способ прогнозирования генерализации процесса при злокачественных опухолях костей

Формула изобретения

Способ прогнозирования генерализации процесса при злокачественных опухолях костей, включающий химиотерапию и биохимическое исследование, отличающийся тем, что у больных перед первым и последующими курсами неоадъювантного лечения, состоящими из плазмафереза аутоплазмохимиотерапии, определяют концентрацию в крови витамина Е, оценивают направленность ее динамики от курса к курсу и при снижении содержания витамина по сравнению с предыдущим этапом исследования констатируют генерализацию процесса, а при его повышении или отсутствии изменений констатируют стабилизацию процесса, уменьшение размера опухоли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано при оценке злокачественного течения заболеваний у детей и подростков с остеогенной саркомой и саркомой Юинга на этапах химиотерапевтического лечения.

В течение последнего десятилетия среди детского и подросткового населения во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости злокачественными опухолями, в том числе и саркомами костей (Давыдов и соавт., «Современные аспекты организации детской онкологической помощи в Российской Федерации», 2002 г.). Независимо от клеточной природы сарком, развивающихся либо в опорной ткани (остеогенная саркома), либо из элементов костного мозга (саркома Юинга), важное место в лечении больных первым вариантом опухолей или ведущее место при лечении второго варианта патологии принадлежит химиопрепаратам. При этом одним из важных аспектов является возможность своевременной оценки эффективности и состояния злокачественного процесса для адекватной коррекции лечебной тактики.

Известен «Способ диагностики рака» с использованием свободных полиаминов в качестве биохимических опухолевых маркеров при нефробластоме у детей (см. О.В.Балицкая, Н.К.Берлинских, Н.Г.Конопенко. «Вопросы онкологии», 1992. Т.38 № 6, с.674). Спермин и путресцин являются факторами роста, им принадлежит важная роль в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. Развитие опухоли сопровождается нарушением метаболизма полиаминов, что приводит к их интенсивному выходу из клеток в биологические жидкости (кровь, моча). Исходя из этого авторы определяли содержание свободных полиаминов к плазме крови и форменных элементах крови. У детей с данной патологией их содержание превышало норму в форменных элементах крови в 92,4% случаев, в плазме - в 63% случаев. После хирургического удаления опухоли у 58% детей отмечалось снижение содержания полиаминов. Представленные авторами данные свидетельствуют о том, что определение свободных полиаминов в форменных элементах крови на фоне развивающийся опухоли до начала лечения можно считать достаточно информативным тестом наличия злокачественного процесса. Кроме того, рассматриваемый способ предложен для использования при опухолях другой локализации. Недостатком данного способа является также необходимость одновременного определения нескольких показателей, что затрудняет быстрое получение лабораторного ответа.

Известен способ прогнозирования течения онкологических заболеваний (пат. № 2018835 от 11.XI.90. Бюл. № 16 от 30.08.94). Предлагаемый способ основан на определении содержания гистамина в лимфоцитах и нейтрофилах крови больных в течение 4-45 суток с расчетом величины отношения предыдущего показателя к последующему. При величине отношения более 0,9 прогнозируют осложнение течения заболевания в виде развития рецидивов и метастазов. Недостатком данного способа прогнозирования является отсутствие исследований в отношении показательности его использования для индивидуализации характера развития саркомы костей.

Известен способ прогноза при остеосаркомах у детей с помощью моноклональных антител Ki 67 (Петросян А.С.и соавт. Прогностические факторы остеосарком у детей. «Детская онкология», 2003, № 2, с.40), выбранный в качестве прототипа. Авторы исследования установили, что при саркомах костей индекс связывания указанных антител составляет в среднем 9,7%, статистически достоверно превышая аналогичный показатель при доброкачественных опухолях костной ткани. Одновременно было показано, что экспрессия данного антигена коррелировала со степенью биологической агрессивности опухоли и с клиническим течением заболевания. Однако в отношении данного способа прогноза отсутствуют соответствующие исследования по вопросу о возможности его использования для индивидуальной оценки особенности течения злокачественности процесса у больных детей на этапах лекарственной противоопухолевой терапии, что не позволяет применять его с подобной целью.

Одним из важнейших условий сохранения и поддержания необходимого статуса разнообразных физиологических процессов является нормальное функционирование системы антиперекисной защиты организма, обеспечивающей нейтрализацию токсичных продуктов перекисного окисления для предупреждения их повреждающего влияния на клетки и ткани. Различные патологические процессы, в том числе и развитие злокачественной опухоли, сопровождаются интенсификацией процессов пероксидации (Меньщикова Е.Б. и соавт., «Окислительный стресс», 2006). Участниками системы антиперекисной защиты является наряду с ферментами (супероксидисмутазой, глутатионтрансферазой, каталазой) большое число соединений разных классов, сочетающих специфические физиологические функции с антиоксидантными свойствами. К их числу относится, в частности, и витамин Е. На их активность также могут влиять и медикаментозные воздействия. Принимая во внимание универсальность ответа организма на действие эндо- или экзогенных факторов, можно считать, что поиск биохимических тестов, информативных в отношении динамики состояния развивающегося злокачественного процесса в ходе лечения больных, целесообразно вести среди компонентов, обладающих антиоксидантными свойствами.

