способы, композиции и устройства для получения макроциклических соединений

Формула изобретения

1. Способ получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, который включает стадии:

(a) получения реакционной системы, содержащей один или несколько реагентов в реакционной среде, где при соблюдении первого комплекса условий реакции указанные реагенты способны образовывать в реакционной среде макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции указанные реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и

(b) модулирования реакций олигомеризации в реакционной среде с тем, чтобы уменьшить образование нежелательных олигомеров указанным одним или несколькими реагентами и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации,

где модулирование реакций олигомеризации, чтобы уменьшить образование нежелательных олигомеров, включает добавление в реакционную среду одной или нескольких регулирующих олигомеризацию добавок,

указанные регулирующие олигомеризацию добавки включают один или несколько добавляемых извне побочных продуктов олигомеризации, причем указанные побочные продукты олигомеризации не являются нежелательными олигомерами,

и где указанные побочные продукты олигомеризации выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, алкилтиола, тиофенола, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, бутиламина, диметиламина, диэтиламина и дипропиламина, и

макроцикл выбран из группы, состоящей из порфиринов, тексафиринов, бактериохлоринов, хлоринов, копропорфирина I, корринов, корролов, цитопорфиринов, дейтеропорфиринов, этиопорфирина I, этиопорфирина III, гематопорфиринов, феофорбида а, феофорбида b, форбинов, фталоцианинов, филлохлоринов, филлопорфиринов, фитохлоринов, фитопорфиринов, протопорфиринов, пиррохлоринов, пирропорфиринов, родохлоринов, родопорфиринов и уропорфирина I, и

стадии реакции выбирают из группы, состоящей из реакций конденсации, реакций олигомеризации, реакции (реакций) циклизации, реакции (реакций) замещения и реакции (реакций) метатезиса.

2. Способ по п.1, в котором стадии реакции включают по меньшей мере одну реакцию конденсации.

3. Способ по п.1, в котором указанный добавляемый извне побочный продукт олигомеризации представляет собой воду.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию извлечения макроциклического соединения посредством селективного выделения макроциклического соединения из реакционной среды.

5. Способ по п.4, в котором макроциклическое соединение селективно выделяют из реакционной среды с использованием полупроницаемой мембраны, основываясь на различиях между проницаемостью макроциклического соединения и других компонентов реакционной среды.

6. Способ по п.4, в котором макроциклическое соединение селективно выделяют из реакционной среды при помощи аффинной колонки, основываясь на различиях между сродством к связыванию макроциклического соединения и других компонентов реакционной среды.

7. Способ по п.4, в котором макроциклическое соединение селективно выделяют из реакционной среды под действием электрического поля, основываясь на различиях между зарядом макроциклического соединения и других компонентов реакционной среды.

8. Способ по п.4, в котором макроциклическое соединение селективно выделяют из реакционной среды под действием магнитного поля, основываясь на различиях между магнитным состоянием макроциклического соединения и других компонентов реакционной среды.

9. Способ по п.1, в котором макроциклическое соединение спонтанно выделяется из реакционной среды посредством фазового разделения или фазового переноса.

10. Способ по п.9, в котором указанная реакционная среда находится в жидкой фазе и в котором указанное макроциклическое соединение представляет собой твердое вещество, которое нерастворимо или слабо растворимо в указанной реакционной среде.

11. Способ по п.9, в котором указанная реакционная среда находится в жидкой фазе и в котором указанное макроциклическое соединение представляет собой жидкость, которая не смешивается или плохо смешивается с указанной реакционной средой.

12. Способ по п.9, в котором указанная реакционная среда находится в жидкой фазе и в котором указанное макроциклическое соединение представляет собой газ, который нерастворим или слабо растворим в указанной реакционной среде.

13. Способ по п.9, в котором указанная реакционная среда находится в газовой фазе и в котором указанное макроциклическое соединение представляет собой жидкость.

14. Способ по п.9, в котором указанная реакционная среда находится в газовой фазе и в котором указанное макроциклическое соединение представляет собой твердое вещество.

15. Способ по п.9, в котором указанная реакционная среда включает первый жидкофазный компонент, и в котором к указанной реакционной среде прилегает второй жидкофазный компонент, который не смешивается или плохо смешивается с указанным первым жидкофазным компонентом, и в котором макроциклическое соединение нерастворимо или слабо растворимо в первом жидкофазном компоненте, но растворимо или умеренно растворимо во втором жидкофазном компоненте, выделяясь тем самым из реакционной среды посредством фазового переноса.

16. Способ по п.1, в котором указанная реакционная среда содержит: (1) один или несколько реагирующих растворителей для растворения одного или нескольких реагентов, и (2) один или несколько сорастворителей для облегчения спонтанного выделения макроциклического соединения из реакционной среды.

17. Способ по п.16, в котором указанный один или несколько сорастворителей выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, трет-бутанола, н-пропанола, изобутанола, н-бутанола, этиленгликоля, пропиленгликоля, муравьиной кислоты, лимонена, дипропиленгликоля, монометилового эфира, диэтиленгликоля, этилового эфира, трипропиленгликоля, монометилового эфира, диметилсульфоксида, фенола, полипропиленгликоля, N-метил-2-пирролидона, ацетона, этилацетата, гликофурола, солкеталя, глицерина, формальдегида, формамида, нитробензола, тетрагидрофурилового спирта, полиэтиленгликоля, диметилизосорбида, диметилацетамида, метилэтилкетона, 1,4-диоксана, гидрозольва, ацетонитрила, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, бутиламина, диметиламина, диэтиламина, дипропиламина, триметиламина, триэтиламина, диметилформамида, тетрагидрофурана, гликолевых эфиров, метилцеллозольва, целлозольва, бутилцеллозольва, гексилцеллозольва, метилкарбитола, карбитола, бутилкарбитола, гексилкарбитола, растворителя пропасол В, растворителя пропасол Р, растворителя пропасол М, растворителя пропасол DM, метокситриэтиленгликоля, этокситриэтиленгликоля, бутокситриэтиленгликоля, 1-бутоксиэтокси-2-пропанола, простого эфира фенилгликолевой кислоты, глимов, моноглима, этилглима, диглима, этилдиглима, триглима, бутилдиглима, тетраглима, аминоспиртов, сульфолана, триамида гексаметилфосфорной кислоты (НМРА), нитрометана, метилэтилового эфира, сероуглерода, метилхлорида, хлороформа, тетрагидрофурана, толуола и бензола.

18. Способ по п.1, в котором указанная реакционная среда содержит: (1) один или несколько реагирующих растворителей для растворения одного или нескольких реагентов, и (2) одну или несколько облегчающих разделение добавок для осуществления спонтанного выделения макроциклического соединения из реакционной среды.

19. Способ по п.18, в котором указанная одна или несколько облегчающих разделение добавок содержат, по крайней мере, одну соль.

20. Способ по п.19, в котором указанная соль характеризуется содержанием аниона, выбранного из группы, состоящей из F^-, Сl^- , Вr^-, I^-, SO₄ ^2-, HSO₄ ^-, Ph₄B^-, NО₃ ^-, SO₃ ^- и ВО₂ ^-.

21. Способ по п.20, в котором указанная соль характеризуется содержанием катиона, выбранного из группы, состоящей из аммония, меди(II), железа(III), магния, калия, натрия, цинка, гуанидиния, трифенилметилия и тетраметилфосфония.

22. Способ по п.1, в котором для селективной стабилизации макроциклического соединения добавляют стабилизирующий агент.

23. Способ по п.1, в котором для облегчения протекания реакции (реакций) циклизации добавляют облегчающий циклизацию агент, который представляет собой вещество темплата, который предорганизовывает реакционноспособные концы желаемых олигомеров для более эффективной циклизации, или вещество с микропористой структурой.

24. Способ по п.1, в котором для катализирования реакции циклизации добавляют, по крайней мере, один катализатор.

25. Способ по п.1, в котором добавляют твердофазный субстрат для иммобилизации, по крайней мере, одного из указанных одного или нескольких реагентов и облегчения протекания их реакций в твердой фазе.

26. Способ по п.1, в котором указанные реагенты способны образовывать несколько макроциклических соединений в указанной реакционной среде при соблюдении первого комплекса условий реакции.

27. Способ по п.1, в котором используют два или несколько реагентов и в котором указанный желаемый путь реакции включает: (i) реакцию конденсации указанных двух или нескольких реагентов с образованием мономерного промежуточного продукта, (ii) желаемую олигомеризацию указанного мономерного промежуточного продукта с образованием желаемых олигомеров, и (iii) циклизацию указанных желаемых олигомеров с образованием макроциклического соединения.

28. Способ по п.1, в котором используют два или несколько реагентов и в котором указанный желаемый путь реакции включает: (i) реакцию конденсации указанных двух или нескольких реагентов с образованием линейного промежуточного продукта, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического соединения.

29. Способ по п.1, в котором используют единственный реагент и в котором указанный желаемый путь реакции включает: (i) желаемую олигомеризацию указанного реагента с образованием желаемых олигомеров, и (ii) циклизацию указанных желаемых олигомеров с образованием макроциклического соединения.

30. Способ по п.1, в котором используют единственный реагент и в котором указанный желаемый путь реакции включает циклизацию указанного единственного реагента с образованием макроциклического соединения.

31. Способ получения, по крайней мере, одного представляющего интерес макроциклического соединения, включающий стадии: (а) получения реакционной системы, содержащей один или несколько реагентов в реакционной среде, где при соблюдении первого комплекса условий реакции указанные реагенты способны образовывать в реакционной среде промежуточное макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции указанные реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и (b) модулирования в реакционной среде реакций олигомеризации одного или нескольких указанных реагентов с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими указанными реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации; и (с) модификации промежуточного макроциклического соединения с образованием представляющего интерес макроциклического соединения, причем модулирование реакций олигомеризации, чтобы уменьшить образование нежелательных олигомеров, включает добавление в реакционную среду одной или нескольких регулирующих олигомеризацию добавок,

где указанные регулирующие олигомеризацию добавки включают один или несколько добавляемых извне побочных продуктов олигомеризации, причем указанные побочные продукты олигомеризации не являются нежелательными олигомерами,

и где указанные побочные продукты олигомеризации выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, алкилтиола, тиофенола, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, бутиламина, диметиламина, диэтиламина и дипропиламина, и

где макроциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из макроцикл выбран из группы, состоящей из порфиринов, тексафиринов, бактериохлоринов, хлоринов, копропорфирина I, корринов, корролов, цитопорфиринов, дейтеропорфиринов, этиопорфирина I, этиопорфирина III, гематопорфиринов, феофорбида а, феофорбида b, форбинов, фталоцианинов, филлохлоринов, филлопорфиринов, фитохлоринов, фитопорфиринов, протопорфиринов, пиррохлоринов, пирропорфиринов, родохлоринов, родопорфиринов и уропорфирина I.

32. Способ по п.31, в котором модификация промежуточного макроциклического соединения включает (i) окисление, (ii) восстановление, (iii) замещение, по крайней мере, одной функциональной группы, (iv) удаление, по крайней мере, одной функциональной группы, (v) добавление, по крайней мере, одной функциональной группы, (vi) дополнительную циклизацию, (vii) изомерную перегруппировку и/или (viii) очистку.

33. Способ получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, включающий стадии: (а) получения реакционной системы, содержащей один или несколько реагентов в реакционной среде, где при соблюдении первого комплекса условий реакции указанные реагенты способны образовывать в реакционной среде макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции указанные реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и (b) модулирования в реакционной среде реакций олигомеризации с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими указанными реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации,

где модулирование реакций олигомеризации, чтобы уменьшить образование нежелательных олигомеров, включает добавление в реакционную среду одной или нескольких регулирующих олигомеризацию добавок,

указанные регулирующие олигомеризацию добавки включают один или несколько добавляемых извне побочных продуктов олигомеризации, причем указанные побочные продукты олигомеризации не являются нежелательными олигомерами,

и где указанные побочные продукты олигомеризации выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, пропанола, бутанола, алкилтиола, тиофенола, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, бутиламина, диметиламина, диэтиламина и дипропиламина, и

где макроциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из порфиринов, тексафиринов, бактериохлоринов, хлоринов, копропорфирина I, корринов, корролов, цитопорфиринов, дейтеропорфиринов, этиопорфирина I, этиопорфирина III, гематопорфиринов, феофорбида а, феофорбида b, форбинов, фталоцианинов, филлохлоринов, филлопорфиринов, фитохлоринов, фитопорфиринов, протопорфиринов, пиррохлоринов, пирропорфиринов, родохлоринов, родопорфиринов и уропорфирина I.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой на патент США № 11/059796, озаглавленной "METHODS, COMPOSITIONS, AND APPARATUSES FOR FORMING MACROCYCLIC COMPOUNDS," и поданной 17 февраля 2005 года, по которой, в свою очередь, испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 60/545131 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR FORMING CYCLIC COMPOUNDS", поданной 17 февраля 2004 года от имени Thomas E. Johnson и Billy T. Fowler.

