пропоксилированные простые эфиры, а также их комбинации. Композиция предпочтительно включает не менее примерно 60% гидрофильного разбавителя.

Предпочтительные носители также содержат эмульсию, имеющую гидрофильную фазу, в частности водную фазу, и гидрофобную фазу, например, липид, масло или маслянистое вещество. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, гидрофильная фаза должна быть диспергирована в гидрофобной фазе, или наоборот, для образования соответственно гидрофильной или гидрофобной дисперсной и непрерывной фаз, в зависимости от ингредиентов композиции. Термин «дисперсная фаза», то есть термин хорошо известный специалисту в данной области техники, относится к фазе, которая существует в форме небольших частиц или капелек, взвешенных в непрерывной фазе и окруженных ею. Дисперсная фаза известна также как внутренняя или дискретная фаза. Эмульсия может быть или может содержать (например, в случае трехфазной или другой мультифазной эмульсии) эмульсию «масло в воде» или эмульсию «вода в масле», например, эмульсию «вода в силиконе». Эмульсии «масло в воде», как правило, содержат от 1% до 50% (предпочтительно от 1% до 30%) дисперсной гидрофобной фазы и от 1% до 99% (предпочтительно от 40% до 90%) непрерывной гидрофильной фазы; эмульсии «вода в масле», как правило, содержат от 1% до 98% (предпочтительно от 40% до 90%) дисперсной гидрофильной фазы и от 1% до 50% (предпочтительно от 1% до 30%) непрерывной гидрофобной фазы. Эмульсия может также включать гелевый каркас, например, описанный в работе G.M.Eccleston, Application of Emulsion Stability Theories to Mobile and Semisolid O/W Emulsions, Cosmetics and Toiletries, vol.101, November 1996, p.73-92, включенной в настоящую заявку посредством ссылки. Предпочтительными композициями по настоящему изобретению являются эмульсии «масло в воде».

Предпочтительные примеры косметических композиций по настоящему изобретению имеют кажущуюся вязкость от примерно 5000 до примерно 200000 мПа·с. Например, предпочтительные лосьоны имеют кажущуюся вязкость от примерно 10000 до примерно 40000 мПа·с; и предпочтительные кремы имеют кажущуюся вязкость от примерно 30000 до примерно 160000 мПа·с. Кажущуюся вязкость можно определить с применением вискозиметра Brookfield DVII RV со шпинделем TD при 5 об/мин, или эквивалентном приборе. Вязкость определяют для композиции после того как композиции дали какое-то время для стабилизации после ее приготовления, как правило не менее 24 часов после приготовления при температуре 25°С±1°С и комнатном давлении. Кажущуюся вязкость композиции измеряют при температуре 25°С±1°С после 30 секундного вращения шпинделя.

Косметическую композицию по настоящему изобретению обычно готовят таким образом, чтобы ее значение pH составляло 9,5 или менее и в основном значение pH находилось в пределах от 4,5 до 9, более предпочтительно от 5 до 8,5. Некоторым композициям, в частности композициям, содержащим дополнительное действующее средство, такое как салициловая кислота, требуется более низкое значение pH для того, чтобы дополнительное действующее вещество было полностью эффективным. Эти композиции составляют таким образом, чтобы их значение pH было от 2,5 до 5, более предпочтительно от 2,7 до 4.

Косметические композиции могут содержать широкий круг необязательных компонентов при условии, что такие необязательные компоненты физически и химически совместимы с описанными в настоящей заявке основными компонентами и не влияют нежелательным образом на их стабильность, эффективность или другие полезные свойства, связанные с рассматриваемыми композициями. Необязательные компоненты могут быть диспергированы, растворены и т.п. в носителе описываемых композиций.