Целью изобретения является оценка на этапах аутоплазмохимиотерапии индивидуального характера дальнейшего течения заболевания у больных саркомами костей.

Поставленная цель достигается тем, что у больных саркомами костей перед первым и последующими курсами неоадъювантного лечения, состоящими из плазмафереза и аутоплазмохимиотерапии, определяют концентрацию в крови витамина Е, оценивают направленность ее динамики от курса к курсу и при снижении содержания витамина по сравнению с предыдущим этапом исследования констатируют генерализацию процесса, а при его повышении или отсутствии изменений констатируют стабилизацию процесса, уменьшение размера опухоли.

Изобретение «Способ прогнозирования генерализации процесса при злокачественных опухолях костей» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области оценки злокачественного течения заболевания у детей и подростков с остеогенной саркомой и саркомой Юинга на этапах химиотерапевтического лечения.

Новизна изобретения заключается в том, что в крови больных до начала лечения и перед каждым последующим курсом аутоплазмохимиотерапии определяют содержание концентрации в крови витамина Е, сравнивают направленность динамики витамина Е в процессе лечения и при снижении концентрации в крови витамина Е констатируют генерализацию процесса, а при ее повышении ил отсутствии изменения констатируют стабилизацию процесса.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть воспроизведено и многократно повторено в лечебных учреждениях здравоохранения, научно-исследовательских онкологических институтах, онкодиспансерах.

«Способ прогнозирования генерализиции процесса при злокачественных опухолях костей» выполнялся следующим образом.

Под наблюдением находилось 6 пациентов с остеогенной саркомой и 5 с саркомой Юинга в возрасте от 8 до 20 лет с возрастной медианой 15,8 лет. Лечебные мероприятия начинались с консолодирующей аутоплазмохимиотерапии, включающей проведение перед каждым курсом химиотерапии плазмафереза, в качестве метода экстракорпоральной детоксикации, с последующим введением химиопрепаратов на аутоплазме по стандартным схемам, применяемым соответственно в лечении больных остеогенной саркомой и саркомой Юинга. Перед началом лечения и перед каждым последующим курсом химиотерапии в крови больных определяли концентрацию витамина Е общепринятым биохимическим методом. Оценка эффективности лечения и обследование больных на этапах лекарственной терапии проводились с применением клинического обследования, ультразвукового исследования, рентгенографии, компьютерной томографии. Полученные данные по динамике уровня витамина Е в крови на этапах лечения были сопоставлены с оценкой результатов консолодирующей терапии. Сравнительный анализ показал, что направленность изменения концентрации витамина Е на этапах применения лечения коррелировала с реакцией злокачественного процесса на противоопухолевое воздействие. У пациентов, лечение которых сопровождалось стабилизацией процесса, содержания витамина Е в крови повышалось или не отличалось по сравнению с его исходным уровнем или по сравнению с уровнем перед предыдущем курсом аутоплазмохимиотерапии. В отличие от этого уровень витамина Е в крови больных с генерализацией процесса (появление отдаленных метастазов) имел отрицательную динамику.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что направленность изменений уровня витамина Е в крови больных с саркомами костей, получающих курсы консолодирущей аутоплазмохимиотерапии, коррелирует с направленностью изменений в состоянии злокачественного процесса в ходе лечения. Повышение концентрации витамина Е или отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем на этапах противоопухолевого воздействия сочетается со стабилизацией процесса (уменьшение исходного размера опухоли на 20%-50%, отсутствие метастазов), тогда как снижение содержания витамина Е отражает прогрессирование заболевания (увеличение размеров опухоли, развитие отдаленных метастазов). Представленные результаты указывают на высокую информативность динамики данного показателя в качестве теста, сопряженного с характером ответа опухолевого процесса на аутоплазмохимиютерапию, что позволяет использовать его в клинике как для дополнительной лабораторной оценки непосредственно и эффективности каждого курса лекарственной терапии, так и в качестве самостоятельного теста, позволяющего предвидеть на этапах лечения дальнейшее изменение течения заболевания у рассматриваемой категории больных.

Снижение уровня витамина Е в крови больного указывает на необходимость проведения углубленных обследований на предмет своевременного выявления признаков прогрессирования злокачественного процесса.