Область техники, к которой относится изобретение

В целом настоящее изобретение относится к способам, композициям и устройствам для синтеза широкого спектра макроциклических соединений.

Предпосылки создания изобретения

Одновременно с тем, как низкомолекулярные соединения в фармацевтической промышленности начинают себя исчерпывать, увеличение числа макроциклов приняло взрывной характер. Этот быстро развивающийся процесс происходит благодаря открытию впечатляющего количества новых семейств природных, полусинтетических и синтетических соединений, обладающих исключительными свойствами. Макроциклическая структура является характеристикой, чрезвычайно желаемой для нужд фармацевтической промышленности. Циклическая структура делает молекулу устойчивой к разрушению в организме человека и увеличивает ее эффективность по сравнению с ее линейным аналогом путем приведения ее в биологически активную форму. Соответственно, макроциклы составляют основной класс фармацевтических средств, которые в настоящее время находятся на стадии широкомасштабных клинических исследований.

Кроме того, макроциклы являются ключевыми компонентами во многих других областях, включая нанотехнологию. С использованием макроциклических соединений уже смоделированы такие наномерные устройства, как «химические носы» для обнаружения наземных мин, сенсоры для обнаружения химического оружия, световые стержни для преобразования солнечной энергии, фотоэлементы, светодиоды, магнитные материалы, многоразрядные устройства для хранения данных и полупроводниковые материалы.

Однако несмотря на их огромный потенциал, макроциклы остаются сравнительно малоизученными и не нашедшими применения. Современные способы, используемые для получения макроциклов, резко ограничивают их применение в медицине и других важных отраслях промышленности. Хотя некоторые из данных соединений доступны из биологических источников в количествах, достаточных для фундаментальных исследований или начальных клинических исследований, для получения других требуется применение полусинтетических способов или полного химического синтеза. Применение существующих в настоящее время методик получения макроциклов требует затраты сотен человеко-часов работы, приводит к образованию большого количества токсичных примесей, требует дорогостоящего производственного оборудования и, к разочарованию, все еще приводит к получению малых количеств желаемого вещества. Низкий выход делает рентабельность получения данных молекул слишком низкой для производства в промышленных масштабах. Как следствие, ввиду высокой стоимости и низкой рентабельности производства макроциклов при помощи традиционных подходов в химическом производстве многие важные открытия не получили промышленного применения. Что еще более важно, ошеломляющий потенциал исследований и разработок в области макроциклов в большинстве своем остается нереализованным ввиду неспособности обеспечить практический способ получения данных соединений исходя из современного уровня техники.

Таким образом, невозможность получения больших количеств макроциклических молекул была и остается основным камнем преткновения для их коммерческого использования, а также стимулом для усилий по усовершенствованию существующих способов получения или к разработке новых способов получения.

По существу, синтез циклических молекул начинается с получения исходных веществ с открытой цепью, которые циклизуют путем реакции замыкания кольца. Однако в отличие от эффективного образования пятичленных или шестичленных колец, при циклизации соединений другого размера, как меньшего, так и большего, на практике наблюдаются проблемы: выходы колец малого размера (3-4 атома) малы, и в случае колец среднего размера (8-12 атомов углерода) и макроциклов (>12 атомов) еще ниже. Вследствие эффектов напряжения кольца малого размера менее стабильны, чем пятичленные или шестичленные кольца, и поэтому их получение является более сложным. Однако у большинства макроциклов напряжение кольца не наблюдается, и энтальпия их образования сравнима с энтальпией пятичленных или шестичленных колец. Поэтому для образования ненапряженного макроцикла не существует термодинамических барьеров. Тем не менее, кинетика образования макроциклов значительно осложняет их образование. С точки зрения энтропии макроциклы синтезировать сложнее, чем соединения с малым или средним размером кольца, так как образование макроцикла предполагает низкую вероятность соответствующего взаимного расположения двух концов исходного вещества с открытой цепью, требуемого для циклизации. Кроме того, межмолекулярные реакции реакционно-способных концов линейного исходного соединения конкурируют с реакцией циклизации. Такие межмолекулярные реакции приводят к образованию нежелательных олигомеров и полимеров.

Во избежание протекания указанных нежелательных реакций олигомеризации циклизацию, как правило, проводят в относительно разбавленных условиях (обычно менее 10 мМ). Разумным обоснованием способа синтеза при сильном разбавлении является то, что если концентрация реагентов достаточно мала, то реакция замыкания кольца будет предпочтительной, так как при этом реакционно-способные концы изолированы от реагентов, и поэтому более велика вероятность протекания внутримолекулярной реакции с образованием кольца. Однако принцип применения сильного разбавления наиболее эффективен, если реакция циклизации представляет собой необратимую реакцию, и скорость циклизации выше скорости полимеризации. В отличие от данного кинетического подхода, при термодинамически управляемой обратимой реакции распределение продуктов определяется относительной стабильностью всех продуктов, макроциклических или ациклических. Если в такой обратимой реакционной системе макроцикл представляет собой наиболее стабильное соединение, то макроцикл будет образовываться с хорошим выходом. Несомненно, существуют примеры, в которых в обратимой реакции макроциклы действительно образуются в качестве наиболее стабильных продуктов. Однако в большинстве реакций циклизации макроциклы и нежелательные олигомеры и полимеры обладают сравнимой термодинамической стабильностью, и поэтому все они присутствуют в составе сложной смеси, которая требует применения тщательных и сложных методов очистки для получения желаемого макроциклического вещества. Более того, при помощи способов с применением сильного разбавления может быть получено лишь ограниченное количество макроциклического вещества, и поэтому они не подходят для крупномасштабного промышленного производства.

Для того чтобы преодолеть описанные выше трудности и осложнения или содействовать их разрешению, в способы синтеза с применением сильного разбавления был внесен целый ряд изменений и усовершенствований путем адаптации таких способов с учетом определенных требований к направленному синтезу конкретных молекул. Применение этих подходов было в разной мере успешным при получении различных молекул. Например, в настоящее время получение умеренных количеств некоторых макроциклов возможно путем выбора походящего исходного вещества, растворителя, температуры, катализатора и условий разбавления, обычно при содействии других эффектов, например эффекта темплата, принципа жестких групп и другого эффекта псевдоразбавления.

В супрамолекулярной химии, например, качество протекания стадий циклизации может быть существенно улучшено с применением подходящего темплата. В тех примерах, где структурные элементы для образования макроцикла и его олигомеров являются одинаковыми, может быть найдено органическое или неорганическое вносимое вещество (т.е. темплат), которое комплементарно связывается в образованной макроциклом полости. В обратимых условиях полученный супрамолекулярный комплекс может быть более стабильным, чем макроциклическая компонента, и поэтому предпочтительным, что известно как «эффект темплата». В дополнение к смесям в состоянии равновесия, эффект темплата может также применяться в кинетически управляемых реакциях, когда темплат способствует протеканию внутримолекулярной реакции посредством предорганизации реакционно-способных концов. Важными характеристиками в проведенных с помощью темплата реакциях циклизации с высоким выходом продукта являются геометрия вещества темплата и число гетероатомов во внутренней полости макроцикла, которые доступны для координационной связи с темплатом.

В дополнение к веществам темплата, которые связываются в образованной макроциклом полости, другие вещества с микропористой структурой могут предорганизовывать реакционно-способные концы реагентов, облегчая, таким образом, протекание реакции замыкания кольца, путем формирования локального микроокружения микропористой структурой, что весьма благоприятного для протекания реакции замыкания кольца. Например, с целью значительного улучшения выхода и/или селективности макроциклических соединений используют смектитовые глины. Предварительно установленная структура микропористых структур в глинах может эффективно применяться для такой предорганизации реакционно-способных веществ, при которой регулируется степень олигомеризации и геометрия получаемого тем самым макроцикла. Впоследствии конечный макроциклический продукт может быть удален из глиняной структуры.

Кроме того, появились некоторые структурные элементы, которые склонны изгибать линейные структуры и образовывать предорганизованные кольцевые структуры, что наводит на мысль о том, что такая предорганизация может быть использована для содействия протеканию внутримолекулярных процессов относительно межмолекулярных процессов и для обеспечения простых путей получения макроциклических структур. Указанная склонность некоторых молекул к образованию изгибов и складок была широко изучена (например, эффект Торпа-Ингольда), и было обнаружено, что некоторые структурные элементы, такие как остатки мочевины и пролина, ассоциированы с образованием U-поворотов в природных веществах. Следовательно, если целевое макроциклическое соединение не может в нормальных условиях содержать такие затрудняющие стерическое взаимодействие группы, то такие затрудняющие стерическое взаимодействие группы могут быть добавлены к ациклическим исходным соединениям для их изгиба и для облегчения замыкания кольца.

Последние годы свидетельствуют об «эпохе Возрождения» в области пептидов. В настоящее время более 40 пептидов представлено на рынке, намного большее их количество ожидает внесения в список разрешенных препаратов, сотни находятся на стадии клинических испытаний, и более 400 пептидов усиленно исследуются на доклиническом этапе. Большое внимание привлекает повышенная по сравнению с линейными пептидами биологическая специфичность, активность и метаболическая стабильность циклических пептидов, что является результатом неестественных структурных особенностей циклических пептидов. Каркасы и темплаты из циклических пептидомиметиков широко применяются для сборки широкого спектра пространственно определенных функциональных групп для применения в молекулярном распознавании и разработке лекарственных средств. Постоянно предпринимаются энергичные попытки придумать и разработать методы синтеза, применимые в промышленных масштабах для получения циклических пептидов и пептидомиметиков.

Циклические пептиды могут быть синтезированы из полученных в растворе частично защищенных линейных исходных веществ или при помощи твердофазных методов, включающих циклизацию в растворе таких линейных исходных веществ в условиях сильного разбавления или псевдоразбавления. Альтернативно, циклические пептиды могут быть получены путем сборки линейной пептидной последовательности на твердой фазе с последующей циклизацией, при этом пептид остается прикрепленным к полимерному твердому носителю. В этом способе используют приписываемое твердой фазе явление псевдоразбавления, которое содействует преимущественному протеканию внутримолекулярных реакций относительно межмолекулярных побочных реакций. Совсем недавно было показано, что для образования циклических пептидов некоторый успех достигается с применением методов химического сшивания, в особенности для получения пептидных связей в каркасе молекулы. В отличие от других способов, методы химического сшивания не требуют использования реагентов сочетания или схем защиты и достигаются через стадию регулируемого хемоселективного захвата с последующей нерегулируемой реакцией внутримолекулярного переноса ацильной группы.

Однако, несмотря на разработку рассмотренных выше способов синтеза и других способов с использованием сильного разбавления или псевдоразбавления, практические аспекты методов синтеза, а именно, выбор исходных веществ и реакционных параметров, до сих пор эмпирически не определены, и стадия циклизации до сих пор остается существенной проблемой синтеза. Требования в отношении сложных многостадийных процессов, конкретных условий реакции, темплатов, стадий селективного введения/снятия защитных групп и сильного разбавления реагирующих веществ продолжают ограничивать промышленное производство макроциклических соединений, даже после детального подбора оптимальных условий, и измененные и усовершенствованные способы по-прежнему страдают от множества недостатков исходной методики с применением сильного разбавления.

Общий способ, не зависящий от сильного разбавления реагирующих веществ или не страдающий иным образом от недостатков способов с применением сильного разбавления, и полезный для синтеза широкого спектра макроциклических соединений в промышленном масштабе, мог бы иметь колоссальную ценность.

Краткое изложение изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу получения макроциклических соединений, который может в целом применяться для увеличения выхода продукта и объемной эффективности получения широкого спектра различных классов макроциклических соединений.