Типовые необязательные компоненты включают мягчительные средства, абсорбенты масел, противомикробные средства, связующие вещества, буферные средства, денатурирующие средства, косметические вяжущие средства, поверхностные аналгетики, средства для формирования пленок, увлажнители, средства для придания непрозрачности, отдушки, пигменты, средства для обезболивания и заживления кожи, консерванты, пропелленты, средства для улучшения проникновения в кожу, растворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, очищающие средства, загустители, солюбилизаторы, воски, солнцезащитные средства, средства для загара в отсутствии солнца, антиоксиданты и/или поглотители свободных радикалов, хелатирующие средства, средства против акне, противовоспалительные средства, отшелушивающие средства/скрабы, органические гидроксикислоты, витамины и натуральные экстракты. Кроме того, в настоящем изобретении могут применяться материалы, примеры которых описаны в Harry's Cosmeticology, 7th Ed., Harry & Wilkinson (Hill Publishers, London 1982); в Pharmaceutical Dosage Forms-Disperse Systems; Lieberman, Rieger & Banker, Vols. 1 (1988) & 2 (1989); Marcel Decker,. Inc.; в The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, 2nd. Ed., deNavarre (VanNostrand 1962-1965); и в The Handbook of Cosmetic Science and Technology, 1st Ed. Knowlton & Pearce (Elsevier 1993).

Косметические композиции по настоящему изобретению в основном получают традиционными способами, известными в технике изготовления композиций для местного применения. Такие способы обычно включают смешивание ингредиентов на протяжении одной или нескольких стадий до относительно однородного состояния, при нагревании или в его отсутствии, охлаждении, приложении вакуума и т.п.

Описываемые косметические композиции применимы для регулирования или улучшения состояния кожи, включая регулирование видимых или тактильно ощущаемых морщин или неоднородностей на коже, например, видимых или тактильно ощущаемых складок или неоднородностей структуры или цвета кожи, более конкретно, связанных с воспалением кожи, старением или другими внутренними факторами (например, биохимическими изменениями кожи) или внешними факторами (например, ультрафиолетовым излучением, загрязнением окружающей среды, ветром, жарой, низкой влажностью, действием жестких ПАВ или абразивов).

Регулирование состояния кожи может быть проведено профилактически или терапевтически. Профилактическое регулирование включает отсрочку появления, уменьшение или предотвращение видимых или тактильно ощущаемых складок или неоднородностей кожи. С другой стороны, терапевтическое регулирование включает улучшение, уменьшение, минимизацию или уничтожение таких складок или неоднородностей. Регулирование состояния кожи включает улучшение ощущения от внешнего вида кожи, например, обеспечение более гладкого более ровного вида или ощущения, или уменьшение признаков старения.

Местное нанесение косметических композиций на кожу осуществляют в безопасных и эффективных количествах. Наносимое количество, частота нанесения и период применения изменяются в широких пределах в зависимости от содержания действующих веществ в данной композиции и желаемого уровня регулирования. Как правило, композицию можно наносить один раз в день. Однако частота нанесения может меняться от примерно одного раза в неделю до примерно трех раз в день или более.

Косметические композиции по настоящему изобретению обеспечивают видимое улучшение состояния кожи в основном немедленно после нанесения композиции на кожу. Такое немедленное улучшение включает покрытие или маскирование дефектов кожи, таких как структурные неоднородности (включая неоднородности, связанные с воспалением кожи или старением, например увеличенные поры) или обеспечение более однородного тона или цвета кожи. Кроме того, композиции обеспечивают видимое улучшение состояния кожи после систематического местного нанесения, например в течение одной недели, одного года или времени жизни субъекта.

Регулирование состояния кожи предпочтительно осуществляется нанесением композиции в форме кожного лосьона, крема, косметического средства и подобных средств, которые предназначены для того, чтобы оставаться на коже в течение продолжительного периода времени для достижения какого-либо эстетического, профилактического, терапевтического или другого результата, то есть композиций, «остающихся» на месте нанесения. После нанесения на кожу такая «остающаяся» композиция предпочтительно находится на коже в течение периода времени от как минимум 15 минут и вплоть до 12 часов.