Таблица
Динамика содержания в крови больных витамина Е и состояние злокачественного процесса под влиянием АПХТ
№	Стабилизация процесса	Генерализация процесса
	Исходный уровень витамина Е	Уровень витамина Е после АПХТ	Исходный уровень витамина Е	Уровень витамина Е после АПХТ
Остеогенная саркома
1. Больной М.	-	-	52,4 нмоль/л	25,5 нмоль/л (снижение в 2 раза)
2. Больной Х.	-	-	67,3 нмоль/л	46,4 нмоль/л (сниж. в 1,5 раза)
3. Больной А.	46,0 нмоль/л	40,0 нмоль/л (без изменений)	-	-
4. Больной С.	32,5 нмоль/л	83,5 нмоль/л (повышение в 2,6 раза)	-	-
5. Больной А.	53,4 нмоль/л	71,9 нмоль/л (повышение в 1,3 раза)	-	-
6. Больной И.	20,8 нмоль/л	53,4 нмоль/л (повышение в 2,6 раза)	-	-
Саркома Юинга
1. Больной X.	-	-	83,5 нмоль/л	55,7 нмоль/л (снижение в 1,5 раза)
2. Больной Т.	-	-	130,0 нмоль/л	81,2 нмоль/л (снижение в 1,6 раза)
3. Больной М.	69,6 нмоль/л	92,8 нмоль/л (повышение в 1,3 раза)	-	-
4. Больная Ч.	37,1 нмоль/л	74,3 нмоль/л (повышение в 2 раза)	-	-
5. Больная А.	37,1 нмоль/л	39,4 нмоль/л (без изменений)	-	-

Примеры клинического применения «Способа прогнозирования генерализации процесса при злокачественных опухолях костей».

Наблюдение № 1. Больной И., 1989 г.р., и/б № с-6614/ю

Впервые поступил в отделение детской онкологии 19.03.09. Жалобы при поступлении на наличие опухоли в области нижней трети левого бедра, боли. Общее состояние средней степени тяжести, самочувствие нарушено за счет опухоли больших размеров, астении, болевого синдрома.

По передней поверхности нижней трети левого бедра определяется опухоль, четких границ нет. Опухоль плотная, неподвижная, безболезненная при пальпации. Паховые л/узлы не увеличенные. Диаметр max над опухолью 15 см по сравнению со здоровой конечностью. Ходит прихрамывая.

На компьютерной томографии от 17.03.09 - остеогенная саркома дистального метафиза левой бедренной кости 12×13×26 см с выраженные экстраоссальным компонентом. Органы грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства - без патологии.

По результатам обследования выставлен окончательный диагноз: Остеогенная саркома дистального метафиза левой бедренной кости, стадия 2 В, кл.гр.2.

До начала проведения АПХТ больному проведено определение в крови концентрации витамина Е, его концентрация составили 20,5 нмоль/л. В это г же день после проведения сеанса плазмафереза с детоксикацией осуществили первый курс АПХТ препаратами доксорубицин (30 мг/м² в 1, 2, 3-й дни) и цисплатин (100 мг/м² в 4-й день). Спустя три недели провели второй курс АПХТ теми же препаратами.

Через три недели провели определение в крови концентрации витамина Е, его концентрация составила 53,4 нмоль/л, что в 2,6 раза превосходило его исходную концентрацию. Определение клинического эффекта лекарственной терапии - размер опухоли уменьшился на 50%. Таким образом, на фоне увеличения содержания витамина Е в ходе лечения у больного отмечено уменьшение размера опухоли.

Наблюдение № 2. Больной X. 1995 г.р., и/б № с-155-92/ю

При первичном поступлении в сентябре 2008 года - общее состояние средней степени тяжести, самочувствие нарушено за счет астении, болевою синдрома. Передвигается на коляске. По передней поверхности верхней трети левой голени, с переходом на коленный сустав и в подколенную ямку определяется опухоль диаметром до 10 см, четких границ нет. Опухоль плотная, неподвижная, болезненная при пальпации и при физической нагрузке. Паховые лимфоузлы не увеличенные. Максимальный диаметр над опухолью +3-4 см по сравнению со здоровой конечностью. На компьютерной томографии - от 01.09.08 определяется Остеогенная саркома проксимального метафиза левой большеберцовой кости 10Х7 см с экстраоссальным компонентом, исходящим из задней поверхности. Органы грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства - без патологии.

По результатам обследования выставлен окончательный диагноз:

Остеогенная саркома проксимального метафиза левой большеберцовой кости, стадия 2 В, кл.гр.2.

10.09.2008 г. больному проведено определение в крови содержания витамина Е, его концентрация составила 67,3 нмоль. В этот же день проведен сеанс плазмафереза и 1-го курса аутоплазмохимиотерапии такими же препаратами.

Через три недели проведено повторное определение в крови концентрации витамина Е, она снизилась и составила 46,4 нмоль/л. В этот же день провели 2-й курс АПХТ. После 2-го курса отмечено прогрессирование злокачественного процесса. После 3 курса АПХТ отмечена генерализация процесса с развитием метастаза в левом легком.