Настоящее изобретение также относится к новым композициям и к устройствам для автоматизированного синтеза широкого спектра различных макроциклических соединений для крупномасштабного промышленного производства макроциклических соединений при значительном сокращении затрат.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, который включает стадии: (a) получения реакционной системы, содержащей в реакционной среде один или несколько реагентов, где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать макроциклическое соединение в реакционной среде посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и (b) модулирования в реакционной среде реакций олигомеризации одного или нескольких таких реагентов с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими такими реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, включающему стадии: (a) получения реакционной системы, содержащей в реакционной среде один или несколько реагентов, где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать промежуточное макроциклическое соединение в реакционной среде посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и (b) модулирования в реакционной среде реакций олигомеризации одного или нескольких таких реагентов с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими такими реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации; и (c) модификацию промежуточного макроциклического соединения с образованием представляющего интерес макроциклического соединения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к реакционной композиции для получения макроциклического соединения, включающей:

(1) один или несколько реагентов, где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации;

(2) один или несколько реагирующих растворителей для растворения реагентов; и

(3) одну или несколько регулирующих олигомеризацию добавок, которые модулируют реакции олигомеризации таких реагентов путем уменьшения образования нежелательных олигомеров и/или выделения нежелательных олигомеров из реакционной композиции по сравнению с соответствующей реакционной композицией, не содержащей такой регулирующей олигомеризацию добавки (добавок).

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к системе для получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, имеющей, по крайней мере, одну реакционную зону и включающей: (1) одну или несколько подающих емкостей для подачи одного или нескольких реагентов и/или одного или нескольких растворителей, где в реакционной среде, содержащей один или несколько таких растворителей, и при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации, (2) соединенную с такими подающими емкостями реакционную камеру для приема реагентов и растворителей и осуществления в ней взаимодействия реагентов с образованием макроциклического соединения, и (3) блок модулирования олигомеризации для модулирования реакций олигомеризации одного или нескольких таких реагентов в реакционной камере с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими такими реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза макроциклического соединения посредством проведения реакции (реакций) циклизации, включающему применение регулирующего олигомеризацию агента для регулирования нежелательных реакций олигомеризации, конкурирующих с указанной реакцией (реакциями) циклизации.

Другие аспекты, характерные черты и примеры осуществления станут намного более очевидны исходя из последующего описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

Определения

Используемые в настоящем описании существительные не ограничиваются их значениями в единственном числе, а также охватывают и множественное число.

Выражения «макроциклы», «макроциклические соединения» и «циклические соединения» используются в настоящем описании взаимозаменяемо применительно как к моноциклическим, так и полициклическим соединениям, содержащим одну или несколько кольцевых структур. Общее число атомов в каждой из таких кольцевых структур может варьировать в широких пределах, например, в диапазоне от 3 приблизительно до 100 или более. Такое моноциклическое или полициклическое соединение может дополнительно содержать одну или несколько линейных функциональных групп, разветвленных функциональных групп и/или изогнутых функциональных групп с мостиковой связью через плоскость, определяемую кольцевой структурой. В случае многоциклических соединений, содержащих две или более кольцевых структур, любые две такие кольцевые структуры могут быть отделены друг от друга нециклической спейсерной структурой, или кольца могут быть расположены по существу друг с другом и разделены одной химической связью или одним атомом, или, альтернативно, кольца могут частично перекрываться друг с другом, или одна кольцевая структура может быть окружена другим кольцом или пересекаться с ним. Пространственная структура таких соединений может характеризоваться любой геометрической формой, правильной или неправильной, включая, но без ограничения, планарную, цилиндрическую, полусферическую, сферическую, овоидальную, спиральную, пирамидальную и т.д. В частности, такие макроциклические соединения могут включать, но без ограничения, порфириногены, порфирины, сафирины, тексафирины, бактериохлорины, хлорины, копропорфирин I, коррины, корролы, цитопорфирины, дейтеропорфирины, этиопорфирин I, этиопорфирин III, гематопорфирины, феофорбид a, феофорбид b, форбины, фталоцианины, филлохлорины, филлопорфирины, фитохлорины, фитопорфирины, протопорфирины, пиррохлорины, пирропорфирины, родохлориды, родопорфирины, уропорфирин I, каликс[n]пирролы, каликс[n]ерины, циклоалканы, циклоалкены, циклоалкины, пиперидины, морфолины, пирролидины, азиридины, анилины, тиофены, хинолины, изохинолины, нафталины, пиримидины, пурины, бензофураны, оксираны, пирролы, триазиды, оксазолы, имидазолы, индолы, фураны, бензотиофены, полиазамакроциклы, углеводы, ацетали, краун-эфиры, циклические ангидриды, лактамы, лактоны, циклические пептиды, фенилтиогидантоины, тиазолиноны, сукцинимиды, коронены, макролиды, карбоциклические соединения, циклодекстрины, оксиды сквалена, ионофорные антибиотики, циклические бис-N,O-ацетали, циклические дисульфиды, терпеноиды, спироциклы, резорцинареновые макроциклы, циклические олигосилоксаны, станнилированные олигоэтиленоксиды, циклические карбоксилаты полидибутиолова, циклические полипирролы, циклические политиофены, циклические полиамиды, циклические полиэфиры, циклические поликарбонаты, циклические полиэфирсульфоны, циклические полиэфиркетоны, циклические полиуретаны, циклические полиимиды, циклические полидекаметиленфумараты, циклические полидекаметилэтиленмалеаты и т.д.

Используемое в настоящем описании выражение «желаемый олигомер» относится к олигомерному или полимерному соединению, образованному реагентами в реакционной композиции по настоящему изобретению, которое имеет число олигомеризации (число мономерных звеньев), подходящее для образования макроциклического соединения посредством реакции циклизации.

Используемое в настоящем описании выражение «желаемая олигомеризация» относится к реакции (реакциям) олигомеризации, в которых образуются желаемые олигомеры.

Используемое в настоящем описании выражение «нежелательные олигомеры» относится к широкому спектру олигомерных и/или полимерных соединений, отличных от желаемого олигомера, которые также образуются реагентами в реакционной композиции по настоящему изобретению, и чье число олигомеризации или полимеризации (число мономерных звеньев) либо меньше, либо больше, чем у желаемого олигомера.

Используемое в настоящем описании выражение «нежелательная олигомеризация» относится к реакциям олигомеризации, в которых образуются нежелательные олигомеры.

Используемое в настоящем описании применительно к реакциям олигомеризации выражение «модулирующий» или «модулирование» предполагает широкое толкование и включает любой тип воздействия, влияющий на реакции олигомеризации и вызывающий уменьшение образования нежелательных олигомеров и/или выделение уже образовавшихся нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими реакциями олигомеризации, осуществляемыми без такого воздействия. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения такое воздействие может включать, например, одно или несколько из следующих воздействий: добавление любого агента или добавки; удаление любого побочного продукта реакции; и изменение любого условия реакции, в результате чего происходят реакции олигомеризации с уменьшенным образованием нежелательных олигомеров и/или уменьшенным выделением нежелательных олигомеров из реакционной среды. Настоящим изобретением предусмотрено, что традиционные методы, такие как темплатирование и другие методы псевдоразбавления, не оказывают модулирующего воздействия, хотя и могут применяться в качестве дополнения к общему способу по настоящему изобретению для увеличения до максимума выхода желаемого макроцикла.

Используемые в настоящем описании взаимозаменяемые выражения «побочные продукты» и «побочные продукты реакции» включают любые неорганические соединения, органические соединения, металлоорганические соединения, химические элементы, радикалы, ионы (катионы/анионы/цвиттерионы), нейтральные частицы, частицы в возбужденном состоянии или другие применимые частицы, которые продуцируются в определенной реакции в соответствии со способом по настоящему изобретению. В частности, стадии реакции, в которых может происходить образование побочных продуктов, включают, но без ограничения, реакции конденсации, реакции олигомеризации, реакцию (реакции) циклизации, реакцию (реакции) замещения, реакцию (реакции) метатезиса и т.д.

Широко используемое в настоящем описании выражение «фазовое разделение» относится к выделению вещества из окружающей его среды вследствие физических и/или химических различий между веществом и окружающей его средой, или иначе в результате различий в свойствах вещества и окружающей его среды. Этот термин конкретно охватывает, но без ограничения, спонтанное выделение нерастворимого или слабо растворимого твердого вещества или газа из жидкости, или несмешивающейся жидкости из другой жидкости, или жидкости или твердого вещества из газа, вследствие разности плотности между ними. Этот термин, например, включает любое разделение, основанное на разнице по размеру, форме, массе, плотности, растворимости, летучести, проницаемости, скорости диффузии, распределению заряда, удельному заряду, сродству к связыванию, способности к адсорбции/абсорбции, реакционной способности и тому подобное.

Широко используемое в настоящем описании выражение «фазовый переход» относится к переносу вещества в многофазную среду (например, в среду, которая содержит два или несколько четко различимых, фазово-несмешивающихся компонента), из одной фазы в другую фазу. Таким образом, фазы отличаются друг от друга по одному или нескольким физическим и/или химическим свойствам, или по другим отличающимся свойствам. В частности, этот термин включает, но без ограничения, перенос одного вещества из первого жидкого компонента во второй жидкий компонент, отличающийся от первого жидкого компонента и несмешивающийся с ним. Этот термин дополнительно включает любой перенос вещества из одной фазовой составляющей в другую, основанный на разнице по размеру, форме, массе, плотности, растворимости, летучести, проницаемости, скорости диффузии, распределению заряда, удельному заряду, сродству к связыванию, способности к адсорбции/абсорбции и/или реакционной способности между этими соответствующими фазовыми составляющими.

Используемый в настоящем описании термин «спонтанный» относится к способу, выполняемому под действием внутренней силы (сил) и не требующему приложения внешней силы (сил) или вмешательства. Спонтанный процесс не ограничивается какими-либо конкретными временными рамками, т.е. он может происходить мгновенно или в течение сравнительно продолжительного периода времени.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A-1D проиллюстрирован широкий спектр обобщенных реакционных способов получения макроциклических соединений.

Фиг.2 представляет собой график зависимости показателя выхода от средней длины олигомера, демонстрирующий сдвиги в распределениях олигомеров при добавлении к реакционной системе извне различных концентраций побочного продукта олигомеризации.

На фиг.3 представлены результаты проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в абсолютном этаноле без регулирования олигомеризации.

На фиг.4A и 4B представлены ВЭЖХ-хроматограммы продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в растворе, содержащем осаждающий растворитель и частицы регулирующей олигомеризацию добавки.

На фиг.4A представлены ВЭЖХ-хроматограммы продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в растворе, содержащем 50% метанола и 50% воды по объему.

На фиг.4B представлены ВЭЖХ-хроматограммы продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в растворе, содержащем метанол и воду в объемном соотношении 3/5 и приблизительно 0,014 г/мл NaCl.

На фиг.5-19 представлены способы получения широкого спектра макроциклических соединений в соответствии с пояснительными примерами осуществления настоящего изобретения.

На фиг.20 схематически представлена система для производства макроциклических соединений в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Содержание предварительной заявки на патент США № 60/545131, озаглавленной "METHODS AND COMPOSITIONS FOR FORMING CYCLIC COMPOUNDS" и поданной 17 февраля 2004 года от имени Thomas E. Johnson и Billy T. Fowler, включено в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки для любых целей.

В целом, синтез макроциклического соединения включает циклизацию линейного исходного продукта. Линейный исходный продукт может образовываться либо in situ из одного или нескольких исходных веществ, например, путем реакции олигомеризации, либо линейный исходный продукт непосредственно используют в качестве исходного вещества для синтеза макроциклического соединения.

