амидные производные

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

,

где m равен 1 или 2;

R¹ представляет собой (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, гидрокси-(2-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино, галогено-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси и гетероциклиламино,

где гетероциклил представляет собой 3-7-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R ¹ возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алканоила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галогено-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила и метилсульфонила,

и где любой из определенных выше заместителей R¹, который содержит группу СН₃, присоединенную к атому углерода или азота, может иметь заместитель, выбранный из циано, карбамоила, (1-6С)алкокси, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди-[(1-6С)алкил]карбамоила, (1-6С)алкилсульфонила,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R¹ возможно может иметь 1 или 2 оксо- или тиоксозаместителя;

R² представляет собой галогено, трифторметил или (1-6С)алкил;

R³ представляет собой водород; и

R⁴ представляет собой гидрокси, (1-6С)алкил или (1-6С)алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой гетероциклил, гетероциклилокси или гетероциклил-(1-6С)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R ¹ возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алканоила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галогено-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила,

и где любой из определенных выше заместителей R¹ , который содержит группу СН₃, присоединенную к атому углерода, может иметь заместитель, выбранный из (1-6С)алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п.1, где m равен 1; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы I по п.1, где R² представляет собой трифторметил или (1-6С)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I по п.1, где m равен 1;

R¹ представляет собой гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси или гетероциклиламино,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R¹ возможно может иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алканоила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галогено-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила,

и где любой из определенных выше заместителей R¹ , который содержит группу СН₃, присоединенную к атому углерода, может иметь заместитель, выбранный из (1-6С)алкокси;

R² представляет собой трифторметил или метил;

R³ представляет собой водород; и

R ⁴ представляет собой этил или метокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы I по п.1, выбранное из:

N-этил-4-метил-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-(морфолин-4-илметил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-метокси-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этокси-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[4-оксо-6-(пиперидин-1-илметил)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-{[метил(пропил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-{[бутил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{[изобутил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{[изопропил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-{[[2-(диметиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{[этил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[(диэтиламино)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

3-[6-{[трет-бутил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

3-[6-{[(2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-метокси-4-метил-3-[4-оксо-6-(пиперидин-1-илметил)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-[(диметиламино)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-{[изопропил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[6-(морфолин-4-илметил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-метокси-4-метил-3-[6-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-{[этил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-{[трет-бутил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3-оксопиперазин-1-ил)метил]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-{[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[6-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-{[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-этокси-3-[6-{[изопропил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этокси-4-метил-3-[6-(морфолин-4-илметил)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этокси-4-метил-3-[6-{[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этокси-4-метилбензамида;

N-этокси-4-метил-3-[6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этокси-4-метил-3-[4-оксо-6-(пиперидин-1-илметил)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[(диметиламино)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этокси-4-метилбензамида;

N-этокси-4-метил-3-[6-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этокси-3-[6-{[этил(метил)амино]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4H)-ил]-N-этокси-4-метилбензамида;

N-этокси-3-[6-{[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этокси-3-[6-{[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этокси-3-[6-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этокси-4-метил-3-[6-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)этокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси]хиназолин-3(4Н)-ил] бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-[2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-{2-[(2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-{2-[метил(пропил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-3-[6-{2-[изобутил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{2-[изопропил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-4-метил-3-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-этил-3-[6-{2-[этил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[2-(диэтиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

3-[6-{2-[трет-бутил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{2-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

N-этил-3-[6-{2-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

3-[6-(2-азетидин-1-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

3-[6-[2-(диметиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

3-[6-{2-[(2-цианоэтил)(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этил-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

N-метокси-4-метил-3-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-{2-[изопропил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-{2-[этил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-{2-[трет-бутил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-метокси-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси]хиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-[2-(диметиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

3-[6-{2-[(2-цианоэтил)(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-метокси-4-метилбензамида;

N-этокси-3-[6-{2-[изопропил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этокси-4-метилбензамида;

N-этокси-3-[6-{2-[этил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-4-метилбензамида;

3-[6-{2-[трет-бутил(метил)амино]этокси}-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этокси-4-метилбензамида;

N-этокси-4-метил-3-[6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида;

3-[6-[2-(диметиламино)этокси]-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]-N-этокси-4-метилбензамида; и

N-этокси-4-метил-3-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]бензамида; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

взаимодействие карбоновой кислоты формулы Х или ее реакционноспособного производного



X с амином формулы VI



в стандартных условиях образования амидной связи, где m, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1, и где любая функциональная группа защищена, если необходимо, и:

(1) удаление любых защитных групп; и

(2) возможно, образование фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая цитокин-ингибирующей активностью, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в ингибировании цитокинов.

10. Способ ингибирования цитокинов, включающий введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства, ингибирующего цитокины.

12. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении медицинских состояний, опосредованных цитокинами.

13. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, СПИДа, септического шока, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца или псориаза.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.