Таким образом, у больного на фоне уменьшения концентрации в крови уровня витамина Е на этапах лечения обнаружили прогрессирование заболевания с развитием отдаленных метастазов.

Наблюдение № 3. Больной Т. 1989 г.р., и/б № с-248/ч

Впервые поступил в отделение детской онкологии в мае 2008 г. с жалобами на припухлость и боли в области левой бедренной кости. Общее состояние при первичном поступлении средней степени тяжести, самочувствие нарушено за счет астении, болевого синдрома.

В верхней трети правого бедра на передней боковой поверхности определяется мягкотканое образование размером +6 см в диаметре по сравнению со здоровой конечностью. Кожа над ним не изменена, опорная функция не нарушена. Опухоль плотноватая, неподвижная. Паховые л/узлы мелкие, эластичные.

На компьютерной томографии от 26.05.08 определяется костномозговая саркома бедренной кости справа (протяженность 23 см по костномозговому каналу от шейки бедренной кости с мягкотканным компонентом 12×10 см). По данным цитологического исследования - злокачественное новообразование костей и суставных хрящей.

По результатам общеклинического обследования, данных рентгенологического, гистологического исследования выставлен окончательный диагноз: саркома Юинга левой бедренной кости, st IIB, кл.гр.2.

До начала лечения в крови определили концентрацию уровня витамина Е, она составила 130 нмоль/л. 3.06.2008 начато лечение - проведение сеанса плазмафереза и 1 курса АПХТ препаратами винкристин (1,5 мг/м² в 1-й день), доксорубицин (25 мг/м² в 1, 2 дни), циклофосфан (1400 мг/м ²) на фоне месны.

Через три недели перед проведением сеанса плазмафереза и второго курса АПХТ препаратами этопозид (150 мг/м²) и ифосфамид (3000 мг/м² ) на фоне месны определили содержания в крови витамин Е - его концентрация составила 81,2 нмоль/л. При обследовании больного выявлена генерализация процесса с метастазами в левое легкое.

Таким образом, уменьшение содержания в крови витамина Е со 130 нмоль/л до 81,2 нмоль/л сочеталось с генерализией процесса. В дальнейшем больному проведено пять альтернирующих курсов химиотерапии со стабилизацией опухолевого процесса. После окончания лечения содержание в крови витамина Е осталось на уровне, выявленном после второго курса АПХТ - 88,2 нмоль/л.

Таким образом, сохранение уровня витамина Е в крови, начиная со 2-го курса АПХТ, сочеталось со стабилизацией злокачественного процесса.

Наблюдение № 4. Больная Ч., 1992 г.р., и/б № с-16704/ю

Впервые поступила в отделение детской онклогии в октябре 2008 г. с жалобами на боли в области левой подвздошной кости. Общее состояние средней степени тяжести, самочувствие резко нарушено за счет болевого синдрома, астении. Мягкотканый компонент муфтообразно охвачен опухолью с распространением на лонную кость. По данным рентгена мягкотканый компонент до 15 см в диаметре. Пальпация подвздошной, паховой областей слева болезненна. Опорная функция отсутствует (самостоятельно не ходит). В коленном суставе дефицит сгибания до 75%.

По результатам клинического, рентгенологического обследования выставлен окончательный диагноз: S - а Юинга крыла левой подвздошной кости st 2B, кл. гр2.

До начала лекарственной терапии больной определи уровень витамина Е в крови, его концентрация составила 37,1 нмоль/л.

16.10.2008 года проведен сеанс плазмафереза и первый курс АПХТ препаратами винкристин (1,5 мг/м² в 1-й день), доксорубицин (25 мг/м ² в 1-2 дни), циклофосфан (1400 мг/м² в 1-2 дни). Через 3 недели проведен 2 курс АПХТ препаратами ифосфамид (3000 мг/м² в 1, 2, 3 дни) и этопозид (150 мг/м ² в 1, 2, 3 дни).

Спустя три недели у больной отмечена стабилизация опухолевого процесса (размер опухоли уменьшился на 30%). Провели определение уровня в крови концентрации витамина Е, он составил 74,3 нмоль/л.

Таким образом, у больной отмечена стабилизация опухолевого процесса под влиянием двух курсов АПХТ при увеличении в крови концентрации витамина Е в два раза по сравнению с исходной.

Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования генерализации процесса при злокачественных опухолях костей» заключается в том, что показатели содержания витамина Е в крови обеспечивают индивидуальный характер течения заболевания, динамику развития злокачественного процесса и позволяют прогнозировать генерализацию или стабилизацию процесса и уменьшение размеров опухолевого процесса у больных с остеогенной саркомой и саркомой Юинга, позволяет своевременно изменить лечебную тактику.