На фиг.1A проиллюстрирован способ, посредством которого макроциклическое соединение C может быть получено в результате реакции (реакций) олигомеризации и циклизации. В частности, такой способ включает: (a) реакцию конденсации двух или нескольких реагентов A и B с образованием мономерного промежуточного продукта AB; (b) обратимую олигомеризацию этого мономерного промежуточного продукта AB с образованием желаемого олигомера [AB]_n длиной n, и (c) обратимую циклизацию этого желаемого олигомера [AB]_n с образованием макроциклического соединения C. Олигомеризация AB, в результате которой образуется желаемый олигомер [AB]_n, необходимый для последующей циклизации и образования соединения C, представляет собой желаемую олигомеризацию. Поэтому реакция конденсации, реакция желаемой олигомеризации и реакция циклизации определяют желаемый путь реакции 1, в которой реагенты A и B образуют макроциклическое соединение C. Помимо этого, желаемый олигомер [AB]_n подвержен последующей нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров [AB]_n+k длиной (n+k). Такая последующая олигомеризация желаемого олигомера [AB]_n определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность желаемого олигомера [AB]_n для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

На фиг.1B проиллюстрирован другой способ получения макроциклического соединения C, который включает: (a) реакцию конденсации двух или нескольких реагентов A и B с образованием линейного промежуточного продукта AB; и (b) обратимую циклизацию такого линейного промежуточного продукта AB с образованием макроциклического соединения C. В этом способе для образования макроциклического соединения C олигомеризация не требуется. Вместо этого, реакция конденсации и реакция циклизации определяют желаемый путь реакции 1, в котором реагенты A и B образуют желаемое макроциклическое соединение C. Однако линейный промежуточный продукт AB подвержен последующей нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров [AB] _m длиной m. Поэтому такая нежелательная олигомеризация линейного промежуточного продукта определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность линейного промежуточного продукта AB для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

На фиг.1C проиллюстрирован дополнительный способ, посредством которого макроциклическое соединение C может быть получено в результате олигомеризации и циклизации. В частности, такой способ включает: (a) обратимую олигомеризацию единственного реагента A с образованием желаемого олигомера A_n длиной n, и (b) обратимую циклизацию такого желаемого олигомера A_n с образованием макроциклического соединения C. Олигомеризация A, в результате которой образуется желаемый олигомер A_n, необходимый для последующей циклизации и образования соединения C, представляет собой желаемую олигомеризацию. Поэтому реакция желаемой олигомеризации и реакция циклизации определяют желаемый путь реакции 1, в котором реагент A образует желаемое макроциклическое соединение C. В этой схеме реакций желаемый олигомер A_n подвержен последующей нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров A_n+k длиной (n+k). Такая последующая нежелательная олигомеризация желаемого олигомера A_n определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность желаемого олигомера A_n для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

На фиг.1D проиллюстрирован другой способ получения макроциклического соединения C, который включает только обратимую циклизацию единственного реагента A с образованием макроциклического соединения C. В этом способе для образования макроциклического соединения C конденсация или олигомеризация не требуется. Вместо этого, только реакция циклизации определяет желаемый путь реакции 1, в котором реагент A образует желаемое макроциклическое соединение C. Однако реагент A подвержен нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров A_m длиной m. Поэтому такая нежелательная олигомеризация реагента A определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность реагента A для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

Указанные выше реагенты могут содержать любую структуру или функциональные группы и могут включать, но без ограничения, функциональные группы, полученные из метана, первичного алкана, вторичного алкана, третичного алкана, циклоалифатического кольца, бициклоалифатического кольца, трициклоалифатического кольца, алкена, алкина, моноциклического ароматического углеводорода, полициклического ароматического углеводорода, бензоидного кольца бифенильного типа, эфира, тиоэфира, S-гетероциклического кольца, N-гетероциклического кольца, насыщенного N-гетероциклического кольца, ненасыщенного O-гетероциклического кольца, эпоксида, тиокетона, спирта, тиола, первичного амина, вторичного амина, третичного амина, альдегида, карбоксилат-ионов, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, тиоэфира карбоновой кислоты, дикарбоновых и трикарбоновых кислот, амида, нитрила, оксима, тиоцианата, цианамида, нитросоединения, азотнокислотго эфира, диазосоединения, галоидорганического соединения, ртутьорганического соединения, мышьякорганического соединения, кремнийорганического соединения, оловоорганического соединения, сложного фосфаторганического эфира, сложного тиофосфатного эфира, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, сульфоновой кислоты, сульфатного эфира, пероксида, пероксикислоты, ангидрида, алкалоидов, реактивов Гриньяра, кетоноацеталей, илидов, кетоэфиров, кетокислот, N-ациламинокислот, хлорангидридов, ацилнитренов, гидразонов, енаминов, кетенов, тиофенов, фуранов, пиридинов, аллилового спирта, ароматического азота, ароматического спирта, конденсированного бета-лактама, лактама, лактона, ароматического кетона, ароматического кислорода, простого эфира оксима, мочевины, уретана, тригалогенида, простого циклического эфира, арилгалогенида, ацеталя, кеталя, сульфонамида, ацилгалогенида, бисмалеимидов, альдитов, альдотетроз, алкадиенов, сложных эфиров амидомалоновой кислоты, алкатриенов, простых циклических эфиров, алкенилбензолов, алкилгалогенидов, алкилсульфатов, алкилтозилатов, алкилтрифлатов, алленов, аллилгалогенидов и аминоксидов.

Хотя представленные выше на фиг.1A-1D способы отличаются по числу исходных веществ (т.е. реагентов) и конкретным стадиям реакции, им присущи следующие общие черты:

(1) во всех способах макроциклическое соединение C образуется посредством циклизации линейного исходного продукта, например, желаемого олигомера [AB]_n в способе, продемонстрированном на фиг.1A, линейного промежуточного продукта AB в способе, продемонстрированном на фиг.1B, желаемого олигомера A_n в способе, продемонстрированном на фиг.1C, и реагента A в способе, продемонстрированном на фиг.1D; и

(2) такой линейный исходный продукт подвержен нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, например, [AB]_n+k в способе, продемонстрированном на фиг.1A, [AB]_n в способе, продемонстрированном на фиг.1B, A_n+k в способе, продемонстрированном на фиг.1C, и [A]_n в способе, продемонстрированном на фиг.1D.

Реакция нежелательной олигомеризации конкурирует с реакцией циклизации, уменьшая тем самым пригодность линейного исходного продукта для реакции циклизации и обуславливая снижение выхода представляющего интерес макроциклического соединения. Более того, когда нежелательные олигомеры достигают определенной критической длины, они могут становиться нерастворимыми или слабо растворимыми и выпадать в осадок из реакционной среды или выделяться из реакционной среды по-другому, превращая тем самым реакцию обратимой олигомеризации по существу в необратимую реакцию, преобладающую над реакцией циклизации. В этом случае, количество нежелательных олигомеров будет значительно превышать количество макроциклов в смеси продуктов.

Настоящее изобретение относится к решению этой проблемы путем модулирования реакции олигомеризации с тем, чтобы уменьшить образование нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение уже образовавшихся нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с немодулируемой реакцией олигомеризации.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения такое модулирование реакции олигомеризации достигают путем добавления в реакционную среду одной или нескольких регулирующих олигомеризацию добавок. Такие регулирующие олигомеризацию добавки могут включать любые подходящие вещества, добавление которых влияет на реакции олигомеризации таким образом, что происходит уменьшение образования нежелательных олигомеров и/или выделения уже образовавшихся нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими реакциями олигомеризации, проводимыми без добавления таких регулирующих олигомеризацию добавок.

Например, в тех реакциях олигомеризации, в которых помимо образования нежелательных олигомеров также происходит образование побочного продукта олигомеризации, в реакционную среду может быть добавлен извне побочный продукт олигомеризации для увеличения в такой реакционной среде суммарной концентрации побочного продукта олигомеризации, направляя тем самым реакцию прочь от образования нежелательных олигомеров.

Что еще более важно, суммарная концентрация побочного продукта олигомеризации в реакционной среде может быть скорректирована для получения распределения желаемых олигомеров выбранной длины. В целом, чем выше концентрация побочного продукта олигомеризации, тем короче средняя длина олигомеров, образуемых в реакционной среде. На фиг.2 продемонстрирован сдвиг в распределении продуктов при добавлении различных количеств добавляемых извне побочных продуктов олигомеризации. Например, при добавлении извне 14% побочных продуктов олигомеризации (относительно общего объема реакционной среды) пик распределения средней длины олигомера наблюдается приблизительно около 5, что означает, что модулируемая тем самым реакция олигомеризации благоприятствует образованию пентамеров. В другом примере, при добавлении извне 8% (по объему) побочных продуктов олигомеризации пик распределения средней длины олигомера сдвигается приблизительно к 10, что означает, что в этом случае модулируемая реакция олигомеризации благоприятствует образованию более длинных олигомеров с приблизительной длиной, равной 10. В еще одном дополнительном примере, при добавлении извне лишь 2% (по объему) побочных продуктов олигомеризации пик распределения средней длины олигомера далее сдвигается приблизительно к 15, что означает, что в этом случае модулируемая реакция олигомеризации благоприятствует образованию более длинных олигомеров с длиной, приблизительной равной 15.

Таким образом, путем корректировки количества добавляемого извне побочного продукта олигомеризации можно регулировать степень завершенности реакции олигомеризации, благоприятствуя образованию желаемых олигомеров конкретной длины (n), необходимых для циклизации с образованием макроциклического соединения.

Добавляемый извне побочный продукт олигомеризации, используемый для модулирования реакции олигомеризации, выбирают исходя из конкретно проводимой реакции олигомеризации. Например, подходящие добавляемые извне побочные продукты олигомеризации, которые могут широко использоваться в условиях, подпадающих под объем настоящего изобретения, включают, но без ограничения, аденозин-5'-монофосфат (АМФ), цитидин-5'-монофосфат (ЦМФ), гуанозин-5'-монофосфат (ГМФ), тимидин-5'-монофосфат (ТМФ), уридин-5'-монофосфат (УМФ), аденозиндифосфат (АДФ), цитидиндифосфат (ЦДФ), гуанозиндифосфат (ГДФ), тимидиндифосфат (ТДФ), уридиндифосфат (УДФ), пирофосфорную кислоту, алкилпирофосфаты, пиридин, анилин, бензиловый спирт, воду, дигидросульфит, метанол, этанол, пропанол, бутанол, бромид, алкилтиол, тиофенол, 2-бутин, уксусную кислоту, ацетон, диоксид углерода, оксид углерода, оксид дейтерия, фруктозу, галактозу, галлиевую кислоту, глицерин, глюкозу, хлористо-водородную кислоту, цианистый водород, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, йодоформ, молочную кислоту, азот, азотистую кислоту, аммиак, метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, триметиламин, триэтиламин, водород, фенол, диоксид серы, фосфорную кислоту, этилен, серную кислоту, силаны, простые силиловые эфиры, сульфоновые кислоты, сложные эфиры сернистой кислоты, сульфеновые кислоты, серные кислоты, дисульфиды, пероксиды, бороновые кислоты, простые эфиры борной кислоты, трифлаты, мезилаты, сульфаты, алкилгалогениды, перхлорную кислоту, перйодную кислоту, сульфоны, сульфоксиды, сукцинимид, N,N-диизопропилмочевину, аминокислоты, метилтиоцианат и N-гидроксисукцинимид.

Для тех реакций олигомеризации, в которых образуемые нежелательные олигомеры являются нерастворимыми или слабо растворимыми в реакционной среде, модулирование олигомеризации может быть достигнуто путем добавления регулирующей олигомеризацию добавки, которая содержит одну или несколько повышающих растворимость функциональных групп и выполняет функцию солюбилизирующего агента. В конкретном случае применения способов по настоящему изобретению могут применяться одна или несколько регулирующих олигомеризацию добавок, по мере необходимости или по желанию. Солюбилизирующий агент принимает участие в реакции нежелательной олигомеризации с образованием модифицированных нежелательных олигомеров, содержащих повышающую растворимость функциональную группу (группы). Такие модифицированные нежелательные олигомеры становятся лучше растворимыми в реакционной среде и менее подверженными выделению из нее благодаря наличию в них повышающей растворимость функциональной группы (групп). Таким образом, нежелательные олигомеры удерживаются в реакционной среде и могут быть обратимо преобразованы в желаемые олигомеры или другие линейные исходные продукты для реакции циклизации.

Кроме того, регулирующая олигомеризацию добавка может содержать частицы соединения или растворителя, которые взаимодействуют с реагентами или с одним или несколькими промежуточными продуктами таких реагентов, влияя на реакции олигомеризации таким образом, что образование нежелательных олигомеров уменьшено.

В дополнение к использованию описанных выше регулирующих олигомеризацию добавок модулирование олигомеризации в соответствии с широким использованием настоящего изобретения может дополнительно включать удаление одного или нескольких побочных продуктов реакции с целью такого воздействия на реакции олигомеризации, которое приводит к уменьшению образования нежелательных олигомеров и/или благоприятствует образованию желаемого олигомера по сравнению с соответствующей схемой реакции без такого удаления побочного продукта.