Приведенные далее конкретные примеры следует считать лишь иллюстративными, а не ограничивающими каким бы то ни было образом остальное содержание настоящего описания изобретения. Утверждается, что без дальнейшей разработки специалист в данной области техники, основываясь на настоящем описании, способен реализовать настоящее изобретение во всей его полноте. Все публикации, цитированные в настоящей заявке, включены в нее во всей их полноте посредством ссылок. Далее, любой из предложенных ниже механизмов ни в коем случае не ограничивает каким бы то ни было образом заявленный объем изобретения.

Пример 1

Некоторые соединения были выделены из Arnebia euchorma (Royle) Johnst. Конкретно, 1,65 кг травы замачивали в 32 л ацетона на 3 дня, после чего фильтровали через фильтр 200 меш. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая травяной экстракт. Сто миллиграммов этого экстракта растворяли в 50 мл 100% метанола. Раствор обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут и фильтровали через 0,45 мкм мембрану. Полученную смесь подвергали ВЭЖХ и элюировали 75% метанолом. С помощью ВЭЖХ было обнаружено и разделено шесть соединений. Условия проведения аналитической ВЭЖХ были следующими: подвижная фаза: (A) H₂O:CH₃CN:AcOH=800 мл:200 мл:10 мл, (B) H₂O:CH₃CN:MeOH:AcOH=100 мл:450 мл:450 мл:1 мл; скорость потока 0,8 мл/мин; детектирование на длине волны 515 нм; температура колонки 40°С; градиент линейный от 10%B до 100%B; время проведения хроматографического разделения 60 минут.

Для каждого из соединений объединяли содержащие его фракции. Из объединенных фракций в вакууме удаляли растворитель, получая остаток. Каждый из остатков распределяли между этилацетатом и водой. Водную фракцию отбрасывали. Затем в вакууме удаляли этилацетат, получая (R)-5,8-дигидрокси-2-(1-гидрокси-4-метилпент-3-енил)нафталин-1,4-дион («SK»), (R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил ацетат («ASK»), 5,8-дигидрокси-2-(4-метилпент-3-енил)нафталин-1,4-дион («DSK»), (R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил изобутират («ISK»), (R)-1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-(метилпент-3-енил) , -диметилакрилат («BSK») и 1-(5,8-дигидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-4-метилпент-3-енил 2-метилбутаноат («MBSK»). Каждое из выделенных соединений исследовали под микроскопом для определения цвета, состояния, формы кристаллов и внешнего вида. Результаты приведены ниже в таблице 1:

Таблица 1
Соединения, выделенные из Arnebia euchorma
Обозначение	SK	ASK	BSK	DSK	ISK	MBSK
Внешний вид	Игольчатые кристаллы	Игольчатые кристаллы	Масло	Кристалл. порошок	Кристалл. порошок	Масло
Цвет	Коричневый	Бордовый	Бордовый	Темно-красный	Коричневый	Каштановый
Время удерживания при аналитической ВЭЖХ (мин)	35,0	40,0	48,5	45,0	46,5	49,0

Пример 2:

Влияние приведенных выше соединений (1 или 10 мкМ), а также экстрактов, полученных из Arnebia euchorma, на активность 5-липоксигеназы исследовали способом, который являлся модификацией способа, описанного в Carter et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1991, 256(3):929-937 и Safayhi et al., Planta Medica, 2000,66:110-113. Было обнаружено, что они ингибируют активность 5-липоксигеназы. В качестве положительного контроля использовали нордигидрогваяретовую кислоту (NDGA), галлат эпигаллокатехина-3 (EGCG) и Ciclpirox Olamin. Результаты суммированы в приведенных ниже таблицах 2A и 2B:

Известно, что 5-липоксигеназа является ключевым ферментом в биосинтезе лейкотриенов, то есть важных медиаторов воспалительных и аллергических процессов. Полученные результаты позволяют предположить, что испытанные соединения обладают двойной противовоспалительной и антиаллергической активностью. Описанные эксперименты повторяли с использованием других концентраций соединений. Были получены аналогичные результаты.