Модулирование олигомеризации может быть также достигнуто путем такого изменения условий реакции, при котором реакционное равновесие сдвигается в сторону благоприятствования желаемому пути реакции по сравнению с путем реакции, приводящим к образованию нежелательных олигомеров, приводя тем самым к образованию макроциклического соединения вместо нежелательных олигомеров. Например, с целью стимулирования образования макроциклического соединения и подавления образования нежелательных олигомеров реакционное равновесие реакции (реакций) олигомеризации и циклизации может быть изменено путем корректировки реакционной температуры, давления, значения pH, энергетического состояния, магнитного состояния и/или фотонного состояния. Такие методики могут применяться в сочетании с применением регулирующих олигомеризацию добавок или независимо от них.

Модулирование реакции олигомеризации по настоящему изобретению можно использовать для эффективного снижения до минимума или другого значительного уменьшения, вклада нежелательной олигомеризации и достижения тем самым значительного увеличения выхода макроциклического соединения.

В некоторых реакционных системах посредством различных путей реакции, включающих реакцию (реакции) циклизации различных олигомеров, может образовываться множество макроциклических соединений разного размера. Поэтому с целью уменьшения образования нежелательных олигомеров могут быть подобраны подходящие методики модулирования олигомеризации, приводящие к уменьшению образования тех макроциклических соединений, которые являются нежелательными, и достижения улучшенного распределения продуктов, благоприятствующего образованию одного или нескольких макроциклических соединений желаемого размера (размеров).

Макроциклические соединения, образованные в реакции (реакциях) циклизации под воздействием указанного выше способа модулирования олигомеризации, могут быть извлечены с применением любых подходящих способов или методов, известных к настоящему времени или описанных в дальнейшем в данной области. Предпочтительно, такие макроциклические соединения селективно выделяют из реакционной среды на основании различий в одном или нескольких физических и/или химических свойствах, или других свойствах вещества, между таким макроциклическим соединением и другими компонентами реакционной среды.

Например, макроциклическое соединение может быть селективно выделено из реакционной среды, основываясь на различиях между их проницаемостью, путем пропускания реакционной среды через полупроницаемую мембрану, которая селективно проницаема для такого макроциклического соединения, но непроницаема для исходных веществ, желаемых/нежелательных олигомеров и других компонентов реакционной среды, или которая, альтернативно, непроницаема для макроциклического соединения, но проницаема для всех других компонентов реакционной среды. В качестве другого примера, макроциклическое соединение может быть селективно выделено из реакционной среды, основываясь на различиях между их химическим сродством, путем пропускания реакционной среды через аффинную колонку, содержащей макроциклическое соединение с селективным сродством к связыванию, но не других компонентов реакционной среды. В качестве дополнительного примера, макроциклическое соединение может быть селективно выделено из реакционной среды под воздействием электрического поля, если такое макроциклическое соединение несет заряд, отличный от заряда других компонентов реакционной среды. И в качестве еще одного примера, макроциклическое соединение может быть селективно выделено из реакционной среды под воздействием магнитного поля, если макроциклическое соединение обладает магнитным состоянием, отличающимся от магнитного состояния других компонентов реакционной среды.

Различия в физических и/или химических свойствах, которые можно использовать для выделения макроциклического соединения из реакционной среды, включают, но без ограничения, различия по размеру, форме, массе, плотности, растворимости, летучести, проницаемости, скорости диффузии, распределению заряда, удельному заряду, сродству к связыванию, способности к адсорбции/абсорбции, реакционной способности (например, координация металлов, электростатические взаимодействия, образование водородной связи, донорно-акцепторные взаимодействия и образование ковалентной связи) и т.д., которые широко применяются в целом ряде широко известных методов разделения, таких как фильтрация, упаривание, расширительное охлаждение, перегонка, отгонка легких фракций, абсорбция, экстракция, кристаллизация, адсорбция, ионный обмен, сушка, выщелачивание, промывка, образование клатратных соединений, осмос, обратный осмос, фракционирование барботированием, магнитное разделение, хроматография, сублимационная сушка, конденсация, гель-фильтрация, газовая диффузия, диффузия в поток, термодиффузия, масс-спектрометрия, диализ, электродиализ, электрофорез, ультрацентрифугирование, ультрафильтрация, молекулярная перегонка, мелкокапельное разделение, осаждение, центрифугирование, разделение на циклонном сепараторе, электростатическое осаждение и т.д.

Необходимо подчеркнуть, что перечисленные выше различия в физических и химических свойствах и методы разделения дают представление лишь о некоторых из огромного множества свойств и методов разделения, которые могут успешно применяться при широком использовании настоящего изобретения. Следовательно, вышесказанное не должно истолковываться как исчерпывающий перечень и никоим образом не должно истолковываться как ограничение широкой области применимости настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композицию реакционной среды и условия реакции корректируют таким образом, что макроциклическое соединение, образующееся в реакции циклизации, спонтанно выделяется из реакционной среды посредством фазового разделения или фазового переноса без необходимости воздействия внешней силы или энергии.

Например, если реакционная среда представляет собой жидкую фазу, то может быть выбрана такая композиция реакционной среды и условий реакции для образования макроциклического соединения в виде нерастворимого или слабо растворимого в такой реакционной среде твердого вещества, при которой такое макроциклическое соединение при образовании выпадает в осадок из реакционной среды. Такое макроциклическое соединение может альтернативно представлять собой находящееся в жидкой фазе вещество, несмешивающееся или слабо смешивающееся с реакционной средой, вследствие чего оно спонтанно отделяется с образованием отдельного слоя, например, находящегося выше или ниже слоя реакционной среды в зависимости от его конкретных гравитационных свойств. Альтернативно, такое макроциклическое соединение может представлять собой газообразный продукт, нерастворимый или слабо растворимый в указанной реакционной среде, вследствие чего при образовании он выделяется в виде пузырьков из реакционной среды. В качестве еще одного варианта, реакционная среда может находиться в газообразном состоянии, и образующееся в виде жидкости или, альтернативно, твердого вещества макроциклическое соединение спонтанно выделяется из газообразной реакционной среды путем конденсации или отвердевания соответственно.

Многофазные реакционные системы могут также использоваться в настоящем изобретении для спонтанного выделения макроциклического соединения посредством фазового переноса. Например, реакционная среда может представлять собой первую жидкофазную компоненту многофазной реакционной системы, тогда как вторая жидкофазная компонента, несмешивающаяся или слабо смешивающаяся с такой реакционной средой, представляет собой жидкий слой или объем, прилегающий к реакционной среде. Образующееся макроциклическое соединение нерастворимо или слабо растворимо в первом жидкофазном компоненте, характеризующем реакционную среду, но растворимо или умеренно растворимо во втором жидкофазном компоненте. Поэтому макроциклическое соединение, которое образуется в реакционной среде и контактирует с границей раздела между этими двумя жидкофазными компонентами, спонтанно переходит из реакционной среды в прилегающий второй жидкофазный компонент, выделяясь тем самым из реакционной среды.

Описанное выше спонтанное выделение макроциклического соединения создает благоприятную движущую силу, которая постоянно направляет реакцию циклизации в сторону образования макроциклического соединения, и потому такой режим проведения реакции и разделения представляет собой особенно предпочтительный подход к использованию настоящего изобретения.

Для максимального повышения выхода макроциклического соединения спонтанное выделение макроциклического соединения из реакционной среды может быть осуществлено путем подбора подходящих растворителей и/или добавок, и/или путем корректировки условий реакции. Предпочтительно, композицию реакционной среды и условий реакции подбирают таким образом, что реагенты и, по крайней мере, желаемые олигомеры нерастворимы в такой реакционной среде, макроциклическое соединение нерастворимо или только слабо растворимо в реакционной среде, обеспечивая тем самым селективное выделение макроциклического соединения из реакционной среды.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в состав реакционной среды входит единственный растворитель для растворения реагентов и выделения макроциклического компонента.

В альтернативном варианте осуществления в реакционной среде содержится реагирующий растворитель и сорастворитель, причем реагирующий растворитель выполняет функцию растворения реагентов, а сорастворитель выполняет функцию спонтанного выделения макроциклического соединения из реакционной среды. Предпочтительно, такой реагирующий растворитель и сорастворитель используют для определения реакционной среды, в которой реагенты и желаемые олигомеры растворимы, а макроциклическое соединение нерастворимо или только слабо растворимо.

Как указано выше в настоящем описании, когда нежелательные олигомеры достигают определенной длины, они могут становиться нерастворимыми или только слабо растворимыми в реакционной среде и начинать выпадать в осадок из реакционной среды. Эта проблема может быть эффективно решена с применением подходящих методов регулирования олигомеризации, описанных выше, для уменьшения образования таких нежелательных олигомеров и/или уменьшения выделения нежелательных олигомеров из реакционной среды.

Подходящие сорастворители, которые при широком использовании настоящего изобретения могут применяться для осуществления спонтанного выделения макроциклического соединения из реакционной среды, включают, но без ограничения, воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, н-пропанол, изобутанол, н-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, муравьиную кислоту, лимонен, дипропиленгликоль, монометиловый эфир, диэтиленгликоль, этиловый эфир, трипропиленгликоль, монометиловый эфир, диметилсульфоксид, фенол, полипропиленгликоль, N-метил-2-пирролидон, ацетон, этилацетат, гликофурол, солкеталь, глицерин, формальдегид, формамид, нитробензол, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоль, диметилизосорбид, диметилацетамид, метилэтилкетон, 1,4-диоксан, гидрозольв, ацетонитрил, аммиак, метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, триметиламин, триэтиламин, диметилформамид, тетрагидрофуран, гликолевые эфиры, метилцеллозольв, целлозольв, бутилцеллозольв, гексилцеллозольв, метилкарбитол, карбитол, бутилкарбитол, гексилкарбитол, растворитель пропасол B, растворитель пропасол P, растворитель пропасол M, растворитель пропасол DM, метокситриэтиленгликоль, этокситриэтиленгликоль, бутокситриэтиленгликоль, 1-бутоксиэтокси-2-пропанол, простой эфир фенилгликолевой кислоты, глимы, моноглим, этилглим, диглим, этилдиглим, триглим, бутилдиглим, тетраглим, аминоспирты, сульфолан, триамид гексаметилфосфорной кислоты (HMPA), нитрометан, метилэтиловый эфир, сероуглерод, метилхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, толуол и бензол.

В дополнение к такому сорастворителю или независимо от него, для осуществления спонтанного выделения макроциклического соединения из реакционной среды в реакционную среду может быть добавлена одна или несколько облегчающих разделение добавок.

Например, такие облегчающие разделение добавки могут охватывать соли с катионами, выбранными из группы, состоящей из алюминия, аммония, бария, кальция, хрома(II), содержащих хром(II), хрома(III), содержащих хром(III), меди(I), содержащих медь(I), меди(II), содержащих медь(II), железа(II), содержащих железо(II), железа(III), содержащих железо(III), водорода, гидрония, свинца(II), лития, магния, марганца(II), содержащих марганец(II), марганца(III), содержащих марганец(III), ртути(I), содержащих ртуть(I), ртути(II), содержащих ртуть(II), нитрония, калия, серебра, натрия, стронция, олова(II), содержащих олово(II), олова(IV), содержащих олово(IV), оксония цинка, сульфония, селенония, хлорония, бромония, йодония, тетраметиламмония, диметилоксония, дифенилйодония, этиленбромония, анилиния, гуанидиния, 2-фенилгидразиния, 1-метилгидразиния, ацетогидразиния, бензамидия, ацетония, 1,4-диоксания, этилия или этения, фенилиия, 2-циклогексен-1-илия, 9-антрилия, неопентилия, трифенилметилия или трифенилкарбения, метандиилия, циклопропенилия, этан-1,1-дилия, этан-1,2-диилия, ацетилия, метилсульфанилия или метансульфенилия, метансульфонилия, бензелиденаминилия, хинолизиния, 1,2,3-бензодитиазолилия, метилийила, этан-2-ий-1-ила, 3-метил-1-(триметилсилил)триаз-2-ен-2-ий-1-ид-2-ила, 1,2,2,2-тетраметилдиазан-2-ий-1-ида, азанилия, аминилия, нитрения, фенилсульфанилия, тетраметил- ⁵-фосфанилия, тетраметилфосфоранилия, тетраметилфосфония, 3-метилтриаз-1-ен-1-илия, гептаметилтрисилан-2-илия, 4-циклопропилтетрасульфан-1-илия, циклокт-3-ен-1-илия, фуран-2-илия, 1,2-бис(4-метоксифенил)-2-фенилэтен-1-илия, бицикло[2.2.1]гептан-2-илия, спиро[4.5]декан-8-илия, пропан-1,3-бис(илия), 2,2-диметилдиазан-1,1-бис(илия), 2,2-диметилгидразин-1,1-бис(илия), пропан-2,2-бис(илия), 1-метилэтан-1,1-бис(илия), циклобут-3-ен-1,2-бис(илия), пропан-1,2,3-трис(илия), аммония, метандиазония, метилдиазенилия, бензотиазол-2-диазония, бензотиазол-2-илдиазенилия, 2,4-диоксопентан-3-диазония, (2,4-диоксопентан-3-ил)диазенилия, (1-ацетил-2-оксопропил)диазенилия, бензол-1,4-бис(диазония), 1,4-фениленбис(диазенилия), 3,5-диметил-1,4-дигидропиридин-1-илия, 3,5-диметилпиридин-1(4h)-илия, ацетилия, гексантиоилия, циклогексанкарбонилия, этенсульфонилия, диметилфосфиноилия, метилфосфиноилия, глутарилия, пентандиоилия, пиридин-2,6-дикарбония.

Такие облегчающие разделение добавки могут дополнительно охватывать соли с анионами, выбранными из группы, состоящей из гидрида, оксида, фторида, сульфида, хлорида, нитрида, бромида, йодида, нитрата, нитрита, хромата, хлората, хлорита, дихромата, сульфат, сульфита, фосфата, фосфита, карбоната, ацетата, гидроксида, цианата, цианида, гидросульфата, гидросульфита, гидрокарбоната, гидрофосфата, гипохлорита, дигидрофосфата, перхлората, оксалата, перманганата, силиката, тиоцианата, йодата, бромата, гипобромата, формиата, амида, гидроксида, пероксида, оксида, оксалата, арсената, арсенита, гидрида, фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфида, нитрида, гексаноата, циклогексанкарбоксилата, бензолсульфата, 1-бутанида, 1-бутин-1-ида, бензенида, трифенилметанида, дифенилметандиида, циклопентадиенида, 1,4-дигидро-1,4-нафталиндиида, этилид-аниона или этен-аниона, дигидронафтилид-аниона или нафталин-аниона, парабензосемихинон-аниона, метанида, бут-1-ин-1-ида, пропан-2-ида, дифенилметандиида, тетраметилборануида, бензолсульфоната, дибензилфосфинита, метанолята, бензол-1,4-бис(тиолята), циклогексанселенолята, 3-гидроксибензол-1,2-бис(олята), карбоксилато, фосфонато, сульфоната, оксидо, метанидила, амилидена, дисульфанидила, фосфанида, борануида, метил-аниона, ацетил-аниона, фенил-аниона, бензолсульфамил-аниона, метанаминил-аниона, метилазанил-аниона, циклопента-2,4-диен-1-ил-аниона, дифенилметилен-дианиона, 1,4-дигидронафталин-1,4-диил-дианиона, метилмида, метилазанида, диметилфосфанида, диметилфосфинида, трибутилстаннанида, метилидинсиланида, (дифенилборил)метанида, трицианометанида, пропан-2-ида, бут-1-ин-1-ида, 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-ида, 1,1,2-трициано-2-(3,4-дициано-5-имино-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-илиден)этан-1-ида, 4-циклобензен-1-ида, циклопента-2,4-диен-1-ида, 7bH-индено[1,2,3-jk]флуорен-7b-ида, 1,5-ди-паратолилпентааза-1,4-диен-3-ида, 1H-бензотразол-1-ида, C₆H₅-N²-фенилимида, дифенилметандиида, 9H-флуорен-9,9-диида, 1,4-дигидронафталин-1,4-диида, 1,1,1,5,5,5-гексаметилтрисилазан-2,4-диида, 1,3-дифенилпропан-1,2,3-триида, 1,4,6,9-тетрагидропирен-1,4,6,9-тетраида.

Предпочтительно, такие соли содержат анион, такой как F^-, Cl^-, Br^-, I^- , SO₄ ^2-, HSO₄ ^-, Ph₄B^-, NO₃ ^-, SO₃ ^2- и BO₂ ^-, или катион, такой как аммоний, медь(II), железо(III), магний, калий, натрий, цинк, гуанидиний, трифенилметилий и тетраметилфосфоний.

Такие соли могут взаимодействовать с содержащимися в реакционной среде растворителями и/или взаимодействовать с макроциклическим соединением таким образом, что макроциклическое соединение становится менее растворимым в такой реакционной среде и при образовании спонтанно выделяется из реакционной среды. Кроме того, такие соли могут взаимодействовать с другими компонентами реакционной среды, уменьшая выделение таких компонентов из реакционной среды.

Путем выбора подходящей регулирующей олигомеризацию добавки (добавок), реагирующего растворителя (растворителей), сорастворителя (сорастворителей) и/или облегчающей разделение добавки (добавок) можно легко скорректировать распределение продуктов реакции олигомеризации и/или циклизации и улучшить выход макроциклического соединения.

Например, фиг.3 представляет собой ВЭЖХ-хроматограмму продуктов, образованных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола (которые используются для получения тетрафенилпорфириногена) в абсолютном этаноле (который выполняет функцию осаждающего растворителя для селективного осаждения образующегося тетрафенилпорфириногена) без какого-либо регулирования олигомеризации. Отсутствие регулирования олигомеризации в данной реакции приводит к образованию широкого разнообразия продуктов реакции, на что указывает нормальное распределение. Большинство из таких продуктов реакции представляло собой удлиненные линейные олигомеры, которые образовывались и выпадали в осадок из реакционной среды одновременно с тетрафенилпорфириногеном, при этом тетрафенилпорфириноген образовывался лишь в небольшом количестве (что представлено пиком при 29,153), приблизительно менее 1%.

При осуществлении взаимодействия бензальдегида и пиррола в реакционной композиции, содержащей этанол (т.е. осаждающий растворитель) и воду (т.е. регулирующую олигомеризацию добавку) в объемном соотношении 1/1, приблизительно 30% продуктов реакции представляли собой тетрафенилпорфириноген (что представлено пиком при 29,191), смешанный с нежелательными олигомерами. Фиг.4A представляет собой ВЭЖХ-хроматограмму продуктов, образованных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в реакционной композиции, содержащей метанол (т.е. другой осаждающий растворитель) и воду (т.е. регулирующую олигомеризацию добавку) в объемном соотношении 1/1. Приблизительно 75% продуктов реакции представляли собой тетрафенилпорфириноген (что представлено пиком при 25,261). Фиг.4B представляет собой ВЭЖХ-хроматограмму продуктов, образованных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в реакционной композиции, содержащей приблизительно 37,5% по объему метанола (т.е. осаждающий растворитель), 62,5% по объему воды (т.е. регулирующую олигомеризацию добавку) и 0,014 г/мл NaCl (т.е. облегчающую разделение добавку). Используемая на фиг.4B реакционная композиция содержала более высокую концентрацию регулирующей олигомеризацию добавки для более эффективного модулирования реакций олигомеризации, и облегчающая разделение добавка NaCl выполняла функцию дополнительной корректировки крепости раствора реакционной композиции для более селективного выделения макроциклического соединения. В результате этого выход тетрафенилпорфириногена (что представлено пиком при 29,004) был дополнительно увеличен приблизительно до 85%. Добавление воды при синтезе неполярных порфириногенов полностью противоречит общепринятой точке зрения, пропагандирующей вместо этого удаление воды, и удивительным образом и неожиданно увеличивает выход неполярного порфириногена (например, тетрафенилпорфириногена) почти в сто раз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно применять твердофазный субстрат для иммобилизации, по крайней мере, одного из реагентов и облегчения протекания реакций в твердой фазе, с образованием тем самым макроциклического соединения, которое также иммобилизовано на таком твердофазном субстрате. В этом случае, выделение макроциклического соединения может быть осуществлено путем удаления твердофазного субстрата из реакционной среды и последующего высвобождения иммобилизованного макроциклического соединения из такого субстрата. Такая методика с применением твердофазного субстрата поддается автоматизации и в особенности подходит для получения библиотек соединений при практическом использовании способа по настоящему изобретению.

Как указано выше в настоящем описании, в термодинамически управляемой обратимой реакции относительная стабильность всех продуктов, макроциклических и ациклических, определяет распределение продуктов. Поэтому реакционная среда по настоящему изобретению может дополнительно содержать стабилизирующий агент, который селективно стабилизирует макроциклическое соединение с тем, чтобы увеличить относительное содержание макроциклического соединения в смеси конечных продуктов реакции. Такой стабилизирующий агент может принадлежать любому подходящему типу соединений, включая, например, органические, неорганические или металлоорганические соединения, ионы или химические элементы. Предпочтительно, стабилизирующий агент представляет собой соль, содержащую ионы металла или неорганические ионы, которая связывается с макроциклическим соединением и образует более стабильный по сравнению с макроциклическим соединением комплекс. Альтернативно, может быть сконструировано макроциклическое соединение, которое само претерпевает внутримолекулярную перегруппировку после реакции замыкания кольца, образуя посредством этого другую макроциклическую форму, которая более стабильна по сравнению с исходным макроциклическим соединением. Кроме того, для селективной стабилизации макроциклического соединения можно использовать воздействие на реакционную композицию электрическим и/или магнитным полем.

Реакционная среда по настоящему изобретению может дополнительно содержать облегчающий циклизацию агент, который облегчает протекание реакции (реакций) замыкания кольца или циклизации. Например, такой облегчающий циклизацию агент может содержать вещество темплата, который предорганизовывает реакционно-способные концы желаемых олигомеров для более эффективной циклизации. Указанное выше вещество темплата можно использовать для комплементарного связывания с образованной макроциклическим соединением полостью и для образования более стабильного комплекса с таким макроциклическим соединением. Таким образом, вещество темплата выполняет функцию как облегчающего циклизацию агента, так и стабилизирующего агента. В качестве другого примера, облегчающий циклизацию агент может содержать вещество с микропористой структурой, такое как смектитовая глина, который создает локальное микроокружение, сильно благоприятствующее протеканию реакции замыкания кольца. Кроме того, облегчающий циклизацию агент может содержать определенные структурные элементы, которые изгибают линейные структуры желаемых олигомеров и образуют обсуждавшиеся выше предорганизованные кольцевые структуры.

Реакционная среда при использовании настоящего изобретения может дополнительно содержать любые подходящие каталитические вещества, описанные в настоящее время или в будущем, для катализирования одной или нескольких реакций в реакционной среде.

Способ по настоящему изобретению может также применяться для синтеза представляющего интерес макроциклического соединения путем образования макроциклического промежуточного соединения посредством желаемого пути реакции, включающего, по крайней мере, описанную выше реакцию (реакции) циклизации, с последующей модификацией такого макроциклического промежуточного соединения с образованием представляющего интерес макроциклического соединения. Модификация макроциклического промежуточного соединения может включать одну или несколько стадий, таких как окисление, восстановление, замещение, по крайней мере, одной функциональной группы, удаление, по крайней мере, одной функциональной группы, добавление, по крайней мере, одной функциональной группы, дополнительная циклизация, изомерная перегруппировка и/или очистка. Такие модификации можно проводить либо in situ в той же реакционной среде, которая используется для проведения реакции (реакций) циклизации, без выделения макроциклического соединения, либо позднее в другой реакционной среде путем предварительного выделения макроциклического соединения из используемой для циклизации реакционный среды.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к системе для производства макроциклического соединения, которая может применяться для высокоэффективного осуществления способа синтеза по настоящему изобретению.

На фиг.20 схематически представлена одна из таких систем, имеющая реакционную зону, которая включает: (1) одну или несколько подающих емкостей для подачи одного или нескольких реагентов и/или одного или нескольких растворителей, необходимых для образования макроциклического соединения, (2) соединенную с такими подающими емкостями реакционную камеру для приема реагентов и растворителей и осуществления в ней взаимодействия реагентов с образованием макроциклического соединения, и (3) блок модулирования олигомеризации для модулирования реакций олигомеризации реагентов в реакционной камере с тем, чтобы уменьшить образование реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации.