Пример 3

Описанные выше соединения и экстракты исследовали для определения их активности против Propionibacterium acnes, то есть бактерии, вызывающей обыкновенные угри (прыщи). Конкретно исследовали ингибирование роста бактерий (ATCC6919) соединениями и экстрактами в соответствии со способом, представляющим собой модификацию способа, описанного в Modugno et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1994, 38:2362-2368 и Misiek et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, 1973, 3:40-48 (1973). Результаты суммированы ниже в таблице 3.

Полученные результаты показывают, что все испытанные соединения и экстракты могут применяться при лечении инфекций, вызванных Propionibacterium acnes.

Пример 4

Описанные выше соединения и экстракты исследовали для определения их активности против Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus, то есть бактерия, которая обычно образует колонии на коже и слизистых оболочках человека, может вызывать различные кожные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, пневмонию, бактериемию и пищевые отравления. Хотя большинство штаммов этой бактерии чувствительно ко многим антибиотикам (например, метициллину), некоторые штаммы устойчивы к антибиотикам.

В этом примере ингибирующее влияние упомянутых выше соединений на рост метициллин-устойчивых Staphylococcus aureus (ATCC33591) исследовали способом, представляющим собой модификацию способа, описанного в Modugno et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1994, 38:2362-2368 и Misiek et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, 1973, 3:40-48 (1973). Результаты суммированы ниже в таблице 4.

Полученные результаты показывают, что испытанные соединения и экстракты могут применяться при лечении инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, например, метициллин-устойчивыми Staphylococcus aureus («MRSA»).

Описанные выше эксперименты с бактериями Staphylococcus aureus и Propionibacterium acnes повторяли с использованием различных концентраций соединений. Эффективные диапазоны концентраций суммированы ниже в таблице 5:

Пример 5

Исследовали активность SK и ASK против Candida albicans. Candida albicans (иногда именуемая monilia) представляет собой грибок, который обычно присутствует на коже и слизистых оболочках, например, влагалища, рта или заднего прохода. Кроме того, он может переноситься кровотоком и поражать горло, кишечный тракт и клапаны сердца. Этот грибок вызывает такие инфекции, как кандидозный стоматит, опрелость, молочницу (широко известную в качестве грибковой инфекции), кандидозный онихомикоз, паронихию, баланит, а также поражения пищевода и пищеварительного тракта. При попадании в кровоток инфекция может поражать почки, сердце, легкие, глаза или другие органы, вызывая высокую температуру, озноб, анемию и в некоторых случаях сыпь или шок. В настоящей работе ингибирующее действие упомянутых выше соединений или экстрактов на рост Candida albicans (ATCC10231) исследовали способами, представлявшими собой модификацию способов, описанных в Modugno et al., и Misiek et al., (смотрите выше). Результаты суммированы ниже в таблице 6:

Таблица 6
Активность против Candida albicans
Соединения	Доза (мкг/мл)	Результаты
SK	10	+
ASK	30	+

Полученные результаты показывают, что SK, а также ASK и экстракты могут применяться при лечении инфекций, вызванных Candida albicans.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Все отличительные признаки изобретения, раскрытые в настоящем описании, могут быть скомбинированы в любую комбинацию. Каждый из раскрытых в описании элементов может быть заменен другим элементом, служащим той же, эквивалентной или подобной цели. Так, например, если прямо не указано на другое, каждый раскрытый элемент изобретения является только примером родовой совокупности эквивалентных или аналогичных элементов.

Исходя из приведенного описания специалист в данной области техники может легко установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не выходя за пределы сути и объема изобретения, может осуществить различные изменения и модификации изобретения, чтобы адаптировать его к различным применениям и условиям. Таким образом, другие варианты осуществления также входят в объем приведенной ниже формулы изобретения.