Реакционная камера может включать один или несколько реакторов подходящего типа (типов), например, выбранных из числа: реакторов непрерывного действия, реакторов периодического действия, реакторов с неподвижным слоем, реакторов с псевдоожиженным слоем, реакторов с барботированием жидкости, реакторов со слоем циркулирующей жидкости, суспензионных реакторов, реакторов непрерывного действия с надосадочным слоем, реакторов с орошаемым слоем, многотрубчатых реакторов с неподвижным слоем, охлаждаемых реакторов, теплообменных реакторов с двойными стенками, реакторов с радиальным потоком, реакторов идеального вытеснения, реакторов с непрерывным механическим перемешиванием, реакторов полупериодического действия, реакторов полунепрерывного действия, двухконтурных реакторов, дифференциальных реакторов, качающихся реакторов, реакторов с непрерывной регенерацией, многоступенчатых реакторов и мембранных реакторов. Реакционная камера может содержать единственный реактор, в котором проводятся все реакции, или несколько реакторов, расположенных параллельно или последовательно для осуществления многостадийных способов.

Блок модулирования олигомеризации может включать одну или несколько дополнительных подающих емкостей для добавления в реакционную камеру одной или нескольких регулирующих олигомеризацию добавок или может включать один или несколько блоков управления процессом для изменения условий реакции в реакционной камере в соответствии с представленным выше описанием.

Кроме того, такая реакционная система по настоящему изобретению может включать зону извлечения, расположенную после реакционной зоны или входящую в ее состав, которая расположена и сконструирована либо для более позднего извлечения макроциклического соединения, либо для его извлечения in situ. Альтернативно, такая реакционная система может включать несколько реакционных зон и несколько зон извлечения, расположенных последовательно, параллельно или комбинированно, для выполнения многостадийных способов взаимодействия/извлечения.

Зона извлечения может включать один или несколько сепараторов для селективного выделения макроциклического соединения из реакционной среды на основании различий между макроциклическим соединением и другими компонентами реакционной среды, таких как различия по одному или нескольким из их физических и/или химических свойств, например по размеру, форме, массе, плотности, растворимости, летучести, проницаемости, скорости диффузии, распределению заряда, удельному заряду, сродству к связыванию, способности к адсорбции/абсорбции, магнитному состоянию и/или реакционной способности. Для дополнительной очистки извлеченного макроциклического соединения в состав зоны извлечения также может быть включен блок очистки.

В такую схему расположения сепараторов и/или блоков очистки может быть включена одна или несколько установок для выпаривания, установок для расширительного охлаждения, перегонных установок, установок для отгонки легких фракций, абсорбционных установок, экстракционных установок, кристаллизационных установок, установок адсорбционного извлечения, ионообменных установок, сушильных установок, установок для травления, моечных агрегатов, установок для получения клатратных соединений, установок осмоса, установок обратного осмоса, установок фракционирования барботированием, установок для магнитного разделения, хроматографических установок, установок для сублимационной сушки, конденсаторных агрегатов, установок для гель-фильтрации, установок для газодиффузионного разделения, установок для диффузии в поток, термодиффузионных установок, масс-спектрометрических установок, диализных установок, электродиализных установок, установок оценки газопроницаемости, установок для электрофореза, установок для ультрацентрифугирования, установок для ультрафильтрации, установок молекулярной перегонки, фильтровальных установок, установок для мелкокапельного разделения, установок для осаждения, установок для центрифугирования, циклонных сепараторов и установок для электростатического осаждения.

Более того, к реакционной зоне и зоне извлечения может быть присоединена рециркуляционная установка для рециркуляции отработанной реакционной среды путем отбора, по крайней мере, части отработанной реакционной среды из зоны извлечения, обработки отработанной реакционной среды и возвращения обработанной реакционной среды обратно в реакционную зону.

Для некоторых прикладных задач может быть желательно дополнительно модифицировать макроциклическое соединения для последующей переработки или конечного использования, например, путем окисления, восстановления, замещения/присоединения/удаления функциональных групп, дополнительной циклизации и/или изомерной перегруппировки, и такие модификации можно проводить либо in situ в реакционной среде в пределах реакционной камеры, в модификационной зоне внутри реакционной камеры или впоследствии в модификационной зоне, расположенной после реакционной камеры.

Конкретное взаимное расположение и конфигурация реакционной системы зависит от целого ряда факторов, включая требования, налагаемые конкретно проводимыми реакциями и используемыми реагентами, и может быть легко определено средним специалистом в данной области на основании приведенного описания изобретения без необходимости проведения дополнительных экспериментов.

Настоящее изобретение может применяться для синтеза широкого спектра макроциклических соединений, например макроциклических соединений, которые соответствуют профилям реакции, представленным на фиг.1A-1D. Представленные примеры макроциклических соединений, которые могут быть синтезированы в соответствии со способом по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, порфириногены, порфирины, сафирины, тексафирины, бактериохлорины, хлорины, копропорфирин I, коррины, корролы, цитопорфирины, дейтеропорфирины, этиопорфирин I, этиопорфирин III, гематопорфирины, феофорбид a, феофорбид b, форбины, фталоцианины, филлохлорины, филлопорфирины, фитохлорины, фитопорфирины, протопорфирины, пиррохлорины, пирропорфирины, родохлориды, родопорфирины, уропорфирин I, каликс[n]пирролы, каликс[n]ерины, циклоалканы, циклоалкены, циклоалкины, пиперидины, морфолины, пирролидины, азиридины, анилины, тиофены, хинолины, изохинолины, нафталины, пиримидины, пурины, бензофураны, оксираны, пирролы, триазиды, оксазолы, имидазолы, индолы, фураны, бензотиофены, полиазамакроциклы, углеводы, ацетали, краун-эфиры, циклические ангидриды, лактамы, лактоны, циклические пептиды, фенилтиогидантоины, тиазолиноны, сукцинимиды, коронены, макролиды, карбоциклические соединения, циклодекстрины, оксиды сквалена, ионофорные антибиотики, циклические бис-N,O-ацетали, циклические дисульфиды, терпеноиды, спироциклы, резорцинареновые макроциклы, циклические олигосилоксаны, станнилированные олигоэтиленоксиды, циклические дикарбоксилаты полидибутиолова, циклические полипирролы, циклические политиофены, циклические полиамиды, циклические полиэфиры, циклические поликарбонаты, циклические полиэфирсульфоны, циклические полиэфиркетоны, циклические полиуретаны, циклические полиимиды, циклические полидекаметиленфумараты, циклические полидекаметилэтиленмалеаты и т.д.

Следующие примеры представлены для дополнительного пояснения возможности широкого использования настоящего изобретения применительно к синтезу широкого спектра макроциклических соединений.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение макроциклического аминометилфосфина

Как представлено на фиг.5, для получения макроциклического аминометилфосфинового соединения могут быть использованы два реагента. Первый реагент содержит бис(гидроксиметил)органилфосфин 1, и второй реагент содержит ароматический диамин 2. Макроциклическое аминометилфосфиновое соединение получают посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации четырех молекул 1 и двух молекул 2 с образованием линейного промежуточного продукта 3 с числом олигомеризации, равным 2 (где n=1), и циклизацию линейного промежуточного продукта 3 с образованием макроциклического аминометилфосфинового соединения 4. Промежуточный продукт 3 также подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров (где n>1).

При использовании настоящего изобретения описанные выше реакции можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилформамид (ДМФА) в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ 1 и 2, линейного промежуточного продукта 3 (где n=1) и нежелательных олигомеров (где n>1), и (3) воду в качестве регулирующей олигомеризацию добавки для модулирования образования нежелательных олигомеров. Концентрация исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышает 0,25М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов.

Группа R (или, собственно говоря, любой заместитель) может представлять собой водород, арил, фенил, алкил, циклоалкил, спироалкил, алкенил, алкинил, галоген, алкокси, алкилтио, перфторалкил, перфторарил, пиридил, циано, тиоцианато, нитро, амино, алкиламино, ацил, сульфоксил, сульфонил, имидо, амидо и карбамоил; или, будучи защищенной или незащищенной реакционно-способным заместителем, может быть выбрана из группы, состоящей из гидрокси, тио, селено, теллуро, сложного эфира, карбоновой кислоты, бороновой кислоты, фенола, силана, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, алкилтиола, формила, галогена, алкенила, алкинила, галогеналкила, диалкилфосфоната, алкилсульфоната, алкилкарбоксилата, ацетилацетона и диалкилбороната, или любого подходящего химического радикала, подходящего для синтеза желаемого макроциклического продукта, в то же время любые две или несколько групп R могут быть дополнительно связаны вместе с образованием петли или другой внутримолекулярной структуры.

Пример 2: Получение макроциклического имина

Как представлено на фиг.6, для получения макроциклического имина можно использовать два реагента 1 и 2. Первый реагент 1 содержит диамин, и второй реагент 2 содержит диальдегид. Такие реагенты 1 и 2 образуют макроциклический имин посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы 1 и одной молекулы 2 с образованием линейного промежуточного продукта (не показано), и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического иминного соединения 4 путем образования основания Шиффа. Линейный промежуточный продукт также подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров 3 (где n 1).

При использовании настоящего изобретения описанные выше реакции можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) этанол в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта и нежелательных олигомеров 3 (где n 1), и (3) воду в качестве регулирующей олигомеризацию добавки для модулирования образования нежелательных олигомеров 3. Концентрации исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышают 0,02М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 80°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов. Значения группы R являются такими, как описано выше в примере 1.

Пример 3: Получение макроциклического боронатного соединения

Как представлено на фиг.7A, для получения макроциклического боронатного соединения можно использовать два реагента 1 и 2. Первый реагент 1 содержит арилбороновую кислоту, и второй реагент 2 содержит 2,3-дигидроксипиридин. Такие реагенты 1 и 2 могут образовывать макроциклическое боронатное соединение посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы 1 и одной молекулы 2 с образованием мономерного промежуточного продукта 3, (ii) желаемую олигомеризацию такого мономерного промежуточного продукта 3 с образованием желаемого олигомера 4 с числом олигомеризации, равным 4 (где n=3), и (iii) циклизацию указанного желаемого олигомера 4 с образованием желаемого боронатного макроциклического соединения 5. Такой желаемый олигомер 4 подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров с n>3.

При использовании настоящего изобретения описанные выше реакции можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 5 и исходных веществ, мономерного промежуточного продукта 3, желаемых олигомеров 4 (где n=3) и нежелательных олигомеров (где n>3), и (3) воду в качестве регулирующей олигомеризацию добавки для модулирования образования нежелательных олигомеров. Концентрации исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышают 0,03М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов. Значения группы Ar являются такими, как описано выше в примере 1 для группы R. В этой реакции добавляемая вода разрывает бор-кислородную связь в олигомерах 4, модулируя тем самым реакции олигомеризации.

Пример 4: Альтернативный способ получения макроциклического боронатного соединения

В дополнение к способу, представленному на фиг.7A, на фиг.7B представлен альтернативный способ образования макроциклического боронатного соединения, в котором те же реагенты 1 и 2 можно использовать для образования макроциклического боронатного соединения, аналогично описанному в примере 3, за исключением того, что вместо воды в качестве регулирующей олигомеризацию добавки для модулирования образования нежелательных олигомеров используют пиридин. В этой реакции добавляемый пиридин препятствует образованию требуемой для олигомеризации бор-азотной связи и модулирует тем самым реакцию олигомеризации. Используемый в данном способе пиридин обеспечивает дополнительное регулирование реакций олигомеризации, которое недоступно для способа, представленного на фиг.7A.

Кроме того, смесь пиридина и воды можно использовать в качестве регулирующих олигомеризацию добавок для более эффективного модулирования реакций олигомеризации. В объем настоящего изобретения также входит добавление пиридина и удаление воды для регулирования реакций олигомеризации. Удаление воды регулирует реакцию конденсации и предотвращает разрушение мономерного промежуточного продукта 3. Кроме того, оно предотвращает гидролиз бор-кислородных связей в олигомерах и ограничивает разрушение олигомера лишь тем разрушением, которое вызывается разрывом бор-азотных связей.

Пример 5: Получение макроциклического каликс[4]пиррольного соединения

Как представлено на фиг.8A, для получения макроциклического

каликс[4]пиррольного соединения можно использовать два реагента 1 и 2. В частности, первый реагент 1 содержит кетон, и второй реагент 2 содержит пиррол, которые могут образовывать макроциклическое каликс[4]пиррольное соединение посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации 1 и 2 с образованием мономерного промежуточного продукта (не показано); (ii) желаемую олигомеризацию такого мономерного промежуточного продукта с образованием желаемого олигомера 3 с числом олигомеризации, равным 4 (где n=3); и (iii) циклизацию указанного желаемого олигомера 3 с образованием макроциклического каликс[4]пиррольного соединения 4. Такой желаемый олигомер 3 также подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров с n>3.

При использовании настоящего изобретения описанные выше реакции можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ 1 и 2, желаемого олигомера 3 (где n=3) и нежелательных олигомеров (где n>3), и (3) воду в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров. Концентрации исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышают 0,01М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от

-15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов. Значения группы R являются такими, как описано выше в примере 1.

Пример 6: Альтернативный способ получения макроциклического

каликс[4]пиррольного соединения

В дополнение к способу, представленному на фиг.8A, на фиг.8B представлен альтернативный способ получения макроциклического каликс[4]пиррольного соединения, в котором используют другой реагент 1 (т.е. метанол вместо воды), вызывающий образование другого побочного продукта олигомеризации. Следовательно, в качестве регулирующей олигомеризацию добавки для модулирования образования нежелательных олигомеров вместо воды используют метанол.

Этот пример демонстрирует, что посредством варьирования исходных веществ могут быть получены различные побочные продукты олигомеризации, что позволяет регулировать олигомеризацию путем добавления различных регулирующих олигомеризацию добавок, и средний специалист в данной области может легко подобрать подходящие исходные вещества и регулирующие олигомеризацию добавки для оптимизации получения макроцикла в соответствии с принципами и существом настоящего изобретения.

Пример 7: Получение макроциклического краун-эфира

Как представлено на фиг.9, для получения макроциклического краун-эфира могут быть использованы два реагента 1 и 2. Первый реагент 1 содержит диацеталь, и второй реагент 2 содержит диацетонид, которые могут образовывать макроциклический краун-эфир посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы 1 и одной молекулы 2 с образованием мономерного промежуточного продукта (не показано); (ii) олигомеризацию такого мономерного промежуточного продукта с образованием желаемого олигомера 3 с числом олигомеризации, равным 3 (где n=2), и (iii) циклизацию желаемого олигомера 3 с образованием макроциклического краун-эфирного соединения 4. Такой желаемый олигомер 3 также подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров (где n>2).

При использовании настоящего изобретения описанные выше реакции можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) ацетонитрил в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ 1 и 2, желаемого олигомера 3 (где n=2) и нежелательных олигомеров (где n>2), и (3) смесь ацетона и метанола в качестве регулирующих равновесие агентов для модулирования образования нежелательных олигомеров. Концентрации исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышают 0,04М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 60°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 72 часов.

Пример 8: Получение циклического пептида

Как представлено на фиг.10, единственный реагент 1, который содержит пептидную связь, фланкированную концевой тиоэфирной группой и концевой тиольной группой, используют для получения циклического пептида 3 с тиолактоновым линкером посредством циклизации такого реагента. Реагент 1 подвержен нежелательной самопроизвольной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров 2 (где n>1).

При использовании настоящего изобретения описанную выше реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) водный 0,2M натрий-фосфатный буфер (pH=7,4) в качестве реагирующего растворителя для растворения исходного вещества 1, и (2) тиофенол в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров 2. Концентрация исходного вещества 1 предпочтительно превышает 0,001М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 100°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 2 часов приблизительно до 48 часов. При этом сорастворитель не используют. Вместо этого используют удаление растворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 3 и исходного вещества 1 и нежелательных олигомеров 2. Группа R представляет собой -CH₂CH₂C(O)NHCH₂COOH, но может представлять собой любой подходящий химический радикал, пригодный для синтеза желаемого продукта.

Пример 9: Получение связанного имидазолием бициклического соединения

Как представлено на фиг.11, для получения связанного имидазолием бициклического соединения можно использовать два реагента 1 и 2. В частности, первый реагент 1 содержит (имидазол-1-илметил)бензол, и второй реагент 2 содержит бромметилбензол, которые могут образовывать связанное имидазолием бициклическое соединение посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы 1 и одной молекулы 2 с образованием линейного промежуточного продукта (не показано); (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием циклического промежуточного продукта с одной кольцевой структурой (не показано); и (iii) дополнительную циклизацию циклического промежуточного продукта с образованием связанного имидазолием бициклического соединения 4 с двумя кольцевыми структурами. Линейный промежуточный продукт подвержен нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных линейных олигомеров 3 (где n>1), и циклический промежуточный продукт также подвержен нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров (не показано) с кольцевыми структурами.

При использовании настоящего изобретения описанные выше реакции можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилформамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) ацетон в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейных и циклических промежуточных продуктов, нежелательных линейных олигомеров 3 (где n>1) и нежелательных олигомеров с кольцевыми структурами, и (3) бромид в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров, линейных или содержащих кольцевые структуры. Концентрации исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышают 0,03М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 168 часов. Группа R представляет собой метил, но может представлять собой любой подходящий химический радикал, пригодный для синтеза желаемого продукта, из числа перечисленных в примере 1.

Пример 10: Получение макроциклического лактона

Как представлено на фиг.12, для получения макроциклического лактонового соединения 2 посредством циклизации можно использовать единственный реагент 1, который содержит концевую карбоксильную группу и концевую эфирную группу. Такой реагент 1 подвержен нежелательной самопроизвольной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров 3. Значения группы R являются такими, как описано выше в примере 1.

При использовании настоящего изобретения описанную выше реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходного вещества 1, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 2 и исходного вещества 1 и нежелательных олигомеров 3 (где n>1), и (3) метанол в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования олигомеров. Концентрация исходного вещества 1 предпочтительно превышает 0,1М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 72 часов.

Пример 13: Получение ариленэтиниленового макроцикла

Как представлено на фиг.13, единственный реагент 1, содержащий диалкин, можно использовать для получения ариленэтиниленового макроциклического соединения 2 посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию олигомеризации шести молекул 1 с образованием желаемого олигомера 3 с числом олигомеризации, равным 6 (где n=5), который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров с n>5, и (ii) циклизацию указанного желаемого олигомера 3 с образованием ариленэтиниленового макроциклического соединения.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) CCl₄ в качестве реагирующего растворителя для растворения исходного вещества 1 и каталитической системы, (2) нитробензол в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 2 и исходного вещества 1, желаемого олигомера 3 (где n=5) и нежелательных олигомеров (где n>5), и (3) 2-бутин в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров. Концентрация исходного вещества 1 предпочтительно превышает 0,04М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 80°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 24 часов.

Альтернативно, реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) CH₂ Cl₂ в качестве реагирующего растворителя для растворения исходного вещества 1 и каталитической системы, и (2) 2-бутин в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров. Концентрация исходного вещества 1 предпочтительно превышает 0,04М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от

-15°C приблизительно до 80°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 24 часов. Сорастворитель не используют. Вместо этого применяют метод удаления растворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 2 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=5) и нежелательных олигомеров 3 (где n>5).

Пример 14: Получение макроциклического соединения посредством смешанной альдольной конденсации

Как представлено на фиг.14, два реагента 1 (диальдегид) и 2 (дикетон) используют для получения макроциклического соединения посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы указанного первого реагента и одной молекулы указанного второго реагента с образованием линейного промежуточного продукта 3 с числом олигомеризации, равным 2, который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического соединения посредством смешанной альдольной конденсации.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=0) и нежелательных олигомеров (где n>0), и (3) воду в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров (где n>0). Концентрация исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышает 0,1М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от

-15°C приблизительно до 80°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов.

Пример 15: Получение порфириногена

Как представлено на фиг.15, макроциклический порфириноген может быть получен при использовании двух реагентов 1 (альдегид) и 2 (пиррол) посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации четырех молекул 1 и четырех молекул 2 с образованием линейного промежуточного продукта с числом олигомеризации, равным 2, который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического порфириногенового соединения.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=3) и нежелательных олигомеров (где n>3), и (3) воду в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров 3 (где n>3). Концентрация исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышает 0,01М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от

-15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов. Группа Ar представляет собой 4-йодфенил, и группа R представляет собой H, но может представлять собой любой подходящий химический радикал, пригодный для синтеза желаемого продукта.

Пример 16: Получение резорцинарена

Как представлено на фиг.16, макроциклический резорцинарен может быть получен с использованием двух реагентов 1 (альдегид) и 2 (резорцинол) посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации четырех молекул 1 и четырех молекул 2 с образованием линейного промежуточного продукта с числом олигомеризации, равным 4, который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического резорцинаренового соединения.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=3) и нежелательных олигомеров (где n>3), и (3) воду в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров 3 (где n>3). Концентрация исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышает 0,01М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от

-15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов. Группа Ar представляет собой паратолил, но может представлять собой любой подходящий химический радикал, пригодный для синтеза желаемого продукта, из числа перечисленных в примере 1.

Пример 17: Получение макроциклического гетерогептафирина

Как представлено на фиг.17, макроциклическое гетерогептафириновое соединение может быть получено двумя реагентами 1 (тритиофендиол) и 2 (линейный гетеротетрапиррол) посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы 1 и одной молекулы 2 с образованием линейного промежуточного продукта с числом олигомеризации, равным 1, который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического гетерогептафиринового соединения.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) диметилацетамид в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) формамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=1) и нежелательных олигомеров (где n>1), и (3) воду в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров 3 (где n>1). Концентрация исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышает 0,01М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от

-15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 60 часов. Группа Ar представляет собой мезитил, но может представлять собой любой подходящий химический радикал, пригодный для синтеза желаемого продукта, из числа перечисленных в примере 1.

Пример 18: Получение макроциклического тиоэфирсульфонового соединения

Как представлено на фиг.18, макроциклическое тиоэфирсульфоновое соединение может быть получено с использованием двух реагентов 1 (бистиофенол) и 2 (бистиофениловый эфир) посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации двух молекул указанного первого реагента и двух молекул указанного второго реагента с образованием линейного промежуточного продукта с числом олигомеризации, равным 2, который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического ароматического тиоэфирсульфонового соединения посредством тиоэфирного обмена.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) бензол в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) диметилацетамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 (где n=4) и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=3), линейного промежуточного продукта 5 (где n 3) и нежелательных олигомеров 3 (где n>3) и 5 (где n>>3), и (3) тиофенол в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров 3 и 5. Концентрация исходного вещества 1 предпочтительно превышает 0,1М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 100°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 72 часов. Группа Ar представляет собой фенил, но может представлять собой любой подходящий химический радикал, пригодный для синтеза желаемого продукта, из числа перечисленных в примере 1.

Пример 19: Получение макроциклического дикарбоксилатного соединения дибутилолова

Как представлено на фиг.19, макроциклическое дикарбоксилатное соединение дибутилолова может быть получено с использованием двух реагентов 1 (дикарбоновая кислота) и 2 (бис(ацетат) дибутилолова) посредством желаемого пути реакции, который включает: (i) реакцию конденсации одной молекулы 1 и одной молекулы 2 с образованием линейного промежуточного продукта с числом олигомеризации, равным 1, который подвержен дополнительной нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров, и (ii) циклизацию указанного линейного промежуточного продукта с образованием макроциклического дикарбоксилатного соединения дибутилолова.

В настоящем изобретении данную реакцию можно проводить в системе растворителей, которая включает: (1) хлорбензол в качестве реагирующего растворителя для растворения исходных веществ 1 и 2, (2) диметилацетамид в качестве сорастворителя для облегчения фазового разделения циклического конечного продукта 4 и исходных веществ, линейного промежуточного продукта 3 (где n=1) и нежелательных олигомеров (где n>1), и (3) уксусную кислоту в качестве регулирующего равновесие агента для модулирования образования нежелательных олигомеров 3 (где n>1). Концентрация исходных веществ 1 и 2 предпочтительно превышает 0,4М. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от -15°C приблизительно до 120°C, и продолжительность реакции составляет приблизительно от 4 часов приблизительно до 72 часов.

Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на широкий спектр конкретных вариантов осуществления, следует учитывать, что настоящее изобретение тем самым не ограничивается и распространяется на широкий спектр других модификаций и вариантов осуществления и охватывает их, что следует учитывать среднему специалисту в данной области. Соответственно, настоящее изобретение следует трактовать и истолковывать в наиболее широком смысле в соответствии со следующей формулой изобретения.